CN100542536C - 前列腺素e1鼻粉剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及前列腺素E₁的经鼻给药制剂。

Description

前列腺素E1鼻粉剂

技术领域

本发明涉及前列腺素E₁的经鼻给药制剂。

技术背景

前列腺素E₁(PGE₁)又名前列地尔(Alprostadil)，是由瑞典科学家Von Enler于1935年首先发现并命名。1957年由Bergstrom等首先分离和提纯了PGE₁并于1962年阐明了其结构。1969年美国Upjoin Company的Scheider等人采用化学方法合成了PGE₁。PGE₁自上世纪80年代初期首先被美国批准生产以来，先后在德国、美国、日本等国上市，我国也于上世纪80年代中期上市。

PGE₁的化学名称为：11α，15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，其结构如下：

C₂₀H₃₄O₅ 354.5

PGE₁极微溶于水，其化学性质不稳定性，对pH、湿、热敏感。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成PGA₁，并在碱性条件下继续发生重排反应生成PGB₁，从而失去生理药理活性。

PGE₁是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。

PGE₁在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的PGE₁剂型包括：注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，PGE₁注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有PGE₁制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。

发明内容

为克服先有技术中PGE₁的不足，发明人在对PGE₁进行了广泛深入研究基础上，现已发现将PGE₁与环糊精及药物辅料混合形成经鼻给药制剂，可有效克服PGE₁的不稳定，同时保持原有药效，方便了患者使用。

因此，本发明涉及一种经鼻给药制剂，其包括按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE₁与环糊精(CD)的包含物及85重量％-99重量％的药物辅料。

本发明再一方面涉及一种经鼻给药制剂的制备方法，其包括将PGE₁与环糊精形成PGE₁环糊精包合物，然后将所得PGE₁环糊精包合物与药用辅料混合。

根据本发明，本发明的经鼻给药制剂可是各种形式的经鼻给药制剂形式，如鼻喷剂，鼻粉剂，滴剂，优选鼻粉剂。

根据本发明，在PGE₁与环糊精形成的包合物中，以重量计，PGE₁占1.6-26.7％，环糊精占73.3-98.4％。

本发明中采用的环糊精包括α-CD、β-CD、γ-CD及它们的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。

根据本发明，药物辅料为一种或多种应用于经鼻给药的各种药用辅料，举例讲，如乳糖。

根据本发明，本发明鼻粉剂中PGE₁含量为50μg-1000μg。

具体实施方式

下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。

实施例1 PGE₁-α-CD包合物的制备

称取PGE₁50mg，以1ml无水乙醇溶解，α-CD 686mg以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理10分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。最后所得冻干物的水分含量应控制在1％以下。通过差热分析，X-射线粉末衍射和核磁共振可确定PGE₁与α-CD形成了包合物。

实施例2 PGE₁-HP-β-CD包合物的制备

称取PGE₁50mg，以1ml无水乙醇溶解，HP-β-CD(取代度＝5.0)1.9g以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。

实施例3 PGE₁-β-CD包合物的制备

称取PGE₁50mg，以1ml无水乙醇溶解，β-CD 1.6g以100ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。

实施例4 PGE₁-α-CD包合物的鼻粉剂

成分                         量

PGE₁-α-CD包合物              1.4mg(含PGE₁50μg)

乳糖(100～150目)             28.6mg

制备工艺：取PGE₁-α-CD包合物1.4mg，甘露醇28.6mg，以等量递加法将二者混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。

实施例5  PGE₁-β-CD包合物鼻粉剂

成分                    量

PGE₁-β-CD包合物         3.3mg(含PGE₁100μg)

乳糖(100～150目)        26.7mg

制备工艺：取PGE₁-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与26.7mg乳糖混合粉混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。

实施例6 PGE₁-羟丙(HP)-β-CD包合物鼻粉剂

成分                           量

PGE₁-HP-β-CD包合物             8mg(含PGE₁200μg)

乳糖(100～150目)               22mg

制备工艺：取PGE₁-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与22.0mg乳糖混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。

实施例7 PGE₁-磺丁基醚-β-环糊精包合物鼻粉剂

成分                            量

PGE₁-磺丁基醚-β-环糊精包合物     8.2mg(含PGE₁500μg)

乳糖(100～150目)                 21.8mg

制备工艺：取PGE₁-磺丁基醚-β-环糊精包合物8.2mg，以等量递加法与21.8mg乳糖混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。

实施例8 PGE₁及其环糊精包合物稳定性

将PGE₁及其环糊精包合物置于60℃恒温条件下放置，分别于第0，1，3，5，7，9，14天取样，以高效液相色谱法测定含量，结果见下表。

PGE₁环糊精包合物稳定性研究结果(以0天的含量为100％)

实施例6 PGE₁-HP-β-CD包合物鼻粉剂长期留样观察稳定性研究结果(3个月数据)

取2批实施例6的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂，室温下，测定它们在90天内鼻粉剂中PGE₁含量变化，结果见上表。

实施例9 按实施例6方法制备的PGE₁-HP-β-CD包合物鼻粉剂药效学研究结果：

取5组大鼠，每组10只，且每组分别标为A，B，C，D和E。将按实施例6制备的PGE₁-HP-β-CD包合物鼻粉剂溶解制成配制成溶液，通过微量注射器经鼻腔给药，观察PGE₁的降压、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以证实药物的吸收情况。结果见下表：

PGE₁-HP-β-CD包合物鼻粉剂对大鼠血压的影响(剂量为50μg/kg)

取3组大鼠，每组10只。3组分别为静脉注射，生理盐水对照组和鼻腔给药组。其中静脉注射组静脉给予10μgPGE₁/kg，生理盐水对照组仅给生理盐水，鼻腔给药组经鼻腔给予50μgPGE₁(按实施例6方法制备)，结果见下表。

PGE₁-HP-β-CD包合物鼻粉剂对大鼠动脉血栓形成的影响(剂量为50μg/kg)

本发明所制鼻粉剂喷流性及化学稳定性良好。动物及人体实验结果表明，该制剂对鼻粘膜无刺激性，吸收、起效迅速。

Claims (9)

1.一种经鼻给药制剂，其包括按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE₁与环糊精的包合物及85重量％-99重量％的乳糖，环糊精选自α-CD、β-CD或羟丙基-β-CD之一。

2.权利要求1的经鼻给药制剂，其中在PGE₁与环糊精的包合物中，按重量计，PGE₁占1.6-26.7％，环糊精占73.3-98.4％。

3.权利要求1或2的制剂，其中所述经鼻给药制剂为鼻粉剂。

4.权利要求3的制剂，其中所述制剂含PGE₁-α-CD包合物及乳糖。

5.权利要求3的制剂，其中所述制剂含PGE₁-β-CD包合物及乳糖。

6.权利要求3的制剂，其中所述制剂含PGE₁-HP-β-CD包合物及乳糖。

7.权利要求1的经鼻给药制剂的制备方法，其包括将按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE₁与环糊精的包合物及85重量％-99重量％的乳糖混合，其中环糊精选自α-CD、β-CD或羟丙基-β-CD之一。

8.权利要求7的方法，PGE₁与环糊精包合物为PGE₁-β-CD包合物且量为3.3mg，乳糖的量为26.7mg。

9.权利要求7的方法，PGE₁与环糊精包合物为PGE₁-HP-β-CD包合物且量为8mg，乳糖的量为22mg。