CN104208011B - 阿奇霉素糖浆剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿奇霉素糖浆剂,每100毫升纯化水中含有以下重量份数的成分:阿奇霉素1~2.5g、谷氨酸0.5~1.5g、环糊精0.5~5g、蔗糖35~65g、抗氧剂0.05~0.5g以及金属螯合剂0.02~0.05g。本发明所述的阿奇霉素糖浆剂具有稳定性好、生物利用度好、服药方便且口感好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,特别是涉及一种阿奇霉素糖浆剂及其制备方法。
背景技术
近年来,由于呼吸道常见病原菌如流感杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌产生β-内酰胺酶菌株的上升,其他病原微生物如支原体、衣原体、军团菌感染的增加以及免疫缺陷患者鸟分歧杆菌、弓形体感染的出现,使大环内酯类抗生素的临床应用受到重视。
阿奇霉素是经过改造的大环内酯类衍生物之一,主要通过与细菌50S核糖体亚单位结合,阻断肽的移位来阻止细菌多肽的合成而达到抗菌作用。阿奇霉素具有抗菌活性广,组织渗透强,组织及细胞内浓度高,半衰期长,并存在抗生素后效应等优点,从而用药次数少,疗程短,且胃肠刺激小,是临床治疗呼吸道感染,泌尿系统感染、皮肤软组织感染及性传播疾病的理想药物之一。
目前,阿奇霉素在临床上的应用主要为片剂、颗粒剂、胶囊等口服制剂,但由于阿奇霉素的味道极苦,临床服药顺应性差,特别是儿童和老年人患者往往难以接受。此外,阿奇霉素不溶于水,对酸、碱、热较为敏感,稳定性差,生物利用度低,其片剂、胶囊剂的生物利用度仅为37%。这些缺陷均限制了阿奇霉素的临床应用。
发明内容
基于此,有必要针对现有阿奇霉素口服制剂稳定性差、临床服药顺应性差的问题,提供一种稳定性好、生物利用度好、服药方便且口感好的阿奇霉素糖浆剂。
一种阿奇霉素糖浆剂,每100毫升纯化水中含有以下重量份数的成分:阿奇霉素1~2.5g、谷氨酸0.5~1.5g、环糊精0.5~5g、蔗糖35~65g、抗氧剂0.05~0.5g以及金属螯合剂0.02~0.05g。
在其中一个实施例中,所述的阿奇霉素糖浆剂,每100毫升纯化水中还含有以下重量份数的成分:防腐剂0.1~0.9g、香精0.05~0.2g以及食用色素0.0001~0.001g。
在其中一个实施例中,阿奇霉素与谷氨酸的重量比为1︰0.2~1︰0.6,优选为1︰0.4。
在其中一个实施例中,所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
在其中一个实施例中,所述的抗氧剂为硫脲。
在其中一个实施例中,所述的金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。
在其中一个实施例中,所述的防腐剂选自苯甲酸及其盐、羟苯酯和山梨酸中的一种或两种以上的组合。
在其中一个实施例中,所述的香精选自草莓香精、柠檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的一种或两种以上的组合。
在其中一个实施例中,所述的食用色素选自甜菜红、紫胶红、越橘红、萝卜红和苋菜红中的一种或两种以上的组合。
在其中一个实施例中,所述阿奇霉素糖浆的pH值为5.0~6.0。
本发明所述的阿奇霉素糖浆剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将矫味剂加入适量纯化水中,加热搅拌溶解;
2)将环糊精、抗氧剂、金属螯合剂加入适量纯化水中,加热搅拌溶解,降温后再加入谷氨酸、阿奇霉素,搅拌溶解;
3)将步骤1)得到的溶液加入步骤2)得到的溶液中,搅拌均匀后加入余量的纯化水,pH值控制在5.0~6.0,即得到所述的阿奇霉素糖浆剂。
在其中一个实施例中,本发明所述的阿奇霉素糖浆剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将矫味剂加入适量纯化水中,加热搅拌溶解;
2)将食用色素加入适量纯化水中,搅拌溶解;
3)将环糊精、抗氧剂、金属螯合剂和防腐剂加入适量纯化水中,加热搅拌溶解,降温后再加入谷氨酸、阿奇霉素,搅拌溶解;
4)将步骤2)得到的溶液加入步骤3)得到的溶液中,搅拌均匀后加入步骤1)得到的溶液,继续搅拌均匀,然后加入香精,搅拌均匀后加入余量的纯化水,并调pH值至5.0~6.0,即得到所述的阿奇霉素糖浆剂。
本发明以阿奇霉素为主药,制备成服药方便的口服糖浆剂,与其他固体制剂相比,其具有药物起效快、易于分剂量、易于服用等优点,并且能够改善阿奇霉素口感苦的问题,特别适用于儿童和老年患者。
在本发明所述的阿奇霉素糖浆剂中,谷氨酸与阿奇霉素成盐,一方面能够提高阿奇霉素在水中的溶解度,另一方面,谷氨酸不会破坏阿奇霉素的结构和抗菌作用,有助于提高阿奇霉素的稳定性,再一方面,谷氨酸对肝肾功能没有不良影响,还可作为营养补充剂,有利于患者身体恢复;加入环糊精作为包合剂,能够进一步增加阿奇霉素及其他成分在水中的溶解度,增加阿奇霉素的稳定性,并能解决阿奇霉素口感苦的问题;由于阿奇霉素对氧敏感,通过环糊精与抗氧剂、金属螯合剂联合使用,发挥包合、抗氧的协同作用,能够进一步提高阿奇霉素在水中的稳定性。
此外,本发明所述的阿奇霉素糖浆剂,通过添加防腐剂,以防止微生物污染;并通过添加香精和食用色素,提高服用顺应性。
本发明所述的阿奇霉素糖浆剂,通过对配方中各成分用量配比的优化,使各成分之间达到最佳的协同效果,并能提高阿奇霉素在本糖浆剂体系中的稳定性。而阿奇霉素与谷氨酸的重量比优选为1︰0.2~1︰0.6,更优为1︰0.4,若谷氨酸用量过少,不能与阿奇霉素形成澄清的水溶性盐溶液;若谷氨酸用量过多,则会使溶液的酸性太强,对阿奇霉素的结构造成破坏。
本发明所述的阿奇霉素糖浆剂的pH值为5.0~6.0,符合口服制剂的pH值要求,口服不会对口腔黏膜造成刺激。
具体实施方式
实施例一:阿奇霉素成盐剂的选择
阿奇霉素不溶于水,无法直接制成糖浆剂,由于阿奇霉素分子结构中具有两个氨基,因此考虑与酸反应,制备阿奇霉素水溶性盐。然而,在临床上可接受的酸中,能与阿奇霉素生成具有足够水溶解度的盐、所得水溶液的pH值能够符合口服制剂要求(pH值为5.0~6.0)、且临床应用毒副作用小的酸不多,此外,由于阿奇霉素对酸敏感,与酸成盐时容易破坏其化学结构。
本申请经过大量的试验和分析,选择了谷氨酸作为成盐剂,其与阿奇霉素成盐,能够显著提高阿奇霉素在水中的溶解度,而且不会破坏阿奇霉素的结构和抗菌作用,还能够提高阿奇霉素的稳定性,此外,谷氨酸对肝肾功能没有不良影响,还可作为营养补充剂,有利于患者身体恢复。
一、稳定性测试
以天冬氨酸、乳糖酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、酒石酸、磷酸氢二酸为例,分别测定阿奇霉素盐的pH值和稳定性,测定结果如下表1所示。
表1 阿奇霉素盐的稳定性测试
通过表1可以看出,采用盐酸、硫酸、酒石酸为成盐剂,所得阿奇霉素盐的水溶液pH值均在4.5以下,采用磷酸氢二酸为成盐剂,所得阿奇霉素盐的水溶液pH值在7.5以上,均会对口腔黏膜造成刺激,不符合口服制剂的pH值要求。采用天冬氨酸、乳糖酸、柠檬酸、盐酸、硫酸为成盐剂,所得阿奇霉素盐于室温条件下放置30天,含量均有明显下降,表明其会破坏阿奇霉素的结构稳定性。
本发明采用谷氨酸作为成盐剂,其阿奇霉素盐的水溶液pH值适中,口服不会对口腔黏膜造成刺激,且室温条件放置30天,其含量稳定性明显优于其他成盐剂制得的阿奇霉素盐,表明谷氨酸与阿奇霉素成盐,不会破坏阿奇霉素的结构,稳定性高。
二、肝毒性测试
取谷氨酸、天冬氨酸、乳糖酸、柠檬酸、盐酸、硫酸、酒石酸、磷酸氢二酸,分别与阿奇霉素制成注射用阿奇霉素盐溶液,并以四氯化碳溶液作为阳性对照组,以生理盐水作为阴性对照组,进行肝毒性测试。
取实验用大鼠,随即分为10组,每组10只,雌雄各半。实验组大鼠每天从尾静脉注射不同组别的阿奇霉素盐溶液,阴性对照组从尾静脉注射生理盐水,阳性对照组行皮下注射四氯化碳溶液,每天给药1次,连续给药14天,并观察记录大鼠的毒性反应。
首次用药前和末次用药后2小时分别取血进行肝肾功能检查,分别测定其血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酯酶(ALP),以及总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、白蛋白/球蛋白比例(A/G)、总胆红素(TBL)、结合胆红素(DBL)、非结合胆红素(BL)的指标。测定结果如表2、表3所示。
表2 静脉注射阿奇霉素盐溶液对大鼠肝功能的影响
注:以用药前与用药后的测定结果进行比较(配对t-test),“-”表示前后无明显差异;“*”表示P<0.05;“**”表示P<0.01。
表3 静脉注射阿奇霉素盐溶液对大鼠肝功能的影响
注:以用药前与用药后的测定结果进行比较(配对t-test),“-”表示前后无明显差异;“*”表示P<0.05;“**”表示P<0.01。
由表2、表3的实验结果可见,除阿奇霉素的谷氨酸盐、盐酸盐对肝功能没有明显影响外,其他阿奇霉素盐均对肝功能有不同程度的影响。
各实验组大鼠于用药14天后处死一半,作肝组织病理切片检查;间隔3天后(即停药第4天)处死余后的一半大鼠,作肝组织病理切片检查。检查结果见表4。
表4 静脉注射阿奇霉素盐溶液后大鼠肝脏切片病理检查结果
注:“-”表示未见明显病变;“+”表示轻度,较轻浊肿变性;“++”表述中度,较大重浊肿变性,伴少量空泡病变;“+++”表述重度大量空泡变性,空泡多,大而明显,气球样变,伴有灶性坏死。
动物试验表明,阿奇霉素谷氨酸盐对肝功能的影响最轻微,而天冬氨酸盐、乳糖酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磷酸二氢盐,对肝功能均有不同程度的损害。
实施例二:阿奇霉素糖浆剂中的氧化剂的选择
阿奇霉素稳定性差,易于降解,本发明的阿奇霉素糖浆剂采用抗氧剂、金属螯合剂与环糊精联用,发挥协同抗氧化作用,能够有效提高阿奇霉素的稳定性。
取阿奇霉素谷氨酸盐溶液,分别加入表5所示的抗氧剂,进行加速破坏稳定性测试,在40℃±2℃下放置,分别于第10天、第20天、第30天取样,测定阿奇霉素的含量,测试结果见表5。
表5 抗氧剂对阿奇霉素谷氨酸盐溶液的稳定性影响
实验结果表明,β-环糊精与硫脲、EDTA-2Na联用,形成包合抗氧剂,提高了阿奇霉素谷氨酸盐的稳定性。
由于环糊精是由刚性结构及其中心的空腔构成的“筒状”或“圆锥状”的环形分子,空腔的内表面为疏水性,而环的外部为亲水性,这种排列使环糊精可以在空腔内容纳客分子,形成包合物,减小阿奇霉素与氧接触的面积。硫脲具有包合及抗氧化的作用,硫脲的包合作用是:若干个硫脲由氢键连结,按一定方向形成晶格空洞,客分子嵌入空洞中;硫脲的抗氧化作用在于:硫脲分子CH4N2S中的硫元素使其容易被氧化,从而保护主药阿奇霉素。EDTA-2Na可与碱土金属、重金属离子形成稳定的水溶性络合物(螯合剂),络合物中的离子几乎无游离离子的特性。EDTA-2Na由于具有螯合作用,可用作抗氧增效剂,螯合能催化自氧化反应的铜、铁、锰等微量金属离子,从而提高抗氧化作用。
在本发明所述的阿奇霉素糖浆剂中,环糊精与硫脲联用,能够增强主药阿奇霉素的被包合量;EDTA-2Na与硫脲联用,能够增强体系的抗氧化作用,三者协同作用,形成包合抗氧剂。
实施例三:本发明所述阿奇霉素糖浆剂的制备
按照以下步骤制备阿奇霉素糖浆剂:
1)按以下配方称取各组分:
组分 | 用量 |
阿奇霉素 | 20g |
谷氨酸 | 8.0g |
β-环糊精 | 35g |
硫脲 | 1.0g |
EDTA-2Na | 0.3g |
苯甲酸 | 2.0g |
羟苯乙酯 | 0.5g |
草莓香精 | 1.0g |
苋菜红 | 0.005g |
蔗糖 | 650g |
纯化水 | 1000mL |
2)将蔗糖加入300毫升纯化水中,搅拌加热至沸腾,使蔗糖完全溶解成糖浆,降温至60℃以下,过滤;
3)将苋菜红加入1毫升纯化水中,搅拌至完全溶解;
4)将230毫升纯化水中,加热至沸腾,加入β-环糊精、硫脲、EDTA-2Na、苯甲酸和羟苯乙酯,搅拌至完全溶解,降温至60℃以下时,加入谷氨酸、阿奇霉素搅拌溶解,然后继续搅拌30分钟;
5)将步骤3)得到的溶液在搅拌下加入步骤4)得到的溶液中,搅拌均匀后经300目筛缓缓加入步骤2)得到的溶液,继续搅拌均匀,降温至40℃以下时,加入草莓香精,搅拌均匀,然后加入余量的纯化水,测量pH值,控制在5.0~6.0,经300目筛过滤,即得到所述阿奇霉素糖浆剂。
实施例四:本发明所述阿奇霉素糖浆剂的稳定性测试
1、加速试验
取三批实施例三制得的阿奇霉素糖浆剂,于40±2℃、相对湿度75±5%的条件下放置3个月,分别于第0、1、2、3月取样分析,测试结果见表6。
表6 阿奇霉素糖浆剂的加速试验结果
2、长期试验
取三批实施例三制得的阿奇霉素糖浆剂,于25±2℃、相对湿度60±5%的条件下放置23个月,分别于第0、1、3、6、12、16、21、23月取样分析,测试结果见表7。
表7 阿奇霉素糖浆剂的长期试验结果
稳定性测试结果表明,本发明的阿奇霉素糖浆剂长期放置23个月,其性状、相对密度、有关物质、含量均没有显著变化,说明本发明的阿奇霉素糖浆剂具有良好的稳定性。
实施例五:本发明所述阿奇霉素糖浆剂的生物利用度测试
取阿奇霉素标准参比制剂,在12名健康男性志愿者身上对本发明的阿奇霉素糖浆剂进行相对生物利用度研究,并评价其生物等效性。
本试验为单剂量给药试验,采用两制剂双周期交叉试验设计,12名健康男性志愿者自身对照,随机交叉先后分别服用阿奇霉素糖浆剂(受试制剂)及阿奇霉素参比制剂,剂量均为500mg/人,于给药前(即0时)及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、8、12、24、48、72、96、120、144小时自上肢静脉取血,进行血浓度测定,测试结果见表8。
表8 阿奇霉素糖浆剂的生物利用度测试结果
以上测试数据经方差分析,差异均无显著性(P<0.05),生物等效性检验(双向单侧T检验)合格(双侧P<0.05)。受试制剂与参比制剂比较,相对生物利用度(F)为100.1±15.5%,表明以参数Tmax、Cmax、AUC、F衡量口服后的吸收速度与程度,受试制剂与参比制剂具有生物等效性。
实施例六:本发明所述阿奇霉素糖浆剂的临床疗效测试
1、病例来源
取上海市儿童医院及复旦大学儿科医院门诊病例各30例,共60例呼吸道感染患儿。其中,支气管炎33例,支气管肺炎2例,扁炎2例,上呼吸道感染23例。入选患儿均在三天内未用过抗生素,无肝肾功能损害,无对大环内酯类抗生素过敏史或胃肠道疾病史。
2、治疗方法
给患儿服用本发明的阿奇霉素糖浆剂,用量为10mg/kg/d。治疗期间不使用其他抗生素类药物。
疗程:上呼吸道感染者服药3~5天;上呼吸道感染者服药7~14天。
3、临床观察指标
4、实验室检查
(1)治疗前后各进行一次外周血白细胞计数、分类;
(2)下呼吸道感染者摄胸片。
5、治疗效果
采用本发明的阿奇霉素糖浆剂对60例呼吸道感染患儿进行治疗,痊愈率达到68.3%,有效率达到93.3%;所有血白细胞升高的患儿,病程结束时复查正常。治疗效果见表9、表10。
表9 临床症状及体征恢复时间(天)
项目 | 平均天数 |
体温恢复正常 | 2.71±1.03 |
肺部体征消失 | 4.11±1.83 |
表10 临床疗效评定结果
*痊愈率=痊愈病例数÷受试总例数;
有效率=(痊愈病例数+显效病例数)÷受试总例数。
7、药物不良反应
恶心2例;呕吐2例,伴腹泻,但次日均自愈,未影响疗效。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种阿奇霉素糖浆剂,其特征在于,每100毫升纯化水中含有以下重量的成分:阿奇霉素1~2.5g、谷氨酸0.5~1.5g、环糊精0.5~5g、蔗糖35~65g、抗氧剂0.05~0.5g以及金属螯合剂0.02~0.05g;其中,所述的抗氧剂为硫脲;所述的金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素糖浆剂,其特征在于:所述的阿奇霉素糖浆剂,每100毫升纯化水中还含有以下重量的成分:防腐剂0.1~0.9g、香精0.05~0.2g以及食用色素0.0001~0.001g。
3.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素糖浆剂,其特征在于:阿奇霉素与谷氨酸的重量比为1︰0.2~1︰0.6。
4.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素糖浆剂,其特征在于:所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
5.根据权利要求2所述的阿奇霉素糖浆剂,其特征在于:所述的防腐剂选自苯甲酸及其盐、羟苯酯和山梨酸中的一种或两种以上的组合;所述的香精选自草莓香精、柠檬香精、香蕉香精、西柚香精和香橙香精中的一种或两种以上的组合;所述的食用色素选自甜菜红、紫胶红、越橘红、萝卜红和苋菜红中的一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素糖浆剂,其特征在于:所述阿奇霉素糖浆的pH值为5.0~6.0。
7.权利要求1所述的阿奇霉素糖浆剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将蔗糖加入适量纯化水中,加热搅拌溶解;
2)将环糊精、抗氧剂、金属螯合剂加入适量纯化水中,加热搅拌溶解,降温后再加入谷氨酸、阿奇霉素,搅拌溶解;
3)将步骤1)得到的溶液加入步骤2)得到的溶液中,搅拌均匀后加入余量的纯化水,pH值控制在5.0~6.0,即得到所述的阿奇霉素糖浆剂。
8.权利要求2所述的阿奇霉素糖浆剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将蔗糖加入适量纯化水中,加热搅拌溶解;
2)将食用色素加入适量纯化水中,搅拌溶解;
3)将环糊精、抗氧剂、金属螯合剂和防腐剂加入适量纯化水中,加热搅拌溶解,降温后再加入谷氨酸、阿奇霉素,搅拌溶解;
4)将步骤2)得到的溶液加入步骤3)得到的溶液中,搅拌均匀后加入步骤1)得到的溶液,继续搅拌均匀,然后加入香精,搅拌均匀后加入余量的纯化水,并调pH值至5.0~6.0,即得到所述的阿奇霉素糖浆剂。
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