CN100494166C - 碘海醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种碘海醇5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的制备方法，属于非离子型X-CT造影剂(有机化合物)技术领域。本发明对现有文献方法进行了改进，在N-烷基化反应之前，用氨基丙缩酮使侧链羟基进行保护，这样避免了N-烷基化同时发生的O-烷基化反应，脱保护采用阳树脂/甲醇-水体系，本发明大大减少了碘海醇最主要的杂质氧烷基化合物，提高了收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种碘海醇，即5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的生产方法，属于非离子型X-CT造影剂(有机化合物)技术领域。
背景技术
碘海醇是一种已获得显著市场成功的商品名为OMNIPAQUE的非离子型X-CT造影剂，它可广泛用于尿路造影，动脉造影，静脉造影，内窥镜造影等。该非离子型造影剂的制备包括化学药品的制备(初级生产)及药品产品的配制(二级生产)，初级生产通常包括化学合成(粗碘海醇制备)和一个纯化阶段(粗碘海醇的纯化)，因此，对于药品产品的配制(二级生产)，初级生产阶段的有效且经济是非常重要的。
现有的粗碘海醇制备方法包括：
反应1：5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-N，N’-双(2，3-二羟丙基)苯甲酰胺的制备：
5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯(120g)，3-氨基-1，2-丙二醇(36.4g)，甲醇(200ml)，加热搅拌回流20小时。冷却至8～10℃，放置过夜。析出固体，过滤，干燥，得产物(119g)，收率84％，mp128～132℃。
反应2、反应3：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-1，3-苯甲酰胺的制备：
5-氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯甲酰胺(141g)，乙酸酐(500ml)，升温至50℃，加入浓硫酸(5ml)，搅拌溶解后，于60℃搅拌75分钟。反应毕，减压浓缩，冷却。向剩余物中加入水150ml，于50℃下搅拌，用10mol/L氢氧化钠溶液调至PH为10.5，继续保温搅拌4～5小时。反应毕，冷却至室温，用浓盐酸调PH至7，搅拌数分钟后，放置过夜，过滤，水洗，干燥。得产物(143g)，收率：82％，mp275～280℃。
反应4：5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-1，3-苯甲酰胺的制备：
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-1，3-苯甲酰胺(87.3g)，1，2-丙二醇(250ml)，5.3mol/l甲醇钠的甲醇溶液(330ml)，于50℃搅拌溶解后，减压回收过量的甲醇，冷却至室温后，加入3-氯-1，2-丙二醇(19.5g)，于室温搅拌48小时。反应毕，减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入甲醇(200ml)，过滤，除去不溶物。向滤液中加入水(500ml)，阳离子交换树脂(100g)，阴离子交换树脂(200g)，搅拌2小时，滤去树脂；滤液减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入正丁醇(200ml)研磨，析出白色固体，得碘海醇粗品。用正丁醇重结晶，得碘海醇成品(200g)，收率：82％，mp275～280℃。
化学反应过程如下：
由上述步骤可以看出，碘海醇制备的最后步骤为N-烷基化步骤，其中在液相中，将5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺与烷基化试剂反应以在5-乙酰氨基基团的氮上引入2，3-二羟基丙基基团，从而得到粗碘海醇；由于在进行N-烷基化步骤时，会伴随着O-烷基化的结果可能形成副产物，主要有以下几种：
因此，还需对含O-烷基化副产物和残留反应溶剂的粗碘海醇进行纯化，即再进行结晶或重结晶，以得到更高纯度的碘海醇，由于杂质与粗碘海醇结构相近，很难通过普通的精制方法除去，且产品损耗较大。
发明内容
基于上述制备方法所存在的缺陷，本发明的目的是提出一种改进的碘海醇的制备方法，即一种可避免N-烷基化同时发生的O-烷基化反应，以得到更高纯度及收率的碘海醇的制备方法。
本发明的采用的技术方案是：一种碘海醇的制备方法，该方法包括：反应1、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯的制备；反应2及反应3、N-烷基化步骤前在2，3位侧链酰基上引入氨基丙缩酮，再进行N-烷基化反应；反应4、在N-烷基化步骤后用阳树脂/甲醇—水体系脱去缩酮保护制得碘海醇。
本发明反应过程如下：
反应1：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯的制备
5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯和二氧六环，升温至40℃-50℃完全溶解后，加入少许催化剂。保温滴加乙酰氯，滴毕，继续搅拌30分钟，升温回流4小时。减压蒸去部分溶剂，加入二氯甲烷。析出固体，过夜，过滤，干燥。得产物，收率91％。
所述催化剂为喹啉、吡啶的任意一种。
反应2：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯，DMAC，搅拌溶解后，加入碱性催化剂，与10℃以下滴加氨基丙缩酮叉。滴毕，自然升温至40℃，搅拌反应1小时。抽滤，滤液减压浓缩，冷却后，加入乙酸乙酯/水(2∶8)，搅拌，析出固体，于5℃左右冷却过夜，抽滤，干燥。得产物，收率88％。
所述碱性催化剂为三甲胺、三乙胺、三丙胺的至少一种；
反应3：5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨，1，2-丙二醇，氢氧化钠溶液(16.5mol/L)，加热使溶解完全，于35℃-45℃滴加3-氯-1，2-丙二醇，并保温反应30小时，在升温至45℃保温反应10小时，用阳树脂调节PH至5.5～6.0终止反应。用异丙醇除杂，冷冻结晶，过夜，抽滤。得产物，收率：85％。
反应4：(5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的制备
5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨，甲醇，水，加入阳树脂，PH≤1，剧烈回流6小时，冷却。用阴树脂调PH至5.5-6.0，过滤，浓缩至一定的密度，喷雾干燥，得碘海醇，收率：96％。
本发明的反应式为：
本发明与改进前相比，其HPLC结果对比如下：
表1.HPLC结果(面积％)
| 峰 | 改进前改进后 |
| 5-乙酰氨基-N，N双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺 | 0.20.1 |
| O-烷基化的物质 | 0.60.3 |
| 其它相关物质 | 0.40.2 |
本发明的有益效果为：1.在制备碘海醇的N-烷基化步骤中，在5-乙酰氨基基团氮上引入2，3-二羟基丙基基团时预防了较多O-烷基化副产物的产生；2.在后处理去无机盐离子步骤中用阳树脂释放氢质子的方式除去保护缩酮叉还原成羟基。避免了在后处理中反复重结晶以除去O-烷基化合物副产物的步骤；3.本发明反应时间短，操作简便安全，生产成本低，消耗能源少，适用于大规模生产。
具体实施方式
实施例一：
反应1：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯的制备
5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯120g和二氧六环360ml，升温至40℃-50℃完全溶解后，加入少许催化剂。保温滴加乙酰氯17.4g，滴毕，继续搅拌30分钟，升温回流4小时。减压蒸去部分溶剂，加入二氯甲烷800ml。析出固体，过夜，过滤，干燥。得产物116.8g，收率91％，熔点：91℃
反应2：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯128g，DMAC320ml，搅拌溶解后，加入三乙胺60ml，与10℃以下滴加氨基丙缩酮叉58g。滴毕，自然升温至40℃，搅拌反应1小时。抽滤，除去固体三乙胺盐酸。滤液减压浓缩，冷却后，加入乙酸乙酯/水(2∶8)500ml，搅拌，析出固体，于5℃左右冷却过夜，抽滤，干燥。得产物145g，收率88％。
反应3：5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨的制备
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨75g，1，2-丙二醇220ml，氢氧化钠溶液(16.5mol/L)8.1g，加热使溶解完全，于35℃-45℃滴加3-氯-1，2-丙二醇9.9g，并保温反应30小时，在升温至45℃保温反应10小时，用阳树脂调节PH至5.5～6.0终止反应。用异丙醇除杂，冷冻结晶，过夜，抽滤。得产物70g，收率：85％。
反应4：(5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺的制备
5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨80g，甲醇121g，水40g，加入阳树脂30g，PH≤1，剧烈回流6小时，冷却。用阴树脂调PH至5.5-6.0，过滤，浓缩至一定的密度，喷雾干燥，得碘海醇63.0g，收率：96％。
实施例2：
将5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯(120g)和二氧六环(360ml)投入三口烧瓶中，升温至40-50℃完全溶解后，加入少许催化剂。保温滴加乙酰氯(17.4g)，滴毕，继续搅拌30分钟，升温回流4小时。减压蒸去部分溶剂，加入二氯甲烷(800ml)。析出固体，过夜，过滤，干燥。得产物(116.8g)，收率91％，熔点：91℃
将5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯、DMA、三乙胺搅拌均匀，冷却至0-5℃温度，滴加3-氨基丙缩酮叉，控制滴加速度15-20d/min，滴加温度0-5℃，滴毕继续搅拌反应1h，减压蒸馏回收溶剂。加入纯化水，搅拌后析出固体，抽滤，干燥得白色中间体。将该中间体、丙二醇、及一定浓度的氢氧化钠水溶液搅拌，加热至合适的温度，缓慢滴加3-氯-1，2-丙二醇(9.9g)，用阳树脂调节PH至5.5～6.0终止反应。用异丙醇除杂，冷冻结晶，甩滤。用80％甲醇水溶液和阳树脂脱保护基、脱离子。在F80/异丙醇体系下精制。通过喷雾干燥，得到的产品再投入多向混合机中，混合30-40分钟。出料，称重，包装。得碘海醇成品(VII)。
实施例三：本实施例反应1，反应2同实例二，所不同之处在反应3中将3-氯-1，2-丙二醇(9.9g)替换为3-氯-1，2-丙缩酮叉(13.5g)，反映完全后水解就得到碘海醇，之后用异丙醇除杂，冷冻结晶，过夜，抽滤。得产物(72.4g)，收率为85％。
Claims (9)
1、一种碘海醇的制备方法，包括：
反应1、5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯和乙酰氯在催化剂的作用下反应，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯；
反应2、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰氯与式(一)所示的氨基丙缩酮叉在碱性催化剂的作用下反应，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨；
式(一)
反应3、5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨与3-氯-1，2-丙二醇反应，得产物5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨；
反应4、5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-2，4，6-三碘-1，3-氨基丙缩酮叉苯甲酰氨与阳树脂混合，得碘海醇5-[N-(2，3-二羟丙基)乙酰氨基]-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯甲酰胺。
2、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应1的反应温度为40～50℃。
3、根据权利要求2所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应1的反应温度为45℃。
4、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应1的催化剂为喹啉。
5、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应1中催化剂为吡啶。
6、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：碱性催化剂为二甲胺。
7、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应2中碱性催化剂为三乙胺。
8、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应3的溶剂为1，2-丙二醇。
9、根据权利要求1所述的一种碘海醇的制备方法，其特征在于：反应4中溶剂为甲醇和水。
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