CN100491353C - 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物 - Google Patents

抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100491353C
CN100491353C CNB011451823A CN01145182A CN100491353C CN 100491353 C CN100491353 C CN 100491353C CN B011451823 A CNB011451823 A CN B011451823A CN 01145182 A CN01145182 A CN 01145182A CN 100491353 C CN100491353 C CN 100491353C
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
methyl
alkyl
dihydro
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB011451823A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1412181A (zh
Inventor
R·J·比迪格
Q·陈
G·W·霍兰德
J·M·卡斯尔
W·李
R·V·马克特
I·L·斯科特
C·吴
E·R·戴克
J·李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/973,142 external-priority patent/US6972296B2/en
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Publication of CN1412181A publication Critical patent/CN1412181A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100491353C publication Critical patent/CN100491353C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及用于抑制α4β1整联蛋白与其受体例如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的方法；抑制这种结合的化合物；包含所述化合物的药用活性组合物；所述化合物在以上方面或在控制或预防涉及α4β1的疾病状态的制剂中的应用。

Description

抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
本申请是2000年11月6日申请的美国专利申请序列号09/707,068的部分继续申请，美国专利申请序列号09/707,068是2000年5月5日申请的美国专利申请序列号09/565,920的部分继续申请，本申请要求1999年5月7日申请的美国临时专利申请序列号60/132,971的利益。
技术领域
本发明一般涉及对α4β1整联蛋白与其受体例如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的抑制作用。本发明还涉及抑制这种结合的化合物；含有这种化合物的药用活性组合物；以及涉及所述化合物在以上方面或在控制或预防涉及α4β1的疾病状态的制剂中的应用。
背景技术
当组织受微生物侵袭或受损时，白细胞在炎症反应中起主要作用。炎症反应最重要方面之一涉及细胞粘附过程。一般来说，白细胞通过血流循环。然而，当组织感染或受损时，白细胞识别受侵袭组织或受损组织，结合到毛细血管壁，通过毛细血管迁移到受累组织中。这些过程由称为细胞粘附分子的蛋白家族介导。
白细胞存在3种主要类型：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(也称为极迟抗原-7，VLA-4)为单核细胞、淋巴细胞以及2种亚型粒细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面表达的异源二聚体蛋白。该蛋白通过其识别并结合毛细血管内壁内皮细胞相关蛋白VCAM-1和纤连蛋白的能力在细胞粘附中起重要作用。
毛细血管周围组织感染或受损后，内皮细胞表达一系列粘附分子，包括VCAM-1，粘附分子对结合抵抗感染必需的白细胞很关键。结合VCAM-1或纤连蛋白之前，白细胞最初结合到某些粘附分子上，使其流动减慢并使白细胞沿活化内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞能够通过α4β1整联蛋白牢固地与血管壁上的VCAM-1或纤连蛋白结合。有证据表明，这种相互作用还参与这些白细胞越过细胞壁迁移到受损组织中以及其最初的滚动过程。
尽管白细胞迁移到损伤部位有助于抵抗感染和破坏外源性物质，但是在许多情况下白细胞迁移可变得不可控制，白细胞大量涌入病变部位，引起广泛组织损伤。因此，能够阻断该过程的化合物可用作有益的治疗药物。所以，开发防止白细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂应该是有用的。
可通过抑制α4β1结合治疗的部分疾病包括但不限于动脉硬化、类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、多发性硬化、狼疮、炎症性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应和I型糖尿病。α4β1除了见于部分白细胞之外，还见于各种癌细胞，包括白血病细胞、黑素瘤细胞、淋巴瘤细胞和肉瘤细胞。已经提出涉及α4β1的细胞粘附可能参与某些癌症的转移。因此，α4β1结合抑制剂也可以用于治疗某些类型的癌症。
美国专利第5,510,332号公开了对抑制α4β1与蛋白结合的肽的分离纯化。WO 95/15973、EP 0 341 915、EP 0 422 938 A1、美国专利第5,192,746号和WO 96/06108公开了抑制结合的肽。WO 96/22966、WO98/04247和WO 98/04913公开了可用于抑制和防止细胞粘附和细胞粘附介导的病理的新型化合物。
所以，本发明目的之一是提供为α4β1结合抑制剂的新型化合物以及包含这种新型化合物的药用组合物。
发明内容
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C01145182D00051
式I
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；
q是3-10的整数；
A选自O、S、C(R16)(R17)和NR6；
E选自CH2、O、S和NR7；
J选自O、S和NR8；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
M选自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
X选自CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、羟基、四唑基和氢；
W选自C、CR15和N；以及
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、NH2、-OH、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基(heterocycloyl)、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17为未取代的基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
其中当M为C(R9)(R10)时，R9和R10一起可形成一个环；
其中当A为NR6和至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环；
前提是当A是C(R16)(R17)时，E不是NR7。
对于式I，本发明优选化合物可以是具有以下基团的化合物：A为NR6；E为NR7；J为O；M为C(R9)(R10)；q是4或5；T为(CH2)b，其中b是0；L为(CH2)n，其中n是0；X为CO2B；W为C或CR15；R4为芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立为氢或低级烷基。
更具体地说，本发明的化合物可以用下式II或其药学上可接受的盐来描述
Figure C01145182D00061
式II
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；
q是3-7的整数；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
W选自C、CR15和N；
B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
其中R9和R10一起可形成一个环；
其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环。
对于式II，本发明优选化合物可以是具有以下基团的化合物：q是4或5；W为C或CR12；T为(CH2)b，其中b是0；L为(CH2)n，其中n是0；R4为芳基、烷基芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基或杂环基烷基；R6、R7、R9、R10和R15独立为氢或低级烷基。
更具体地说，本发明的化合物可以用下式III或其药学上可接受的盐来描述
Figure C01145182D00081
式III
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；
q是2-5的整数；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；及
R5、R6、R7、R11和R18各自独立选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；
B、R1、R2、R3、R4、R9和R10独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R18为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
而且其中R9和R10一起可形成一个环；
以及其中当至少一个Y为CR1时，R1和R6一起可形成一个环。
对于式III，本发明优选化合物可以是具有以下基团的化合物：R18为氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、烷基杂环基、杂环基烷基或杂环基；T为(CH2)b，其中b是0；L为(CH2)n，其中n是0；Y为CR1和C(R2)(R3)，而q是2或3。
在式III中，所述分子的组成部分
Figure C01145182D00101
可以是
Figure C01145182D00102
和
Figure C01145182D00103
以及其药学上可接受的盐，
其中R19、R20、R21和R28在每次出现时独立选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、羟基、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R18选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；
R22选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
c为0-2的整数；
d为0-3的整数；
e为0-4的整数；及
i为0-2的整数。
在一个实施方案中，R18为芳烷基；R4为芳基；T为(CH2)b，其中b是0；L为其中n是0的(CH2)n；而B、R6、R7、R9和R10各自独立为氢。
更具体来说，本发明化合物可用下式IV或其药学上可接受的盐来描述：
Figure C01145182D00121
式IV
其中T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
g为0-7的整数；
B、R4、R9、R10和R23在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R6、R7、R11和R18各自独立选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18和R23为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
以及R9和R10一起可形成一个环。
现在本发明的优选化合物也可以用下式V或其药学上可接受的盐来描述：
Figure C01145182D00131
式V
其中h为0-5的整数；
B、R9、R10、R24和R25各自独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R27在每次出现时独立选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、-烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R6、R7和R18各自独立选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；
R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-PO3H2、卤代烷基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、联芳基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R6、R7、R9、R10、R18、R24、R25、R26和R27为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
其中R18和R24一起可形成一个环；
R24和R25一起可形成一个环；
R25和R26一起可形成一个环；
以及其中R9和R10一起可形成一个环。
现在式V的优选化合物为具有以下基团的化合物：B、R6、R7、R9、R10、R24、R25和R26各自独立为氢，而R18为取代芳烷基或未取代芳烷基。
现在本发明的其它优选化合物可用下式VI或其药学上可接受的盐来描述：
Figure C01145182D00151
式VI
其中Z在每次出现时独立选自C(O)、N、CR30、C(R31)(R32)、NR33、CH、O和S；
z是3-6的整数；
k为0-5的整数；
T选自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整数；
L选自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；
R6、R7、R11、R18和R33各自独立选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；
B、R4、R9、R10、R30、R31和R32在每次出现时独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R29在每次出现时独立选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中B、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R18、R29、R30、R31、R32和R33为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
当L为NR11时，R4和R11一起可形成一个环；
以及其中R9和R10一起可形成一个环。
可用式VII和VIII的新型中间体制备部分式I-VI化合物，
Figure C01145182D00171
式VII
其中R24和R25各自独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、巯基、羟基、-CO2H、氰基、硝基、氨基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R18和R34各自独立选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；
其中R18、R24、R25和R34为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；
以及其中R24和R25一起可形成一个环；
前提是当R24和R25一起可形成一个环时，所形成的环不是苯。现在式VII的优选化合物为具有以下基团的化合物：R34为氢；R18为芳烷基；而R24和R25各自独立为氢、低级烷基或其中R24和R25一起可形成一个环的低级烷基。
下式VIII为目前的优选新型中间体：
式VIII
其中R24和R25各自独立选自氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、巯基、羟基、-CO2H、氰基、硝基、氨基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R34选自烷基、链烯基、链炔基、羟烷基、脂族酰基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、-CH＝NOH、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、氢和-C(O)NH(苄基)基团；以及
R35在每次出现时独立选自卤素、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、-CO2H、巯基、氰基、硝基、氨基、羟基、链炔基氨基、烷氧羰基、杂环酰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
其中R24、R25、R34和R35为未取代基团或被至少一个给电子或吸电子基团取代的基团；以及
m为0-5的整数。现在式VIII的优选化合物为具有以下基团的化合物：R34为氢；m为1-3的整数，而R35在每次出现时为烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、磺酰基、羟基或氰基。
现在式I的优选化合物包括：
(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯甲基)-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯甲基)-4-[(苯甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-噁嗪烷(oxazinan)-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(丙基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-甲基四氢-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[3，5-双(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((((2-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-溴代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2，4-二氯苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯-6-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-三氟甲基)氧基)苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯-6-甲氧基苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，
4-{[3-[({[(1S)-2-羧基-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)氨基]-1-(2-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氨基}苯甲酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苄基)-4-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-(2-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氰基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己(benzodioxin)-6-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(4-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2，6-二氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2，6-二甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-(3-丁氧基苯基)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸，
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4--二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-氰基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2-萘基)丙酸和(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，5-二乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[5-氯-1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-5-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-5-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-甲氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(环丙氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(环丙氧基甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[(1，1，2，2-四氟乙基)氧基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)丙酸和
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-(二乙基氨基)苯基}丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲基苯基)丙酸，
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(二乙基氨基)苯基]丙酸，和(3S)-3-{[({1-[(2-氨-6-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-{3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苯基}丙酸，
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸，以及它们的药学上可接受的盐。
现在式VII的优选化合物包括：
5-(2-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-6-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-苄基-6-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-苄基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，5-二甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，4-二氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，5-二氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-5-(甲硫基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-叔丁基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[3-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-溴苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3，4-二氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3-甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(吡啶-2-基甲基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，4-二氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，6-二氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[3-(三氟甲氧基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，3-二氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3，5-二甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-戊基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，4-二氯苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-乙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
7-丁基-5-(2-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，6-二氯苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-5-氟苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-甲基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-氯苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮，
7-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
4-(2，4-二氧代-2，3-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，
5-(萮基甲基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-3，5，6，7，8，9-六氢[1，3]噁唑并[4，5-c]喹啉-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-乙基-6-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-(甲硫基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[(2，4-二氧代-2，3-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基]-N，N-二甲基苯磺酰胺，
5-(2，6-二甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-(三氟甲氧基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-6，7-二甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-氯-2-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-5，6，7，8，9，10-六氢-2H-环戊二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮，
5-[2-(二氟甲氧基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
7-甲基-5-[(1R)-1-苯乙基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(4-氯苄基)-7-丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-(甲基磺酰基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，6-二甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
3-氯-2-[(2，4-二氧代-2，3-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基]苄腈，
5-(2-氯-6-甲基苄基)-6，7-二甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
2-[(2，4-二氧代-2，3二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基]苄腈，
5-(2-氯-6-甲氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[3-(甲硫基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-环丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3-氯苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，6-二氯苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
7-甲基-5-(4-甲基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(3，5-二甲氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，6-二氟苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氟-6-甲氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-甲氧基苄基)-7-丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(5-氯-2-氟苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-异丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(5-氟-2-甲基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
7-甲基-5-[(1S)-1-苯基乙基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-5-异丙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(5-乙酰基-2-甲氧基苄基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-乙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-丙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-异丁氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮，
5-(2-氯-6-异丙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-d]哒嗪-2，4-二酮，
5-[2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-6，7-二甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-乙基-6-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯苄基)-7-乙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-d]哒嗪-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-环丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-5-丙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-6-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2-氯-5-乙氧基苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-5-(哌啶-1-基磺酰基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-氯-6-(环戊基甲氧基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-[2-(苄氧基)-6-氯苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮，
5-(2，3-二氯-6-乙氧基苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮，
5-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮和
5-(2-氯-5-氟苄基)-7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮。
还设计了衍生物，例如酯、氨基甲酸酯、缩醛胺(aminal)、酰胺、旋光异构体和药物前体。
本发明还涉及包含生理学上可接受的稀释剂和至少一种本发明化合物的药用组合物。
本发明还涉及抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法，包括在有效抑制量的本发明化合物存在下使表达α4β1整联蛋白的细胞与表达VCAM-1的细胞接触。VCAM-1可见于血管内皮细胞、抗原提呈细胞或其他细胞类型的表面。α4β1可见于白细胞如单核细胞、淋巴细胞、粒细胞；干细胞；或天然表达α4β1的任何其他细胞表面。
本发明还提供治疗α4β1整联蛋白结合介导的疾病状态的方法，该方法包括给予患者有效量的本发明化合物，该本发明化合物为单独的化合物或为其制剂。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指C1-C12直链或支链、饱和烃去除一个氢原子产生的取代或未取代的饱和链基，除非术语烷基前面有Cx-Cy标示。烷基的典型实例特别包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
本文单独或组合使用的术语“链烯基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代直链链烯基、或者取代或未取代支链链烯基。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文单独或组合使用的术语“链炔基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代直链炔基、或取代或未取代支链炔基。这种基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、已炔基、癸炔基等。
术语“低级”修饰的“烷基”、“链烯基”、“链炔基”或“烷氧基”是指特定官能度的C1-C6单元。例如低级烷基是指C1-C6烷基。
本文单独或组合使用的术语“脂族酰基”是指链烷羧酸、链烯羧酸或链炔羧酸产生的式：烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-和链炔基-C(O)-的基团，其中术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”同以上定义。这种脂族酰基基团的实例特别包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、丙烯酰基、巴豆基、丙炔酰基和甲基丙炔酰基。
本文使用的术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环的脂族环系，特别包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基(norbornyl)和金刚烷基(adamantyl)。环烷基可未被取代或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代：低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧羰基和甲酰胺基。
“环烷基”包括顺式或反式环烷基。此外，所述取代基可位于桥连双环体系的内位或外位。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指含4-8个碳原子和一个或多个双键的环形碳环。这样的环烯基实例包括但不限于环戊烯基、环已烯基、环戊二烯基等。
本文使用的术语“环烷基烷基”是指与低级烷基连接的环烷基，包括但不限于环己基甲基。
本文使用的术语“卤”或“卤素”是指碘、溴、氯或氟。
本文使用的术语“卤代烷基”是指附带至少一个卤素取代基的低级烷基，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团，其中的术语“烷基”同前定义。合适烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指Ry-O-Rz，其中Ry是以上定义的低级烷基，而Rz是亚烷基(-(CH2)w-)，其中w是1-6的整数。典型实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基等。
本文单独或组合使用的术语“链烯氧基”是指式：链烯基-O-的基团，前提是该基团不是烯醇醚，其中所述术语“链烯基”同前定义。合适链烯氧基的实例包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
本文单独或组合使用的术语“链炔氧基”是指式：链炔基-O-的基团，前提是该基团不能是-炔醇醚(-ynol ether)。合适链炔氧基的实例包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
本文使用的术语“羧基”是指-C(O)O-。
术语“硫代烷氧基”是指式：烷基-S-的硫醚基，其中“烷基”定义同前。
本文使用的术语“亚磺酰氨基”是指-SO2NH2。
本文使用的术语“甲醛基”是指其中R为氢的-C(O)R。
本文使用的术语“甲酰胺基”或“酰胺基”是指其中Ra和Rb各自独立为氢、烷基或任何其他合适取代基的-C(O)NR6Rb。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指RCO-RdO-，其中RC为定义同上的低级烷基而Rd为亚烷基，其中亚烷基为-(CH2)n’-，其中n’为1-6的整数。烷氧基烷氧基的典型实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文使用的术语“烷基氨基”是指ReNH-，其中Re为低级烷基，例如乙基氨基、丁基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“链烯基氨基”是指式：链烯基-NH-或(链烯基)2N-的基团，其中术语“链烯基”定义同上，前提是该基团不是烯胺基。这种链烯基氨基基团的一个实例是烯丙基氨基基团。
本文单独或组合使用的术语“链炔基氨基”是指式：链炔基-NH-或(链炔基)2N-的基团，其中术语“链炔基”定义同上，前提是该基团不是胺基。这种链炔基氨基基团的一个实例是炔丙基氨基基团。
本文使用的术语“二烷基氨基”是指RfRgN-，其中Rf和Rg独立选自低级烷基，例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文使用的术语“烷氧羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的前面定义的烷氧基。烷氧羰基实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
本文单独或组合使用的术语“芳基”或“芳香基”是指具有约6-12个碳原子的取代或未取代碳环芳香基，例如苯基、萘基、茚基、2，3-二氢茚基、薁基(azulenyl)、芴基和蒽基；或者是指含有至少一个桥环氮、氧或硫原子的杂环芳香基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮萘基(naphthridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基吖嗪基、吡唑并[1，5-c]三嗪基等。“芳烷基”和“烷基芳基”应用上述定义的术语“烷基”。环可以是多取代的环。
本文单独或组合使用的术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中术语“烷基”和“芳基”同前定义。合适芳烷基的实例包括但不限于苯甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
本文单独或组合使用的术语“芳链烯基”是指芳基取代的链烯基，其中术语“芳基”和“链烯基”同前定义。
本文单独或组合使用的术语“芳基氨基”是指式：芳基-NH-的基团，其中“芳基”同前定义。芳基氨基基团的实例包括但不限于苯基氨基、萘基氨基、2-、3-和4-吡啶基氨基等。
本文使用的术语“苄基”是指C6H5-CH2-。
本文单独或组合使用的术语“联芳基”是指式：芳基-芳基的基团，其中术语“芳基”同前定义。
本文单独或组合使用的术语“硫代芳基”是指式：芳基-S-的基团，其中术语“芳基”同前定义。硫代芳基的一个实例是硫代苯基。
本文单独或组合使用的术语“芳酰基”是指式：芳基-CO-的基团，其中术语“芳基”同前定义。合适芳酰基的实例包括但不限于苯酰基、4-卤代苯酰基、4-羧基苯酰基、萘酰基、吡啶基羰基等。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”是指含至少一个桥环N、O或S原子的3-至10-元非芳族环。所述杂环可任选为芳基稠合环。所述杂环也可任选被至少一个取代基取代，所述取代基独立选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等。
本文使用的术语“烷基杂环基”是指通过杂环基连接到母体分子部分的前面定义的烷基，包括但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指通过烷基连接到母体分子部分的前面定义的杂环基，包括但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文使用的术语“杂环酰基”是指式：杂环基-C(O)-的基团，其中术语“杂环基”同前定义。
本文使用的术语“缩醛胺”是指结构：RhC(NRiRj)(NRkR1)-的半缩醛，其中Rh、Ri、Rj、Rk和Rl各自独立为氢、烷基或任何其他合适取代基。
本文使用的术语“酯”是指-C(O)Rm，其中Rm是氢、烷基或任何其他合适取代基。
本文使用的术语“氨基甲酸酯”是指基于氨基甲酸NH2C(O)OH的化合物。
本文使用的术语“旋光异构体”是指仅至少一个原子的立体化学不同的化合物，包括对映体、非对映体和外消旋物。
应用上述术语意味着包括取代部分和非取代部分。取代可以是一个或多个基团的取代，例如醇类、醚类、酯类、酰胺类、砜类、硫化物类、羟基、硝基、氰基、羧基、胺类、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或以上各段的任何取代基或直接连接或通过合适接头连接的取代基中的任何取代基。接头通常为1-3个原子的短链，包括任何组合的-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以被取代多次。
术语“吸电子”或“给电子”是指如果氢占据该分子的相同位置时，取代基能够相对于氢吸电子或给电子。这些术语是本领域技术人员熟知的，而且J.March在Advanced Organic Chemistry，1985第16-18页中进行论述，该文献通过引用结合到本文中。吸电子基包括卤基、硝基、羧基、低级链烯基、低级链炔基、甲醛基、羧基酰胺基、芳基、季铵基、三氟甲基、磺酰基和芳基低级烷酰基等。给电子基包括诸如以下的基团：羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基和二硫化物等。本领域技术人员知道，以上所述取代基在不同化学条件下可以具有给电子或吸电子特性。此外，本发明设计了选自上述基团的取代基的任何组合。
最优选的给电子或吸电子取代基有卤基、硝基、烷酰基、甲醛基、芳基烷酰基、芳氧基、羧基、甲酰胺基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵基、低级链烯基、低级链炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷硫基、羧基低级烷基、芳基烷氧基、烷酰基氨基、烷酰基(低级烷基)氨基、低级烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基(低级烷基)氨基、芳基磺酰基(低级烷基)氨基、低级烷基甲酰胺基、二(低级烷基)甲酰胺基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、二(低级烷基)氨磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基和烷二硫基。
本文使用的术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及规定量的规定成分组合而直接或间接获得的任何产品。
本文使用的术语“哺乳动物”包括人和其他动物。
在式I、II和III中Y定义的环可以是单环杂环或芳族环，或可以是二环环。
在式I、II、III、IV和VI中使用的虚线表示，该位置的键可以是单键或双键。例如如果Y和/或W为取代基例如N、C或CH，则原子Y和W之间的键可以是单键或双键。因此，所述式中Y定义的环可以是饱和环或不饱和环，取决于W和/或Y的选择。在式IV和VI中，虚线表示含氮环在指示位置任选含有双键。
在所述式中，某些R基团可能取代其缔合环多次。R19、R20、R21、R23、R27、R28、R29和R25可各自取代其缔合环一次以上。举例来说R19，当c为0时，缔合环为未取代缔合环，C-2位和C-4位含有氢；而对于R23来说，当g为0时，C-2至C-5位含有氢。
上述式中的芳基、烷基、环烷基、杂环基或Y和W定义的环的合适取代基，如果存在的话，包括醇类、胺类、杂原子或直接连接或通过合适接头连接的任何组合的芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、环烷基或杂环基。接头通常为1-3个原子的短链，包括任何组合的C、C＝O、CO2、O、N、S、S＝O、SO2，例如醚类、酰胺类、胺类、脲类、磺酰胺、氨磺酰类等。
例如，上述式中的R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8可独立为(但不局限于)：氢、烷基、苯基、噻吩基甲基、异丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1，3-噻唑-2-基-甲基、苄基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、烯丙基、3-甲氧基苄基、丙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、苄基硫烷基(sulfanyl)甲基、苄基磺酰基甲基、苯基硫烷基甲基、苯乙基硫烷基甲基、3-苯基丙基硫烷基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苄基、2-吡啶基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑-2-基、4-哌啶基甲基、3-羟基-4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、4-氨基苄基、苯基磺酰基甲基、4-(乙酰氨基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、(4-(苄基磺酰基)氨基)苯基、(4-(甲基磺酰基)氨基)苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、异丙基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-(甲基硫烷基)丙基、(丙基硫烷基)甲基、辛基硫烷基甲基、3-氨基苯基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基、2-((甲基苄基)氨基)苄基、甲基硫烷基乙基、羟基、氯、氟、溴、脲基、氨基、甲磺酰基氨基、乙酰氨基、乙基硫烷基甲基、2-氯苄基、2-溴苄基、2-氟苄基、2-氯-6-氟苄基、2-氯-4-氟苄基、2，4-二氯苄基、2-氯-6-甲氧基苄基、2-氰基苄基、2，6-二氟苄基、2-氯-5-(三氟甲基)苄基、2-氯-6-甲基苄基、2，6-二甲氧基苄基、2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基、2-氯-6-氰基苄基、2-氯-6-乙氧基苄基、2-氯-5-甲氧基苄基、2-氯-5-氟苄基、5-氯-2-氟苄基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、叔丁基氨基、丙基氨基、4-甲基-1-哌嗪基、1-氮杂环丁基、4-吗啉代、(4-羧基苯基)氨基、新戊酰氨基、((叔丁基氨基)羰基)氨基、三氟甲基、苄氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基和2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基。
上述式中的R4取代基可为(但不局限于)1，3-苯并二氧杂环戊-5-基、1-萘基、噻吩基、4-异丁氧基苯基、2，6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫烷基、苯基硫烷基、苯乙基硫烷基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基苯基、3，5-二(甲氧基)苯基、4-(甲氧基)苯基、4-氟苯基、3-(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲氧基)苯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、3，5-二甲基苯基、4-羟基苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲基-4-(甲氧基)苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3-甲基苯基、2，3-二氢-茚-5-基、2-甲基苯基、2，6-二(甲氧基)苯基、2，6-二羟基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-((三氟甲基)氧基)苯基、4-乙基苯基、4-(乙氧基)苯基、甲基、2-丙基、4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-6-基、7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3，5-二甲氧基-4-甲基苯基、3-丙氧基苯基、3-丁氧基苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、3，4-二丙氧基苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、2-萘基、3-异丙氧基苯基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、1，3-二乙基-2-氧代-2，3--二氢-1H-苯并咪唑-5-基、3-(三氟甲氧基)苯基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、3-(环丙氧基)苯基、3-(环丙基甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、1-乙基-1H-吲哚-5-基、3-(二乙基氨基)苯基、6-甲氧基-2-萘基、3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基、3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基、3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苯基、1H-吲哚-5-基、3-氟-4-甲氧基苯基和3-(二氟甲基)苯基。
两个独立的R1、R2、R3或R5基团一起可连接形成环。
R4和R11可连接形成环，例如1-吡咯烷基、1-哌啶子基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基和4-吗啉代等。
R9和R10可连接形成环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
在随后的反应流程和实施例中使用的缩写有：BOC：叔丁氧基羰基；DMF：二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DME：二甲氧基乙烷；DMSO：二甲基亚砜；NMM：N-甲基吗啉；DIPEA：二异丙基乙基胺；CDI：1，1’-羰基二咪唑；TBS：TRIS-缓冲盐水；Ms：甲磺酰基；TMEDA：N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；DCE：1，2-二氯乙烷；NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物；DEAD：偶氮二羧酸二乙酯；m-CPBA：3-氯过苯甲酸；TFAA：三氟乙酸酐；DCM：二氯甲烷；LHMDS：二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；Cbz：苄氧基羰基。氨基酸缩写如下：C：L-半胱氨酸；D：L-天冬氨酸；E：L-谷氨酸；G：甘氨酸；H：L-组氨酸；I：L-异亮氨酸；L：L-亮氨酸；N：L-天冬酰胺；P：L-脯氨酸；Q：L-谷氨酰胺；S：L-丝氨酸；T：L-苏氨酸；V：L-缬氨酸；W：L-色氨酸。
具体实施方式
以下流程显示可用于合成上述结构式的化合物的方法实施例。以下实施例详细描述了本发明代表性化合物。
以下流程1说明实施例1介绍的方法。
Figure C01145182D00451
流程1
说明实施例2方法的流程2如下所示。
Figure C01145182D00461
流程2
说明实施例3方法的流程3如下所示。
Figure C01145182D00471
流程3
说明实施例4方法的流程4如下所示。
流程4
说明实施例5方法的流程5如下所示。
Figure C01145182D00481
流程5
说明实施例6方法的流程6如下所示。
Figure C01145182D00482
流程6
说明实施例7方法的流程7如下所示。
Figure C01145182D00483
流程7
说明实施例8方法的流程8如下所示。
流程8
说明实施例9方法的流程9如下所示。
Figure C01145182D00492
流程9
说明实施例10方法的流程10如下所示。
流程10
说明实施例11方法的流程11如下所示。
Figure C01145182D00502
流程11
说明实施例12方法的流程12如下所示。
Figure C01145182D00511
流程12
说明实施例13方法的流程13如下所示。
Figure C01145182D00512
流程13
说明实施例14方法的流程14如下所示。
Figure C01145182D00521
流程14
说明实施例15方法的流程15如下所示。
Figure C01145182D00531
流程15
说明实施例16方法的流程16如下所示。
Figure C01145182D00532
流程16
说明实施例17方法的流程17如下所示。
流程17
说明实施例18方法的流程18如下所示。
Figure C01145182D00542
流程18
说明实施例19方法的流程19如下所示。
流程19
说明实施例20方法的流程20如下所示。
Figure C01145182D00552
流程20
说明实施例21方法的流程21如下所示。
Figure C01145182D00553
流程21
说明实施例22方法的流程22如下所示。
Figure C01145182D00561
流程22
说明实施例23方法的流程23如下所示。
Figure C01145182D00562
流程23
说明实施例24方法的流程24如下所示。
Figure C01145182D00563
流程24
说明实施例25方法的流程25如下所示。
Figure C01145182D00571
流程25
说明实施例26的流程26如下所示。
Figure C01145182D00572
流程26
说明实施例27的流程27如下所示。
Figure C01145182D00581
流程27
说明实施例28的流程28如下所示。
Figure C01145182D00582
流程28
说明实施例29的流程29如下所示。
Figure C01145182D00583
流程29
说明实施例30的流程30如下所示。
Figure C01145182D00591
流程30
说明实施例31的流程31如下所示。
Figure C01145182D00592
流程31
Figure C01145182D00593
流程32
Figure C01145182D00601
流程33
Figure C01145182D00611
流程34
Figure C01145182D00612
流程35
Figure C01145182D00621
流程36
Figure C01145182D00622
流程37
Figure C01145182D00631
流程38
Figure C01145182D00632
流程39
Figure C01145182D00633
流程40
Figure C01145182D00641
流程41
Figure C01145182D00642
流程42
可使用用无机酸或有机酸产生的药学上可接受的盐形式的本发明化合物。术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐：在合理的医药判断范围内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，而且具有合理利益/风险比。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66∶1等中详细介绍了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化中原位制得或独立使游离碱官能团与合适有机酸反应制得。典型的酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，含碱性氮的基团可用以下物质季铵化，例如低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰氯、溴和碘；芳烷基卤如苄基溴和苯乙基溴等。因此获得水溶性或油溶性或分散性产物。能够用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和枸橼酸。
通过使含羧酸的部分与适宜的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，在最后分离和纯化本发明化合物期间，能够原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不局限于碱金属或碱土金属的阳离子，例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。用于形成碱加成盐的其它典型有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。在无菌条件下使所述活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼科制剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也考虑在本发明范围内。
可改变本发明药用组合物中的活性成分实际剂量水平以获得有效剂量的活性化合物，实现具体患者、组合物和给药模式的需要治疗作用。所选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病情和过去病史。然而，本领域常规操作是所述化合物的起始剂量低于实现目的治疗作用的需要剂量，然后逐渐增加剂量直到实现需要的治疗作用。
当用于以上或其它治疗时，可使用治疗有效量的一种以下形式的本发明化合物：纯净形式或(存在这样的形式的情况下)药学上可接受的盐、酯或前体药物形式。或者所述化合物可以包含目的化合物和一或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物给药。术语本发明化合物的“治疗有效量”意指以适用于任何医学治疗的合适利益/风险比治疗病症的所述化合物的足够量。然而，人们知道，本发明化合物和组合物的总日用剂量由主治医师经合理的医疗判断决定。任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度、使用的具体化合物活性、使用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、联合应用的药物或与所用具体化合物同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如本领域熟知的所述化合物的起始剂量低于实现目的治疗作用的需要剂量，然后逐渐增加剂量直到实现需要的治疗作用。
给予人或低等动物的本发明化合物总日剂量可为约0.0001至大约1000mg/kg/天。对于口服给药，更优选剂量可为约0.001至约5mg/kg/天。如果需要，有效日剂量可分成多个剂量给药；因此单剂量组合物可包含有效日剂量或其构成日剂量的分剂量。
本发明还提供包含与一种或多种药学上可接受的无毒载体一起配制的本发明化合物的药用组合物。所述药用组合物可特别配制为固体或液体形式，用于口服给药或胃肠外注射或直肠给药。
本发明药用组合物可通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如以粉剂、膏剂或滴剂)、口腔颊膜或口腔喷雾或鼻喷雾给予人和其他哺乳动物。本文使用的术语“胃肠外”指的是包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节腔注射以及输注在内的给药模式。
另一方面，本发明提供包含本发明成分和生理学上可耐受的稀释剂的药用组合物。本发明包括一种或多种上述化合物与一种或多种无毒的生理学上可耐受或可接受的稀释剂、载体、佐剂或溶媒(本文总称为稀释剂)一起配制成固体和液体形式的组合物，用于胃肠外注射、鼻内给药，用于口服给药或用于直肠给药或局部给药等。
所述组合物也可以借助冠状内管状结构固定模(intracoronary stent)(由细线网组成的管形装置)或借助生物降解聚合物，经导管局部给予到靶部位。所述化合物也可与配基例如抗体结合用于靶向给药。
适用于胃肠外注射的组合物可包括生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和用于复制为无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄榄油)、注射有机酯例如油酸乙酯和它们的适宜混合物。
这些组合物也可包含佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。例如以下各种抗菌剂和抗真菌剂能够确保防止微生物的作用：例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶可延迟注射药用剂型的吸收。
除所述活性化合物以外，混悬剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌内注射的药物吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又可能取决于晶体大小和结晶型。或者，把所述药物溶解或悬浮在油溶媒中，延迟胃肠外给予药物剂型的吸收。
通过使所述药物在生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微型包囊骨架，制备注射贮库型剂型。根据药物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可将药物包埋在与机体组织匹配的脂质体或微乳中，制备贮库型注射制剂。
例如通过阻留细菌的滤膜过滤或在临用前可用无菌水或其它无菌注射介质溶解或分散的无菌固体组合物中掺入杀菌剂，可使注射制剂无菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体例如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质混合：a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)液体阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如单硬脂酸十六烷醇酯和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。如果为胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可包含缓冲剂。
利用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊的填充剂。
可用包衣和壳体例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣剂制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型。它们可任选包含遮光剂，而且也可以为这样的组合物：它们任选以延迟方式仅在或优选在某部分肠道释放所述活性成分.可使用的包埋成分的实例包括聚合物物质和蜡。
所述活性化合物也可以为微囊化形式，如果合适的话，可含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物以外，液体剂型还可含有本领域常规使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可使本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备所述栓剂，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔融而释放出所述活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。本领域已知，一般用磷脂或其它脂质物质制备脂质体。通过分散在水介质中的单-或多-层水合液晶形成脂质体。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受而且可代谢的脂质。除本发明化合物以外，脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独使用或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
制备脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑，Method inCell Biology，第XIV卷，Academic Press，纽约，N.Y.(1976)，第33页以及下列文献等。
本文使用的术语“药学上可接受的前体药物”为本发明化合物的前体药物，它在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度毒性、刺激性、变应反应等，具有相应的合理利益/风险比，以及有效用于其预定用途，以及为(在可能的情况下)本发明化合物的两性离子形式。例如，通过在血液中水解，本发明前体药物可在体内迅速转化为上式的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella，用 作新型给药体系的前体药物，美国化学协会系列专题研讨会(A.C.S.Symposium Series)的第14卷中和在Edward B.Roche编辑，药物设计中 的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中有其全面的论述，所述文献通过引用结合到本文中。
给予哺乳动物时通过体内转化不同化合物而形成的本发明化合物包括在本发明范围内。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性碳原子周围的取代基构型，这些立体异构体为“R”或“S”构型。本发明设计了各种立体异构体和它们的混合物。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体或非对映体的混合物。可用从市场上可得到的含有不对称或手性中心的原料合成或通过制备外消旋混合物，然后通过本领域技术人员熟知的拆分外消旋混合物，制备本发明化合物的各种立体异构体。这些拆分方法举例来说有：(1)使对映体混合物结合到手性辅剂上，通过重结晶或层析法分离生成的非对映体混合物，然后从辅剂释放出旋光纯的产物或(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物。
本发明化合物可以非溶剂化形式以及包括水合物形式如半水合物在内的溶剂化形式存在。一般来说，药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式对于本发明目的而言是与非溶剂化形式等同的。
另一方面，本发明设计了抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法。本发明方法可在体外或体内使用。按照本发明方法，在有效抑制量的本发明化合物存在下，使表达α4β1整联蛋白的细胞暴露于表达VCAM-1的细胞。
表达α4β1整联蛋白的细胞可以是天然白细胞、肥大细胞或在细胞表面天然表达α4β1的其它细胞类型、或用包含编码α4β1整联蛋白的多核苷酸(例如基因组DNA或cDNA)的表达载体转染的细胞。在一个特别优选的实施方案中，α4β1整联蛋白存在于白细胞例如单核细胞、淋巴细胞或粒细胞(例如嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞)的表面。
表达VCAM-1的细胞可为天然细胞(例如内皮细胞)或用包含编码VCAM-1的多核苷酸的表达载体转染的细胞。用于产生表达VCAM-1的转染细胞的方法为本领域熟知的方法。
当VCAM-1存在于细胞表面时，优选通过炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-4和白细胞介素-1β诱导表达VCAM-1。
当表达α4β1整联蛋白和VCAM-1的细胞在生命有机体中时，将有效量的本发明化合物给予所述生命有机体。所述化合物优选为本发明的药用组合物。本发明方法特别适用于治疗与白细胞不受控制地迁移至损伤组织有关的疾病。这样的疾病包括但不局限于哮喘、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、过敏、多发性硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应、I型糖尿病、白血病和脑癌。优选通过血管内、皮下、鼻内、经皮或口服传递实现给药。
本发明还提供选择性抑制α4β1整联蛋白与蛋白质结合的方法，该方法包括在有效抑制量的本发明化合物存在下使整联蛋白暴露于所述蛋白质。在一个优选的实施方案中，α4β1整联蛋白在表达α4β1整联蛋白的天然细胞或转化细胞表面表达。
α4β1整联蛋白结合的蛋白质可表达于细胞表面或为细胞外基质组成部分。特别优选的蛋白质为纤连蛋白或透明质酸酶。
在下文实施例中详细描述本发明化合物抑制结合的能力。这些实施例用以描述本发明的优选实施方案和实用性，而不是用其限制本发明，除非在后附的权利要求中另有说明。
实施例1
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(10)的合成
步骤1：将化合物1(20.8g，135mmol)溶于甲醇(270mL)中，加入披钯碳(以10％钯干重计，Degussa E101 NE/W型，～50％水含量，5.75g，2.7mmol Pd)。用氢置换大气(在真空和气球氢之间切换5次)，搅拌混合物过夜，然后过滤。真空浓缩滤液，用1:1己烷:乙酸乙酯混合物溶解残余物，用水和饱和NaHCO3、饱和NaHCO3和盐水的4:1混合物洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为白色固体的化合物2(12.43g，74％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：将化合物2(2.64g，21.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中并冷却至0℃。用三乙胺(3.6mL，25.6mmol)和三甲基乙酰氯(2.90mL，23.4mmol)连续处理冷的溶液。在室温下搅拌溶液6小时，然后回流过夜。混合物分配在二氯甲烷和NaOH水溶液(2N)之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并过滤，浓缩滤液得到化合物3(3.33g，75％)。
步骤3：在干燥氮气氛下，将化合物3(0.50g，2.4mmol)溶于无水THF，(9.6mL)和TMEDA(1.1mL，7.2mmol)中。将生成的溶液冷却至-20℃和-10℃之间，用注射器滴加正丁基锂(1.6M的已烷溶液2.25mL)和叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.1mL)连续处理。30分钟后，使浴温回升到-5至0℃并通过注射器用碘乙烷(0.77mL，9.6mmol)处理。在0℃下搅拌溶液2小时，然后在室温下搅拌过夜。用甲醇骤冷混合物并浓缩至干。通过硅胶过滤纯化残余物，用3:1已烷:乙酸乙酯洗脱，然后从己烷中重结晶得到化合物4(0.32g，56％)。
步骤4：将化合物4(0.32g，1.3mmol)溶于冰乙酸(4.5mL)中，用碘化钾(0.65g，3.9mmol)处理。在调节在115℃的油浴中加热生成的混合物1.0小时。冷却混合物，用水稀释并使用2N NaOH和2N HCl调节至pH6。用氯仿提取混合物(4次)。用硫代硫酸钠水溶液洗涤合并的提取液，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为白色固体的化合物5(0.25g，86％)。该物质无需进一步纯化即可使用。
步骤5：在0℃下，将化合物5(0.25g，1.1mmol)溶于THF(45mL)中，用双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾溶液(0.5M的甲苯溶液，2.7mL)滴加处理。用2-氯代苄基溴(0.16mL，1.2mmol)处理生成的溶液，使溶液温热至室温过夜。混合物分配在2N HCl和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经层析法(SiO2，梯度洗脱4:1转换至2:1己烷∶乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物6(0.16g，41％)。
步骤6：将化合物6(0.16g，0.46mmol)悬浮于1:1水:浓HCl(4.6mL)中。使悬浮液回流4小时，回流期间化合物溶解。冷却混合物，用水稀释，用乙醚提取。用过量的饱和碳酸氢钠溶液将水层调节成碱性后，用乙酸乙酯提取混合物。合并提取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到化合物7(0.081g，67％)。
步骤7：将化合物7(0.080g，0.30mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1.2mL)和DIPEA(0.115mL，0.66mmol)中并冷却至0℃。用光气溶液(1.93M的甲苯溶液，0.170mL，0.33mmol)快速处理冷的溶液。30分钟后，通过注射器快速加入化合物8(0.068g，0.33mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)。把生成的混合物加热至55℃1小时。混合物分配在二氯甲烷和2N HCl之间。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。浓缩滤液得到化合物9(0.110g，74％)。
步骤8：将化合物9(0.11g，0.22mmol)溶于2:1THF:H2O(0.88mL)中并用2N NaOH溶液(0.33mL)处理。滴加甲醇，直到得到均匀溶液。搅拌混合物20分钟，用水稀释，然后用乙醚洗涤。用2N HCl酸化水层后，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤。浓缩滤液得到(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(10，0.095g，92％)。
实施例2
(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯甲基)-4-[(苯甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(15)的合成
步骤1：向化合物11(1.0g，5.9mmol)和K2CO3(2.40g，17.6mmol)丙酮悬浮液(50mL)中加入苄基溴(2.31g，13.5mmol)。回流过夜后，冷却反应物，混合物分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间。用稀HCl和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤，浓缩滤液得到化合物12(1.60g，80％)。
步骤2：将化合物12(0.30g，0.86mmol)、锌粉(0.30g，4.6mmol)和饱和NH4Cl水溶液(0.30mL)混合于MeOH(18mL)中。在室温下使该混合物搅拌1小时，然后加入另外的锌粉(0.30g，4.6mmol)。把生成的不均匀混合物回流过夜。过滤热的混合物并减压浓缩滤液后，把残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液得到化合物13(0.18g，66％)。
步骤3：将化合物13(0.30g，0.94mmol.)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol.)溶于CH2Cl2中，把混合物冷却至0℃。向溶液中滴加光气1.9M的甲苯溶液，0.55mL，1.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，然后加入化合物8(0.19g，0.94mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)。在室温下把生成的溶液搅拌过夜，然后倾入到乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液。经硅胶快速层析法纯化残余物，用1:1增加至1:2的己烷:乙酸乙酯洗脱，得到化合物14(0.33g，64％)。
步骤4：将化合物14(0.33g，0.6mmol)在THF(6mL)中的溶液用2N NaOH(2mL)处理。加入MeOH，直到得到均匀的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，将其倾入到H2O(50mL)中。用乙醚洗涤水层(两次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水层(两次)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液(两次)，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯甲基)-4-[(苯甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(15，0.26g，90％)。熔点：124-126℃。
实施例3
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(22)的合成
步骤1：在0℃下，向化合物11(10.00g，58.8mmol)的无水DMF溶液(120mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，5.40g，135mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-氯代苄基氯(12.3g，76.4mmol)。在55℃下搅拌过夜后，把混合物倾入到冰水中，用Et2O洗涤两次。酸化水层并过滤生成的沉淀，得到化合物16(14.7g，85％)。
步骤2：在室温于干燥氮气氛下，将装有化合物16(8.00g，28.6mmol)的烧瓶用橡胶隔膜和气球密封，通过注射器加入POCl3(30.0ml，322mmol)。除去氮气输送管线，在70℃下搅拌反应混合物过夜，然后倾入到冰(300ml)上并搅拌30分钟。用二氯甲烷(300ml)提取生成的混合物，经MgSO4无水有机相后过滤。减压浓缩滤液得到为深棕色固体的化合物17(7.3g，86％)。
步骤3：在室温下，向配备有冷凝器和装配有气球的橡胶隔板的250ml烧瓶中加入化合物17(2.1g，7.05mmol)、甲醇(55ml)和氢氧化铵水溶液(28-30％，70.0ml，1.14mol)的溶液。把反应混合物加热至65℃反应60小时，仅开放气球。过滤混合物，减压浓缩滤液得到为棕色固体的化合物18(1.5g，76％)。
步骤4：在室温下，向化合物18(0.3g，1.02mmol)的甲醇溶液(50ml)中连续加入饱和氯化铵水溶液(2ml)和锌粉(0.30g，4.6mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入另外的锌粉(0.30g，4.6mmol)并把反应混合物回流过夜。将反应混合物热过滤，减压浓缩滤液。残余物分配在乙酸乙酯和1N NaOH之间。过滤溶液，用乙酸乙酯提取水相。经MgSO4干燥合并的有机相并过滤。减压浓缩滤液得到为棕色固体的化合物19(0.21g，78％)。
步骤5：将化合物19(0.10g，0.38mmol)、NMM(0.040mL，0.38mmol)和化合物20(0.14g，0.38mmol)的无水DMF溶液(5mL)加热至50℃过夜。冷却混合物并用乙酸乙酯(60mL)稀释。用0.5N NaOH(3x30mL)和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶快速层析法纯化残余物，用9:1增加至17:3的CHCl3:MeOH洗脱，得到为黄色泡沫物的化合物21(0.120g，65％)。
步骤6：将化合物21(0.120g，0.25mmol)的THF溶液(6mL)用2NNaOH(2mL)处理。加入甲醇，直到得到均匀的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟后，倾入到H2O(50mL)上。用乙醚洗涤水层(两次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水层(两次)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液(两次)，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(22，0.100g，89％)。熔点：145-147℃。
实施例4
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向0℃下的化合物23(10.00g，64.0mmol)的无水DMF溶液(130mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，5.90g，147mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-氯代苄基氯(13.4g，83.3mmol)。在55℃下搅拌过夜后，把混合物倾入到冰水中，用Et2O洗涤(两次)。酸化水层，过滤生成的沉淀得到化合物24(13.5g，75％)。
步骤2：将化合物24(1.0g，3.6mmol)、K2CO3(0.85g，6.2mmol)和MeI(1.18g，8.3mmol)的丙酮悬浮液(20mL)回流过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液、1N HCl和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层后过滤，减压浓缩滤液得到化合物25(0.74g，70％)。
按照实施例3描述的方法，用化合物25制备(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值：(M+H)+＝469.93；实测值：(M+H)+＝470.01。
实施例5
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，将化合物3(0.65g，3.1mmol)溶于无水THF(12.4mL)和TMEDA(0.90mL，6mmol)中。将生成的溶液冷却至-15和-10℃之间并通过注射器滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，7.75mL，12.4mmol)。1.5小时后，通过注射器向冷的溶液中迅速加入N-氟苯磺酰亚胺(1.07g，3.4mmol)的THF溶液(5mL)。在0℃下搅拌溶液1小时，然后在室温下搅拌3小时。用水骤冷混合物并用氯仿提取(4次)。用盐水洗涤合并的有机提取液，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经层析法纯化残余物(SiO2，柱塞凝胶，使用4:1转换至3:1己烷:乙酸乙酯)，得到化合物26(0.177g，25％)。
按照实施例1中描述的方法，用化合物26制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值：(M+H)-＝458.12；实测值：(M+H)+＝458.01。
实施例6
(3S)-4-氯-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：将化合物3(0.65g，3.1mmol)溶于THF(21mL)和TMEDA(1.20mL，7.75mmol)中，使其冷却至-15℃。用正丁基锂(1.6M的己烷溶液，4.8mL，7.8mmol)处理溶液。使混合物在-20和-10℃之间维持1小时，然后冷却至-78℃。加入固体N-氯代琥珀酰亚胺(0.45g，3.4mmol)，同时装置处于正氮气流下。使反应物逐渐温热至室温然后搅拌过夜。用水骤冷混合物后，用氯仿提取(4次)。合并有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，从已烷中重结晶残余物得到化合物27(0.25g，33％)。
按照实施例1中描述的方法，用化合物27制备(3S)-4-氯-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。
实施例7
(3S)-4-溴-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，将化合物3(2.00g，9.6mmol)溶于无水THF(32mL)和TMEDA(2.20mL，14.4mmol)中。把生成的溶液冷却至-20和-10℃之间，通过注射器滴加正丁基锂(1.60M的己烷溶液，18.0mL，28.8mmol)。加完后，把溶液冷却至-78℃，通过注射器滴加溴(0.49mL，10.5mmol)。使溶液缓慢温热至室温过夜，然后用水骤冷并用氯仿提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。从己烷中重结晶残余物得到为褐白色固体的化合物28(1.32g，48％)。
按照实施例1中描述的方法，用化合物28制备(3S)-4-溴-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。
实施例8
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(32)的合成
步骤1：向室温下的化合物24(1.5g，5.3mmol)的甲醇溶液(50ml)中连续加入饱和氯化铵(1.5mL)和锌粉(1.5g，23mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入另外的锌粉(1.5g，23mmol)，将反应混合物回流过夜。趁热过滤反应混合物，减压浓缩滤液。向获得的残余物中加入HCl(1N)直到pH为大约4，过滤收集生成的沉淀，得到为棕色固体的化合物29(0.80g，57％)。
步骤2：将化合物29(0.26g，1.0mmol)和CDI(0.25g，1.6mmol)的DMF溶液(10ml)加热至70℃过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl(3次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为棕色固体的化合物30(0.14g，50％)。
步骤3：将化合物30(0.1g，0.36mmol)和化合物8(0.082g，0.40mmol)的无水DMF溶液(5ml)加热至70℃过夜。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl(3次)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。经快速层析法(SiO2)纯化残余物，用9∶1CHCl3:MeOH洗脱得到化合物31(0.17g，97％)。
步骤4：用2N NaOH(1ml)处理化合物31(0.170g，0.35mmol)的THF溶液(3ml)。加入甲醇直到得到均匀的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，倾入到H2O(50ml)中。用乙醚洗涤水层(两次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水层(两次)。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液(两次)，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(32，0.150g，94％)。熔点：113-115℃。
实施例9
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：将化合物33(按照在实施例1中描述的方法，用化合物28制得，0.20g，0.50mmol)溶于DMF(1.8ml)和水(0.7ml)中，用K3PO4(0.39g，1.86mmol)和苯基硼酸(0.113g，0.93mmol)处理。将生成的混合物脱氧(在真空和氮之间切换5次)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(8.7mg，0.050mmol)。同前使混合物脱氧并在90℃下加热过夜。冷却混合物，用水稀释，用乙酸乙酯提取(两次)。用盐水洗涤合并的提取液，经MgSO4干燥后通过硅胶过滤，减压浓缩。将残余物悬浮于1:1水:浓HCl(2ml)和乙腈(0.5ml)中。使悬浮液回流1小时，然后冷却，分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。经快速层析法(SiO2，3:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物34(0.115g，94％)。该物质无需纯化即可使用。
按照在实施例1中描述的方法，用化合物34制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.25(s，3H)，2.50(m，2H)，4.89(t，J＝5.9Hz，1H)，5.34(s，2H)，6.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.28(m，2H)，7.35(m，3H)，7.43(m，1H)，7.49(m，3H)。
实施例10
(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(43)的合成
步骤1：将化合物35(2.00g，18.2mmol)溶于30mL的无水甲醇中。向其中加入苄胺(1.97g，18.2mmol)和三乙胺(2.0g，20.0mmol)。在50℃下搅拌反应混合物3小时，然后减压浓缩。残余物分配在H2O和CH2Cl2之间。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到化合物36(2.3g，82％)。
步骤2：向化合物37(3.50g，26.5mmol)的乙醇(10mL)和吡啶(5mL)溶液中加入异戊醛(2.8mL，27mmol)和哌啶(1mL)。把反应混合物加热至回流3小时后减压浓缩。残余物分配在2N HCl(15mL)和乙酸乙酯(30mL)之间。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物经硅胶层析法纯化，用2:1已烷:乙酸乙酯洗脱，得到化合物38(3.6g，67％)。
步骤3：将化合物38(2.5g，12.48mmol)和化合物36(2.52g，13.7mmol)的无水甲醇溶液(25mL)加热至剧烈回流3小时，冷却后减压浓缩。将残余物在硅胶上层析，用2:1已烷:乙酸乙酯洗脱，得到化合物39(2.75g，69％)。
步骤4：向化合物39(2.5g，7.9mmol)的CCl4溶液(15mL)中加入NBS(1.4g，8.0mmoL)、K2CO3(11.0g，80.0mmol)和过氧化苯甲酰(50mg，0.20mmol)。把反应混合物加热至回流1小时，冷却至室温，用H2O稀释后用CH2Cl2提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物在硅胶上层析，用3:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到化合物40(0.62g，25％)。
步骤5：用2N NaOH(5mL)和THF(3mL)处理化合物40(0.60g，1.9mmol)。在室温下搅拌生成的混合物2小时，用2N HCl酸化后用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到化合物41(560mg，98％)。
步骤6：向化合物41(0.56g，1.86mmol)的无水苯溶液(10mL)中加入二苯基磷酰叠氮化物(0.56g，2.0mmol)和三乙胺(2.02g，2.0mmol)。把反应混合物加热至90℃1小时，然后加入化合物8(0.39g，1.9mmol)在苯(2mL)中的溶液。在90℃下，把反应物再搅拌1小时，冷却至室温，用10％氯化铵水溶液稀释后用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物在硅胶上层析，用7:3乙酸乙酯:己烷洗脱，得到化合物42(0.38g，40％)。
步骤7：向化合物42(0.35g，0.7mmol)的THF：MeOH 1:1混合物溶液(8mL)中加入2N NaOH(8mL)。在室温下搅拌反应物3小时，用2NHCl(10mL)酸化后用乙酸乙酯(20mL)提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(43，250mg，75％)。MS：计算值：(M+H)+＝477.25m/z；实测值：(M+H)+＝477.17m/z。
实施例11
(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：将化合物36(2.3g，15.5mmol)和化合物44(3.36g，15.5mmol)的无水乙醇溶液(35mL)回流3小时并浓缩。将残余物在硅胶上层析，用1:1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到化合物45(1.87g，55％收率)。
按照在实施例10中描述的方法，用化合物45制备(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，5.16(m，1H)，5.30(s，2H)，7.13(m，4H)，7.30(m，5H)，8.50(s，1H)。
实施例12
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向0℃下的化合物46(按照在实施例3中描述的方法制得，0.50g，1.8mmol)的THF溶液(10mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，0.23g，5.1mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟，然后加入异氰酸乙酯(0.65g，9.15mmol)。在室温下，将混合物搅拌一个周末，用1NHCl骤冷并用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到化合物47(0.60g)。该物质无需纯化即可使用。
按照在实施例3中描述的方法，用化合物47制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。熔点：128-130℃。
实施例13
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向0℃下的化合物48(2.00g,970mmol)的无水DMF溶液(25mL)中加入NaH(60％矿物油分散液，0.89g，22mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入2-氯代苄基氯(2.03g，12.6mmol)。在55℃下搅拌过夜后，把混合物倾入到冰水中，用Et2O洗涤(两次)。酸化水层，过滤生成的沉淀得到化合物49(3.45g)。该物质无需纯化即可使用。
按照在实施例8中描述的方法，用化合物49制备(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。熔点：134-136℃。
实施例14
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(56)的合成
步骤1：在室温于干燥氮气氛下，向化合物51(1.67g，9.81mmol)的DMF悬浮液(33mL)中连续加入2-氯代苄胺(1.30mL，10.8mmol)和EDCI(2.35g，12.3mmol)。在室温下剧烈搅拌生成的混合物5小时，用乙酸乙酯稀释并用2N HCl、H2O(三次)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为浅黄色固体的化合物52(2.55g，100％)。
步骤2：将化合物52(555mg，2.17mmol)和3-二甲基氨基-2-甲基丙烯醛(738mg，6.5mmol)的无水乙醇(4.3mL)和冰乙酸(0.22mL)溶液加热至回流过夜。把生成的混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用2N HCl(两次)、H2O和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。将残余物经硅胶层析法纯化，用7:3增加至1:1己烷：乙酸乙酯、最后用19:19:2己烷:乙酸乙酯:甲醇洗脱，得到为黄色油的化合物53(182mg，27％)。
步骤3：向化合物53(167mg，0.55mmol)的THF溶液(3mL)中加入2N NaOH(1mL)和甲醇(2mL)。搅拌生成的混合物15分钟，用H2O稀释后，用乙醚提取。用2N HCl酸化水层后，用乙酸乙酯提取。用H2O和盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液得到为白色固体的化合物54(139mg，91％)。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向化合物54(175mg，0.63mmol)的THF(6.7mL)和DIPEA(0.23mL，1.34mmol)悬浮液中加入DPPA(0.29mL，1.34mmol)。在室温下搅拌生成的混合物15分钟，然后加热至回流3.5小时。使混合物冷却至室温，通过套管加入化合物8(278mg，1.34mmol)的THF溶液(6.0mL)和THF(0.7mL)冲洗液。在室温下搅拌生成的混合物过夜，用乙酸乙酯稀释后，用2N HCl(两次)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物经硅胶层析法纯化，用7:3、然后用3:2、最后用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的化合物55(60mg，20％)。
步骤5：向化合物55(60mg，0.12mmol)的THF溶液(3mL)中加入0.192N NaOH(0.65mL，0.12mmol)和甲醇(2mL)。在室温下搅拌生成的混合物24小时，然后用H2O稀释。减压下除去有机溶剂，用乙醚提取生成的水混合物。将水相冻干得到为灰白色固体的(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸钠盐(56，56mg，95％)。MS：(C24H23ClN3O4)-的计算值：452.14m/z；实测值：451.99m/z。
实施例15
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(62)的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至0℃的2-噻吩甲醇(1.015g，8.89mmol)的CH2Cl2(17.8ml)溶液中连续加入三乙胺(2.98ml，21.4mmol)和甲磺酰氯(0.69ml，8.9mmol)。在0℃下搅拌生成的混合物15分钟，然后加入2-羟基-3-硝基吡啶(1.496g，10.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)。使混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，然后用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤并减压浓缩滤液得到为黄色蜡状固体的58(395mg)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：在室温于干燥氮气氛下，向58(330mg，1.40mmol)的冰乙酸溶液(6.6ml)中加入铁粉(154mg，2.8mmol，-325目)。在油浴中剧烈搅拌下，把生成的溶液加热至60℃20分钟。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经C盐过滤。用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶过滤，用1:1己烷:乙酸乙酯增加至1:3己烷:乙酸乙酯洗脱，得到为绿色固体的59(188mg，两步，12％)。
步骤3：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至0℃的59(111mg，0.54mmol)的CH2Cl2(2.7ml)溶液中连续加入N，N-二异丙基乙胺(0.23ml，1.30mmol)和光气(0.31ml，1.9M的甲苯溶液，0.59mmol)。在0℃下搅拌生成的混合物15分钟，然后通过套管加入β-氨基酯60(167mg，0.70mmol)的CH2Cl2溶液(2.7ml)和CH2Cl2冲洗液(1.0ml)。使生成的混合物温热至室温，搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，然后用2N HCl、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。经硅胶层析法纯化残余物，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到为紫色泡沫的61(231mg，91％)。
步骤4：在室温下，向酯61(227mg，0.48mmol)的THF溶液(6ml)中加入NaOH(2ml，2N的H2O溶液，4mmol)和甲醇(足以获得澄清溶液，大约2ml)。搅拌生成的混合物15分钟，然后用水稀释并用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液得到为白色固体的62(191mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ 2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.99(dt，J＝8.4，7.3Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.98(m，2H)，6.21(dd，J＝7.5，7.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.40(s，1H)。
实施例16
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(68)的合成
步骤1：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向N-α-叔丁氧基羰基-N-δ-苄氧基羰基-L-鸟氨酸63(1.00g，2.73mmol)和碳酸铯(1.33g，4.1mmol)的DMF溶液(10ml)中加入碘甲烷(0.22ml，3.3mmol)。在室温下搅拌生成的混合物18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用H2O、10％Na2S2O5、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为浅黄色油的酯64(1.21g)。该物质含有DMF但无需纯化即可使用。
步骤2：在0℃于干燥氮气氛下，向64(0.86g以上方法制得的粗品物质，1.94mmol理论值)的甲醇溶液(10ml)中加入披钯碳(300mg，10％Pd，Degussa E101 NE/W型，湿的，50％(重量)水)。用氢气替代氮气氛(在真空和气球供给的氢气之间交替5次)并在0℃下搅拌混合物30分钟，然后直接过滤到装有2-噻吩甲醛(177mg，1.58mmol)的烧瓶中。浓缩混合物(在室温下的水浴中)，使残余物溶解在二氯乙烷(6ml)中。向该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(479mg，2.26mmol)并搅拌混合物2小时，用乙酸乙酯稀释后用饱和NaHCO3(两次)和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶过滤残余物，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的内酰胺65(75mg，两步，12％)。
步骤3：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向用橡胶隔膜密封的装有65(89mg，0.29mmol)的烧瓶中加入HCl(7.2ml，4.0M的二噁烷溶液，28.8mmol)。除去氮气针并搅拌密封烧瓶中的混合物过夜。用CH2Cl2稀释混合物，然后用饱和NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油的胺66(60mg，100％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，向β-氨基酯60(75mg，0.32mmol)的CH2Cl2溶液(0.6ml)中加入羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)。在室温下搅拌生成的混合物5分钟，经套管加入胺66(60mg，0.29mmol)的CH2Cl2溶液(0.6ml)和CH2Cl2(0.2mL)冲洗液。在室温下搅拌生成的混合物3天，然后用乙酸乙酯稀释，用2N HCl(两次)、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯增加至2∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到脲67(110mg，80％)。
步骤5：在室温下，向脲67(108mg，0.23mmol)的THF溶液(3ml)中加入NaOH(1ml，2N水溶液，2mmol)和甲醇(足以得到澄清溶液，大约2ml)。搅拌生成的混合物15分钟，然后用水稀释，用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，之后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为白色泡沫的68(92mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ 1.45(m，1H)，1.76(m，2H)，2.62(m，2H)，3.25(m重叠H2O，2H)，4.01(m，1H)，4.59(d，J＝15.0Hz，1H)，4.68(d，J＝15.0Hz，1H)，4.96(m，1H)，5.97(s，2H)，6.24(d，J＝6.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝3.3，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，12.06(br.s，1H)。
实施例17
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸(74)的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至-15℃(浴温)的N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸α-苄基酯(2.10g，6.5mmol)的二甲氧基乙烷溶液(15ml)中连续加入4-甲基吗啉(0.71ml，6.5mmol)和氯甲酸异丁基酯(0.84ml，6.5mmol)。搅拌生成的混合物2分钟，然后过滤，用二甲氧基乙烷(10ml)洗涤固体滤饼。把滤液再次冷却至-15℃(浴温)，加入硼氢化钠(370mg，9.7mmol)的H2O溶液(3ml)，随后立即加入H2O(100ml)。用乙酸乙酯提取混合物(三次)，合并有机层，用冷(0℃)HCl(0.2N)、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥生成的有机层，过滤，减压浓缩滤液，得到为无色油的69(2.50g)。该物质含有一些未还原的混合酸酐但是无需纯化即可使用。
步骤2：在干燥氮气氛下，通过注射器向冷却至-65℃的草酰氯(2.4ml，2.0M的CH2Cl2溶液，4.8mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中加入甲基亚砜(0.55ml，7.8mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)。在-65℃下搅拌生成的混合物15分钟，然后经套管加入醇69(1.00g，3.2mmol)的CH2Cl2溶液(29ml)和CH2Cl2(3ml)冲洗液。在-65℃下搅拌混合物3小时，然后使之温热至-20℃(浴温)。加入三乙胺(0.96ml，6.9mmol)，随后加入H2O(20ml)。用CH2Cl2提取水层，经MgSO4干燥合并的有机相，过滤。减压浓缩滤液，得到为白色固体的醛70。该物质无需纯化即可立即使用。
步骤3：在室温于干燥氮气氛下，向粗品醛70(3.2mmol，理论值)和2-氨基甲基噻吩(402mg，3.35mmol)的二氯乙烷溶液(13ml)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(959mg，4.5mmol)。在室温下搅拌生成的混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物经硅胶层析法纯化，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的内酰胺71(220mg，3步，23％)。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，通过注射器向用橡胶隔膜密封的71(220mg，0.74mmol)的二噁烷溶液(1.5ml)中加入HCl(1.5ml，4.0M的二噁烷溶液，6.0mmol)。除去氮气针并搅拌密封烧瓶中的混合物5小时。用CH2Cl2稀释混合物，然后用饱和NaHCO3洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油的胺72(129mg，89％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤5：在室温于干燥氮气氛下，向胺72(123mg，0.63mmol)的CH2Cl2溶液(1.5ml)中加入羰基二咪唑(112mg，0.69mmol)。在室温下搅拌生成的混合物5分钟并经套管加入β-氨基酯60(164mg，0.69mmol)的CH2Cl2溶液(0.8ml)和CH2Cl2(0.2ml)冲洗液。在室温下搅拌生成的混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用2N HCl(两次)、H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。通过硅胶过滤残余物，用49:1氯仿:甲醇洗脱，得到为无色油的脲73(230mg，80％)，脲73静置时缓慢固化。
步骤6：在室温下，向脲73(230mg，0.50mmol)的THF溶液(3ml)中加入NaOH(1ml，2N的水溶液，2mmol)和甲醇(1ml)。搅拌生成的混合物1小时，然后用水稀释并用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为白色泡沫的74(181mg，84％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ 1.64(m，1H)，2.30(m，1H)，2.64(m，2H)，3.20(m，2H)，4.17(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.96(m，1H)，5.97(s，2H)，6.30(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.45(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，12.10(br.s，1H)。
实施例18
(3S)-3-[({[5-氯-2-羟基-3-(苯甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向2-苯甲基-3-氯代苯酚(5.00g，22.9mmol)的Et2O(20mL)和6N HCl(50mL)的混合物中连续加入KNO3(2.30g，22.9mmol)和NaNO2(20mg，催化)。搅拌生成的混合物2小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，得到99(6.0g，100％)。
步骤2：向99(6.0g，22.8mmol)的甲醇溶液(360mL)中加入锌粉(6.0g，92mmol)和饱和NH4Cl水溶液(6mL)。把生成的不均匀混合物回流过夜。过滤热的混合物并减压浓缩滤液后，将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到化合物100(2.93g，55％)。
步骤3：在0℃下，向25(0.20g，0.96mmol)的CH2Cl2溶液中连续加入DIPEA(0.40mL，2.4mmol)和光气(1.93M的甲苯溶液，0.60mL，1.2mmol)。使生成的混合物温热至室温，搅拌20分钟，然后再次冷却至0℃。向该混合物中滴加100(0.25g，1.1mmol)的CH2Cl2溶液。使生成的混合物温热至室温过夜，用水稀释并用CH2Cl2提取。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用9:1并增加至5:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到101(60mg，12％)。
按照在实施例1中描述的方法，从101制备(3S)-3-[({[5-氯-2-羟基-3-(苯甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ 2.26(s，3H)，2.58(dd，J＝15.8，6.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.8，8.4Hz，1H)，3.49(s，2H)，4.88(m，1H)，7.00-7.70(m，13H)，11.95(br.s，1H)。
实施例19
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成
步骤1：在室温下，将N-苄基马来酰亚胺(2.60g，13.9mmol)和正丁基胺(1.00g，13.7mmol)的THF溶液(15mL)搅拌过夜并减压浓缩。经硅胶层析法纯化残余物，用4:1增加至2:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到102(3.25g，90％)。
按照在实施例1中描述的方法，用102制备(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸。MP：80-85℃。
实施例20
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成
步骤1：在0℃于氮气氛下，向2-羟基-3-硝基吡啶(200mg，1.4mmol)的CH2Cl2溶液(14mL)中加入环戊烷甲醇(178mg，1.78mmol)，随后加入三苯基膦(551mg，2.1mmol)。在0℃下搅拌溶液15分钟并通过注射器滴加偶氮二羧酸二乙基酯(366mg，2.1mmol)。在0℃下使反应物搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用甲醇(20mL)骤冷混合物，用水洗涤(两次)。用二氯甲烷提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机层后过滤。浓缩滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用1:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到为黄色固体的103(299mg，96％收率)。
按照在实施例1中描述的方法，用103制备(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.2-1.7(m，8H)，2.34(m，1H)，2.81(dd，J＝，1H)，2.95(dd，J＝，1H)，3.92(d，J＝7.7Hz，2H)，5.30(m，1H)，5.92(m，2H)，6.30(t，J＝7.1Hz，1H)，6.68-7.00(m，5H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.89(s，1H)。
实施例21
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸的合成
步骤1：向2-噻吩甲醛(0.48g，4.0mmol)的二氯甲烷溶液中加入3-硝基苯胺(0.51g，3.7mmol)。把溶液浓缩至干并加入1，2-二氯乙烷(16mL)。加入分子筛(3
Figure C01145182D0092113535QIETU
，1.1g)，随后加入NaBH(OAc)3(1.01g，4.8mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，用氯仿稀释并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到104(0.72g，84％)。
步骤2：在0℃下，向104(0.30g，1.3mmol)的CH2Cl2(5.2mL)和三乙胺(0.215mL，1.5mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(0.193mL，1.4mmol)。在0℃下搅拌溶液15分钟，除去冰浴并再搅拌混合物15分钟。用CH2Cl2稀释混合物，用2N HCl、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩滤液，得到为黄色固体的105(0.38g，100％)。
步骤3：在室温下，向105(0.38g，1.4mmol)的乙醇(2.6mL)和乙酸(2.6mL)溶液中加入Fe粉(0.36g，6.5mmol)并在40℃下剧烈搅拌悬浮液直到TLC表明105完全消耗。经C盐过滤混合物，用氯仿洗涤。用饱和碳酸氢钠稀释滤液，经Na2SO4干燥氯仿层后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析(洗脱梯度6:1至4:1己烷:乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物106(0.102g，25％)。
按照在实施例1中描述的方法，用106制备(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ 2.50(m，2H重叠DMSO)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，4.94(m，1H)，5.94(m，2H)，6.06(t，J＝5.8Hz，1H)，6.16(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(m，3H)，6.85(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.94(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.00(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，8.5(s，1H)。
实施例22
3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成
步骤1：在15分钟内，向冷却至-78℃的(1S，2R，5S)-(+)-甲基(R)-对甲苯亚磺酸酯(3.00g，10.2mmol)的THF溶液(25.5mL)中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M的THF溶液，15.3mL)。在室温下搅拌生成的混合物6小时，然后冷却至0℃。迅速加入胡椒醛(3.06g，20.4mmol)和CsF(3.10g，20.4mmol)，在室温下搅拌悬浮液36小时。用饱和NH4Cl骤冷反应物，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥后过滤，减压浓缩滤液。从己烷和二氯甲烷中重结晶残余物，得到化合物108(1.36g，46％)。
步骤2：将溴代二氟乙酸乙酯(0.78mL，6.1mmol)加入到Zn粉(2.00g，30.5mmol)的THF(20.2mL)悬浮液中并回流15分钟。把悬浮液冷却至0℃，加入108(0.87g，3.0mmol)。使悬浮液温热至室温并搅拌过夜。用最小量的饱和NH4Cl骤冷混合物，用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析(洗脱梯度6:1至4:1己烷:乙酸乙酯)纯化残余物，得到109(0.607g，80％转化时为61％)。
步骤3：在0℃下，向109(0.700g，1.70mmol)的甲醇溶液(4.3mL)中加入三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)。在0℃下搅拌溶液2小时，然后减压浓缩至干，同时使外部温度保持在30℃以下。用乙醚溶解残余物，然后用2N HCl洗涤(两次)。用过量的饱和NaHCO3小心碱化合并的水层，用乙醚提取。经MgSO4干燥醚层后过滤，减压浓缩滤液，得到110(0.326g，80％)。
按照在实施例1中描述的方法，用110制备3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸。MS：计算值(M-H)-＝476.07；实测值(M-H)-＝476.00。
实施例23
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯甲基)-2，3，4，5，8，9-六氢-1H-吡啶并[3，4-b]氮杂-1-基]羰基}氨基)丙酸的合成
步骤1：在-20℃下，通过注射器向3(0.74g，3.6mmol)在TF(14.4mL)和TMEDA(1.60mL，10.8mmol)中的溶液中连续滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，3.4mL，5.4mmol)和叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.5mL，4.3mmol)。将温度温热至-10和0℃之间并维持2小时。向生成的混合物中迅速加入1，4-二溴丁烷(1.75mL，14.7mmol)，使溶液温热至室温并搅拌4天。用水骤冷反应物后用CHCl3提取(三次)。用盐水洗涤合并的提取液，经Na2SO4干燥后过滤。减压浓缩滤液，经硅胶层析纯化残余物，用4:1己烷:乙酸乙酯洗脱，得到111(0.41g，44％)。
按照在实施例4中描述的方法，用111制备(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯甲基)-2，3，4，5，8，9-六氢-1H-吡啶并[3，4-b]氮杂-1-基]羰基}氨基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝488.18；实测值(M-H)-＝488.21。
实施例24
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸的合成
步骤1：在0℃下于氮气下，通过注射器向112(按照在实施例15中描述的方法制得，0.19g，0.39mmol)的CH2Cl2溶液中加入BBr3(1.0M的CH2Cl2溶液，1.2mL，1.2mmol)。使混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。用水稀释混合物并搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液进一步稀释。用水洗涤有机层，合并水层，用2N HCl酸化，然后用乙酸乙酯提取(三次)。经MgSO4干燥合并的乙酸乙酯层后过滤，减压浓缩滤液，得到(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-羟基苯基)丙酸(113，120mg，70％)。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ 2.95(d，J＝5.2Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.35(ddd，J＝9.2，4.8，4.4Hz，1H)，6.33(t，J＝7.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(m，5H)，7.22(m，3H)，7.37(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.80(s，1H)。
实施例25
(3S)-3-[({[1-[(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸119的合成
步骤1：向干燥氮气氛下的氢化钠(3.6g的60％矿物油分散液，90mmol)的THF悬浮液(300mL)中加入TMEDA(13.2mL，87.5mmol)，使混合物冷却至-20℃。滴加丙酰醋酸甲酯(9.60mL，76.5mmol)，再搅拌溶液15分钟。滴加正丁基锂溶液(90mL，1.6M的己烷溶液，144mmol)，于-20℃搅拌生成的混合物15分钟。然后快速加入甲酸甲酯(6.0mL，97mmol)，搅拌混合物15分钟后，用盐酸(2N，250mL)骤冷混合物。用乙醚(150mL)稀释反应物，用水洗涤有机层2次以上。合并水层，加入氯化钠直到饱和为止。用醋酸乙酯提取该混合物(3次)。用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤原乙醚层。用过量盐酸(2N)酸化合并的水洗涤液，用氯化钠饱和后以醋酸乙酯进行提取(3次)。合并所有醋酸乙酯提取液并经硫酸镁干燥。生成的混合物通过粗硅胶真空过滤，减压浓缩滤液获得为浅黄色油的114(8.27g，68％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：用附加的漏斗向室温下的114(3.95g，25.0mmol)无水甲醇溶液(225mL)中，滴加2-氯苄胺(4.2g，30mmol)的无水甲醇(25mL)溶液。将溶液于45℃加热过夜后回流2小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩至干。用二氯甲烷溶解残余物后过滤。收集固体，真空干燥获得为浅黄色固体的115(2.20g，35％)。
步骤3：向室温下的115(840mg，3.4mmol)的冰醋酸(11mL)悬浮液中连续加入亚硝酸钠(46mg，0.67mmol)、水(0.92mL)和硝酸(70％，0.85mL，13.4mmol)。在室温下将生成的浅黄色溶液搅拌过夜后用二氯甲烷和水稀释。用二氯甲烷提取水相，合并有机层，用水(3次)和盐水进行洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液获得为亮黄色固体的116(910mg，92％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤4：在室温于干燥氮气氛下，向116(910mg，3.1mmol)的DMF(10.3mL)溶液中加入锌粉(909mg，13.9mmol)和盐酸三乙胺(2340mg，17.0mmol)。使生成的混合物加热至55℃持续2小时，然后冷却至室温。向生成的混合物中加入CDI(1002mg，6.18mmol)固体。加入后立即有气体放出。然后将混合物加热至80℃1小时，冷却至室温，用二氯甲烷和盐酸(2N)稀释。水相用二氯甲烷提取，合并有机层，用水(4次)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液获得为黄色固体的117(920mg)。该物质含有少量DMF，但无需纯化即可使用。
步骤5：在干燥氮气氛下，使117(920mg的粗物质，3.1mmol理论值)和8(800mg，3.86mmol)的21ml THF悬浮液加热至55℃过夜，冷却至室温后用醋酸乙酯稀释。生成的混合物用盐酸(2N)和盐水洗涤2次，有机层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，获得的残余物通过硅胶层析法纯化，以7:3己烷:醋酸乙酯洗脱获得为浅黄色泡沫的118(1098mg，两步，71％)。
步骤6：在室温下，向118(1091mg，2.19mmol)的THF(18mL)溶液中加入氢氧化钠(2N，6mL)和甲醇(112mL)。搅拌混合物20分钟后，用水稀释，用乙醚提取。用盐酸(2N)酸化水相后，以醋酸乙酯进行提取。用水和盐水洗涤醋酸乙酯层，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为白色泡沫的119(3S)-3-[({[1-[(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(1045mg，定量)。MS：计算值(M-H)-＝468.13m/z；实测值(M-H)-＝467.99m/z。
实施例26
(3S)-3-[({[4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向室温下的23(0.50g，3.2mmol)的DMSO溶液(12.5ml)中加入氢氧化钾粉(0.89g，16mmol)，搅拌混合物1.5小时。向生成的混合物中加入为固体的盐酸2-吡啶甲基氯(0.63g，3.8mmol)，搅拌混合物过夜。此时加入盐酸三乙胺(3.52g，25.6mmol)和DMF(5mL)，然后加入锌粉(1.04g，16.0mmol)。将混合物加热至80℃2小时，然后冷却至室温。向该混合物中加入CDI(1.00g，6.2mmol)，使生成的混合物加热至80℃过夜。用醋酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释混合物。有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶垫过滤，用9∶1三氯甲烷∶甲醇洗脱获得120(0.14g，18％)。
按照实施例25介绍的方法用120制备(3S)-3-[({[4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝421.15m/z；实测值(M-H)-＝421.06m/z。
实施例27
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：在干燥氮气氛下，向冷却至0℃的121(按照实施例4介绍的方法用23制得，220mg，0.67mmol)的无水二氯甲烷溶液(14mL)中加入m-CPBA(610mg，3.6mmol)。使生成的混合物温热至室温并搅拌4小时。用水(50mL)稀释反应物，用二氯甲烷提取水相(2次)。合并有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶层析法纯化，用9:1三氯甲烷:甲醇洗脱获得为黄色固体的122(219mg，91％收率)。
按照实施例25介绍的方法用122制备(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝532.10m/z；实测值(M-H)-＝531.94m/z。
实施例28
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向在干燥氮气氛下搅拌的123(70mg，0.13mmol)的无水二氯甲烷溶液(3mL)中加入溴化锌(200mg，0.82mmol)。于0℃搅拌溶液1小时。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。此时加入水(50mL)，再搅拌混合物3小时。分离各层，用二氯甲烷提取水层(2次)。经硫酸镁干燥合并有机层后过滤，减压浓缩滤液获得124(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲基苯基)丙酸(60mg，95％收率)。MS：计算值(M-H)-＝484.13m/z；实测值(M-H)-＝484.00m/z。
实施例29
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：在室温下剧烈搅拌干燥气氛下的丙二酰二氯(25.0g，177mmol)和戊腈(25.0g，300.7mmol)的混合物24小时。向生成的不均匀混合物中加入乙醚(50mL)。收集沉淀物，用乙醚洗涤获得为白色固体的125盐酸盐(20.2g，64％)。
步骤2：向125盐酸盐(6.10g，27.2mmol)的乙醇悬浮液(100mL)中加入三乙胺(5.8g，57.3mmol)和披钯碳(10％钯干重计，Degussa E101NE/W型，水含量约50％，3.5g，1.6mmol Pd)。用氢气代替所述气氛(在真空和气球氢气之间切换5次)，搅拌混合物过夜，然后过滤。减压浓缩滤液获得126·2Et3NHCl(11.0g，94％)。该物质无需进一步纯化即可使用。
按照实施例25介绍的方法用126·2Et3NHCl制备(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝496.16m/z；实测值(M-H)-＝495.94m/z。
实施例30
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向2-氧代环戊烷羧酸乙酯(3.30g，21.1mmol)的甲苯溶液(45ml)中加入4-氯苄胺(2.56mL，21.1mmol)。使生成的混合物回流过夜，通过Dean-Stark分水器共沸去除水。减压浓缩反应混合物，获得为红色油的127(5.90，99％)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：向干燥氮气氛下冷却至0℃的127(11.0g，39.3mmol)的无水THF(75mL)溶液加入氢化钠(60％矿物油分散液，1.73g，43.2mmol)。于0℃搅拌反应物10分钟，然后加入乙酰氯(3.9mL，55mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。减压浓缩生成的混合物，向残余物中加入冰水(200mL)和盐酸(1N，200mL)的混合物。用醋酸乙酯(300mL)提取该混合物，醋酸乙酯层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为棕色油的128(13.4g)。该物质含有矿物油，但是无需纯化即可使用。
步骤3：通过注射器向干燥氮气氛下冷却至0℃的粗制品128(13.4g，39.3mmol理论值)的无水THF(50ml)溶液中缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M的THF溶液，125mL，125mmol)。使反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。减压浓缩混合物，用醋酸乙酯/己烷研磨残余物并过滤。用盐酸(1N，250ml)和水(500ml)洗涤所述固体，获得为棕色固体的129(5.48g，2个步骤，48％)。
按照实施例25介绍的方法用129制备(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M+H)+＝496.16m/z；实测值(M+H)+＝495.99m/z。
实施例31
(3S)-3-[({[4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-(2-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向干燥氮气氛下冷却至0℃的46(500mg，1.79mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液，210mg，5.37mmol)，搅拌生成的混合物20分钟。向该混合物中加入异氰酸叔丁酯(0.31mL，2.68mmol)，使反应混合物温热至室温，然后搅拌2天。用水骤冷反应混合物后，用醋酸乙酯提取2次。合并有机层，经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液获得为棕色固体的130(660mg，97％)。
按照实施例3介绍的方法用130制备(3S)-3-[({[4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-(2-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝552.20m/z；实测值(M-H)-＝551.89m/z。
可用类似于上述方法的合成方法获得表2、3、4和5的化合物。
实施例32
(3S)-3-[({[5-氯-1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：通过注射器向室温、干燥氮气氛下的31(350mg，0.72mmol)的二氯甲烷溶液中加入磺酰氯(1.0M的二氯甲烷溶液，0.65mL，0.65mmol)。于室温下搅拌生成的混合物1小时，则所述化合物分配在二氯甲烷和水之间。有机层用盐水洗涤后经硫酸镁干燥，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶层析法纯化，用8:1、然后用4:1、而最后用1:1己烷:醋酸乙酯进行洗脱，获得131(240mg，64％)。
按照实施例1介绍的方法用131制备(3S)-3-[({[5-氯-1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝488.08；实测值(M-H)-＝487.97。
实施例33
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基-4-基)丙酸的合成
步骤1：在30分钟内，向冷却至-78℃、在火焰干燥烧瓶中、氮气氛下的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄基胺(5.07g，24mmol)的THF溶液(85mL)中，滴加仲丁基锂(1.3M的环己烷溶液，18.0mL，23.4mmol)。于-78℃再搅拌混合物30分钟，然后滴加4-溴肉桂酸叔丁酯(5.1g，20mmol)的THF溶液(20mL)，使混合物温度回升至室温过夜。加入饱和氯化铵(约50mL)骤冷反应物，用饱和氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶层析法纯化，用己烷、升高至3:1己烷:醋酸乙酯进行洗脱，获得为浅黄色油的132(4.33g，47％)。
步骤2：向室温、干燥氮气氛下的132(7.4g，15mmol)和2，6-二甲氧基苯基硼酸(4.9g，27mmol)的DME(100mL)溶液中，加入磷酸钾细粉(8.0g，37.5mM)和二氯二(三苯基膦)钯(0)(0.5g，0.75mmol)。使混合物脱氧(在真空和氮气之间切换5次)，然后加热至回流8小时。再后冷却混合物，通过
Figure C01145182D01011
 521过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶层析法纯化，用己烷、增加至3:1己烷:醋酸乙酯进行洗脱获得133(7.8g，95％收率)。
步骤3：向250mL烧瓶中的133(3.39g，6.1mmol)的乙醇溶液(80mL)中连续加入醋酸(0.5mL)和披钯碳(10％Pd干重计，含水量约50％，Degussa E101 NE/W型，2.5g，1.2mmol Pd)。在气球氢气氛下搅拌混合物36小时。通过
Figure C01145182D01012
 521过滤反应混合物后，减压浓缩滤液。用醋酸乙酯重结晶残余物，获得为白色固体的134·醋酸(1.0g，71％)。
按照实施例25介绍的方法用134·醋酸合成(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯基-4-基)丙酸。MS：实测值(M+H)+＝592.04；计算值(M+H)+＝592.19。
实施例34
(3S)-3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-5-羟基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸的合成
步骤1：在10分钟内，向室温、干燥氮气氛下的叔丁醇钠(65g，0.642mol)的THF(1L)溶液中加入乙醇(250mL，5.35mol)。向获得的溶液中分批加入2-氯-6-氟苄腈(100g，0.642mol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后在减压下减少至约250mL体积。将生成的混合物倾入氯仿和水中，分离各层。用水(2次)和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得浅黄色固体。用己烷重结晶该物质，获得为白色结晶固体的2-氯-6-乙氧基苄腈135(101g，87％收率)。
步骤2：向室温、干燥氮气氛下的2-氯-6-乙氧基苄腈135(93.2g，0.513mol)的THF溶液(350mL)中加入甲硼烷的THF溶液(1.0M，620mL，0.62mol)。将生成的混合物加热至回流3小时，然后冷却至室温。向该溶液中非常缓慢地加入水(250mL)，使其放出氢气。再后在数分钟内加入浓盐酸(50mL)，使溶液加热至50℃2小时。混合物冷却后分配在氯仿和水之间。用氯仿洗涤水层6次。用盐酸(1M)洗涤合并的有机部分，丢弃该有机层。在合并的水层中加入氯仿，然后加入氢氧化钾，直至水相为碱性(pH>9)时为止。再用氯仿洗涤水层5次。合并有机部分，用水、盐水进行洗涤后，经硫酸镁和硅胶(2g)干燥。过滤该混合物，减压浓缩滤液获得为浅黄色油的2-氯-6-乙氧基苄胺136(60.1g，64％收率)。
步骤3：向室温下的2-氯-6-乙氧基苄胺136(7.30g，39.3mmol)的冰醋酸(50mL)和醋酸酐(50mL)溶液中小批量加入亚硝酸钠(6.00g，85.7mmol)。生成的混合物在室温下搅拌过夜后，将其倾入冰水中，用醋酸乙酯提取。用氢氧化钠水溶液(1N，2×100mL)和盐水(2次)洗涤有机层。有机层经硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液获得为浅黄色固体的137(9.00g，100％)。
步骤4：向室温下的137(9.00g，39.3mmol)和四丁基溴化铵(1.0g，3.1mmol)的THF溶液(50ml)中，缓慢加入氢氧化钠水溶液(2N，50mL，100mmol)，使该混合物加热至45℃过夜。使反应混合物冷却至室温，然后用水稀释，以醋酸乙酯进行提取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液获得138(7.08g，96％收率)。
步骤5：向室温、干燥氮气氛下的138(7.08g，37.9mmol)的二氯甲烷溶液(55mL)中滴加SOCl2(9.0mL，120mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)。生成的混合物在室温下搅拌过夜，然后倾入冰水中。水层用醋酸乙酯提取，合并的有机层用氢氧化钠水溶液(1N，2次)、水(3次)和盐水(2次)洗涤。有机层经硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩滤液获得为粘性棕色油的2-氯-6-乙氧基苄基氯139(6.69g，86％收率)。
步骤6：在室温下搅拌2-氯-6-乙氧基苄基氯139(6.90g，33.7mmol)和肼(21.60g，673mmol)的甲醇溶液(22mL)3小时。然后混合物分配在二氯甲烷和水之间。有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液获得140(6.18g，92％)。
步骤7：向丙酮酸乙酯(3.85mL，33.7mmol)和硫酸镁的三氯甲烷悬浮液(65mL)中缓慢加入140(6.14g，30.6mmol)的三氯甲烷溶液(30mL)。生成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤生成的混合物，减压浓缩滤液获得141(8.43g，92％)。该物质无需纯化就可用于下一个步骤。
步骤8：向干燥氮气氛下冷却至0℃的141(8.43g，28.2mmol)的无水THF溶液(110mL)中，一次性加入氢化钠(60％矿物油分散液，1.88g，47.1mmol)。生成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后缓慢加入甲基丙二酰氯(6.63g，47.10mmol)。使混合物温热至室温，搅拌过夜，用水小心骤冷，然后用醋酸乙酯提取(2次)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得142(14.29g)。该物质无须进一步纯化就可用于下一个步骤。
步骤9：向干燥氮气氛下冷却至0℃的粗制品142(14.29g)的无水DMF溶液(60mL)中，一次性加入氢化钠(60％矿物油分散液，2.90g，72.2mmol)。将该溶液加热至60℃过夜，在冰浴中使温度冷却下降，然后与己烷一起振荡。分离各层，将DMF层倾入冰水中。加入盐酸(2N)酸化混合物(pH1)。通过过滤收集沉淀物，然后用醋酸乙酯溶解沉淀物。有机溶液经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液获得143(8.42g，2步，85％收率)。
步骤10：使143(8.42g，23.9mmol)在二噁烷(100mL)和盐酸水溶液(60mL，5.2N)中的溶液回流过夜。把该混合物冷却至室温，用水稀释后，以醋酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶层析法纯化，用1:1醋酸乙酯:己烷、然后用醋酸乙酯、而最后用9:1醋酸乙酯:甲醇进行洗脱获得144(2.0g，28％)。
应用实施例25提供的方法由144制备(3S)-3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-5-羟基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸。MS：实测值(M+H)+＝545.05；计算值(M+H)+＝545.18。
实施例35
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸的合成
步骤1：在干燥氮气氛下使氢化钠(8.00g，60％矿物油分散液，200mmol)和145(8.94g，66.6mmol)在DMF(250mL)中的冰冷混合物逐渐温热至室温。向生成的混合物中加入碘乙烷(16ml，200mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾至冰中，用醋酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液，用己烷溶解残余物并过滤。减压干燥生成的棕色固体获得146(9.00g，71％收率)。该物质无需纯化即可使用。
步骤2：在室温、干燥氮气氛下搅拌DMF(3.6g，49mmol)和POCl3(9.6mL，100mmol)的混合物1小时。然后将装有该混合物的烧瓶置于45℃油浴中，小批量加入146(7.6g，40mmol)。把油浴温度升高至70℃，搅拌混合物过夜，然后冷却至室温。用水稀释混合物，然后用醋酸乙酯提取。有机层用水和盐水洗涤后，经硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液获得147:146的7:3混合物(6.69g)。该物质无需纯化即可使用。
步骤3：向以上获得的147:146混合物(2.2g)的乙醇溶液(2.2mL)中，连续加入丙二酸(1.16g，11.2mmol)、吡啶(0.44mL)和哌啶(0.99mL)。使产生的混合物加热至回流6小时，然后冷却至室温。混合物用氢氧化钠水溶液(1N)稀释，然后用醋酸乙酯提取(4次)。用盐酸(1N)酸化水相至pH 3，过滤获得的悬浮液，用水洗涤固体。收集白色固体，减压干燥获得148(1.69g，两个步骤：49％)。
应用实施例33和25介绍的方法由148制备(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸。MS：实测值(M+H)+＝594.05；计算值(M+H)+＝594.21。
实施例36
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸153的合成
步骤1：向室温、干燥氮气氛下的114(20.3g，129mmol)的无水甲醇溶液(430mL)中加入2-氯-6-乙氧基苄胺136(31.1g，168mmol)。于45℃加热溶液1小时，然后回流过夜。使反应混合物冷却至室温并浓缩至干。用二氯甲烷溶解残余物后过滤。收集固体，真空干燥获得149(14.7g，39％)。
步骤2：向室温下的149(11.02g，37.8mmol)冰醋酸悬浮液(126mL)中依次加入亚硝酸钠(522mg，7.6mmol)、水(10.5mL)和硝酸(70％，9.6mL，151.2mmol)。将获得的亮黄色溶液在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷和水稀释。以二氯甲烷提取水相，合并有机层后用水(3次)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液。用二氯甲烷/醋酸乙酯重结晶残余物，获得为亮黄色固体的150(10.9g，85％)。
步骤3：向室温、干燥氮气氛下的150(10.9g，32.2mmol)的DMF溶液(107mL)中，加入锌粉(9.48g，145mmol)和盐酸三乙胺(24.4g，177mmol)。把获得的混合物加热至55℃1小时，然后冷却至室温。向获得的混合物中加入为固体的CDI(10.4g，64.4mmol)。一旦加入CDI，立即释放出气体。然后使混合物加热至80℃2小时，然后使其冷却至室温并倾入盐酸(2N，1L)中。将产生的悬浮液搅拌20分钟后，用水(1L)稀释并过滤。将固体重悬浮在水(1L)中后过滤。真空干燥固体获得为白色粉末的151(10.78g，100％收率)。
步骤4：在干燥氮气氛下使151(10.68g，31.9mmol)和8(8.27g，39.9mmol)在DMF(64mL)中的混合物加热至55℃过夜，冷却至室温后，用醋酸乙酯稀释。用盐酸(2N)、水(4次)和盐水洗涤获得的混合物，使有机层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，产生的残余物通过硅胶层析法纯化，用7:3己烷:醋酸乙酯洗脱获得为浅黄色泡沫的152(14.2g，82％)。
步骤5：向室温下的152(11.60g，21.4mmol)的THF溶液(138mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2N，46mL)和甲醇(92mL)。搅拌混合物20分钟后，用水稀释，以乙醚进行提取。用盐酸(2N)酸化水相后，用醋酸乙酯提取。醋酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为浅褐色泡沫的(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸153(10.82，98％收率)。MS：计算值(M-H)-＝512.16；实测值(M-H)-＝512.03。
实施例37
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸156的合成
步骤1：将干燥氮气氛下的151(8.40g，28.8mmol)和154(8.2g，35mmol)的DMF混合物(100mL)加热至55℃过夜，冷却至室温后，用醋酸乙酯稀释。用盐酸(2N)、水(4次)和盐水洗涤产生的混合物，有机层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶层析法纯化，用由8:2增加至1:1的己烷:醋酸乙酯洗脱获得155(11.1g，67％收率)。
步骤2：向室温下的155(9.12g，15.9mmol)的THF溶液(100mL)中加入氢氧化钠水溶液(1N，88mL)和甲醇(63mL)。搅拌混合物20分钟后，用水稀释，以乙醚进行提取。废弃该乙醚层。用盐酸(2N)酸化水相，用乙醚提取(4次)。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为白色泡沫的(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸156(8.13g，93％)。MS：计算值(M+H)+＝544.19；实测值(M+H)+＝544.04。
实施例38
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸159的合成
步骤1：在干燥氮气氛下使151(110mg，0.29mmol)、157(130mg，0.34mmol)和NMM(0.50mL，4.5mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物加热至55℃过夜，冷却至室温后，用醋酸乙酯稀释。用盐酸(2N)、水(4次)和盐水洗涤生成的混合物，有机层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，产生的残余物通过硅胶层析法纯化，用1:1己烷:醋酸乙酯洗脱获得158(130mg，73％收率)。
步骤2：向室温下的158(130mg，0.21mmol)的THF溶液(3mL)中加入氢氧化钠水溶液(2N，1mL)和甲醇(2mL)。搅拌混合物20分钟后，用水稀释，以乙醚进行提取。用盐酸(2N)酸化水相，以醋酸乙酯提取。醋酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸159(90mg，74％收率)。MS：实测值(M+H)+＝580.07；计算值(M+H)+＝580.19。
实施例39
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸164的合成
步骤1：在室温下，向129(5.30g，19.2mmol)的冰醋酸悬浮液(64mL)中依次加入亚硝酸钠(266mg，3.9mmol)、水(5.3mL)和硝酸(70％，4.9mL，77mmol)。在室温下搅拌获得的亮黄色溶液过夜，然后倾入水中并过滤，用水洗涤。减压干燥黄色固体获得160(5.35g，87％)。
步骤2：向室温、干燥氮气氛下的160(5.35g，16.7mmol)的DMF溶液(56mL)中加入锌粉(4.88g，74.7mmol)和盐酸三乙胺(12.6g，91.5mmol)。使获得的混合物加热至55℃1小时，然后冷却至室温。向产生的混合物中加入为固体的CDI(5.41g，33.4mmol)。加入后立即释放出气体。然后使混合物加热至80℃ 2小时，然后冷却至室温，倾入盐酸(2N，500mL)中。搅拌获得的悬浮液20分钟后，用水(500mL)稀释并过滤。将固体重悬浮在水(500mL)中后过滤。真空干燥固体获得为白色粉末的161(5.0g，95％收率)。
步骤3：使161(6.14g，19.4mmol)和162(5.12g，20.3mmol)在DMF(90mL)中的混合物在干燥氮气氛下加热至80℃过夜，冷却至室温后，用醋酸乙酯稀释。用盐酸(2N)、水(4次)和盐水洗涤产生的混合物，有机层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶层析法纯化，用7:3己烷:醋酸乙酯洗脱获得为浅黄色泡沫的163(8.90g，81％)。
步骤4：向室温下的163(8.69g，15.3mmol)的THF溶液(35mL)中加入氢氧化钠水溶液(2N，30mL)和甲醇(30mL)。搅拌混合物过夜，然后用水稀释，以乙醚进行提取。用盐酸(2N)酸化水相，以醋酸乙酯进行提取。醋酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸164(7.50g，91％收率)。MS：实测值(M+H)+＝540.09；计算值(M+H)+＝540.19。
实施例40
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-氯-3-异丙氧基苯基)丙酸的合成
步骤1：通过注射器向在干燥氮气氛下冷却至0℃的162(200mg，0.80mmol)的冰醋酸混合物(1.65mL)中滴加SO2Cl2(1.2mL，15mmol)的冰醋酸混合物(1.0mL)。在0℃下搅拌生成的混合物30分钟后，使其温热至室温。再搅拌4小时后，重新使混合物冷却至0℃，之后小心加入饱和碳酸氢钠水溶液使其骤冷。用醋酸乙酯提取混合物，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残留物通过硅胶层析法纯化，用2:1己烷:醋酸乙酯洗脱获得165(148mg，65％)。
按照实施例25和30介绍的方法由165制备(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-氯-3-异丙氧基苯基)丙酸.MS：计算值(M-H)-＝586.15；实测值(M-H)-585.92。
实施例41
(3S)-3-({[(1-{[2-氯-6-四氢-1(2H)-吡啶基苯基]甲基}-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成
步骤1：向冷却至0℃的166(0.35g，1.06mmol，按照实施例34和35介绍的方法制得)在甲醇(7mL)和水(3.5mL)中的悬浮液中，依次加入冰醋酸(189μL，3.2mmol)和亚硝酸钠(178mg，2.65mmol)。使混合物缓慢温热至室温过夜，然后用氯仿和水稀释。检查水相的pH，确保pH为4-5。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液获得为黄色固体的167(0.35g，92％)。
按照实施例25介绍的方法由167制备(3S)-3-({[(1-{[2-氯-6-四氢-1(2H)-吡啶基苯基]甲基}-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS：计算值(M-H)-＝551.21；实测值(M-H)-＝551.06。
实施例42
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(二氟甲基)苯基]丙酸的合成
步骤1：向干燥氮气氛下的3-溴苯甲醛168(3.00g，16.2mmol)的DMF溶液(69mL)中加入醋酸钯(73mg，0.32mmol)、三邻甲苯膦(197mg，0.65mmol)、丙烯酸乙酯(2.20mL，20.3mmol)和三乙胺(4.50mL，32.4mmol)。使该体系脱氧(在真空和氮气之间切换5次)，将混合物加热至125℃19小时后，使其冷却至室温。将反应物倾入至水中，然后用乙醚提取。有机层用盐酸(4N)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得169(2.74g，83％)，该物质无需进一步纯化即可使用。
步骤2：通过注射器向干燥氮气氛下装有169(1.00g，4.9mmol)的烧瓶中加入(二甲基氨基)三氟化硫(0.96mL，9.8mmol)。将获得的混合物在鼓风屏后加热至90℃25分钟后，使其冷却至室温。用二氯甲烷稀释产生的混合物，以饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶层析法纯化，用1:5醋酸乙酯:己烷洗脱获得170(0.62g，56％)。
步骤3：在干燥氮气氛下向冷却至-78℃的(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(0.70g，3.3mmol)的THF溶液(6.7mL)中，滴加仲丁基锂(4.22mL，1.3M的环己烷溶液，5.5mmol)。于-78℃下搅拌产生的混合物30分钟后，通过注射器加入170(0.62g，2.74mmol)的THF溶液(3.4mL)。于-78℃搅拌混合物5小时，然后用冰乙醇(2mL)的THF溶液(5mL)骤冷混合物。使反应混合物温热至室温，将其倾入饱和碳酸氢钠水溶液：醋酸乙酯的1:1混合物中。有机层用水(2次)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶层析法纯化，用1:5醋酸乙酯:己烷洗脱获得171(1.2g，100％)。该物质仍然含有少量杂质，但是无需进一步纯化即可使用。
步骤4：向室温、干燥氮气氛下的171(0.50g，1.14mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入Pd/C(10％Pd干重计，50％(重量)的水，DegussaE101NE/W型，0.25g)和冰乙醇(0.5mL)。用氢气代替干燥氮气氛(在真空和气球氢气之间切换5次)，使混合物加热至35℃6小时。使反应物冷却至室温，然后通过
Figure C01145182D01111
 521滤塞过滤，减压浓缩滤液。用三氯甲烷稀释残余物，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用三氯甲烷提取(2次)，合并的有机层经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过硅胶层析法纯化，用1:10甲醇:三氯甲烷洗脱获得172(180mg，67％)。
按照实施例25介绍的方法由172合成(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(二氟甲基)苯基]丙酸。MS：计算值(M-H)-＝504.11；实测值(M-H)-＝503.96。
实施例43
通过改变原料应用实施例3、4、8、25、26、27、29、30、34、36、39和41介绍的方法合成若干通式VII和通式VIII的化合物。下表1提供所合成化合物的特征数据。
表1
化合物                         1H NMR(400MHz)
5-(2-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]   (CD3SO2CD3)δ 5.27(s，2H)，6.67(d，J＝7.4
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二     Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.3，1.4Hz，1H)，7.27-
酮                             7.37(m，2H)，7.51(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，
                               7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，12.01(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-6-甲基-3，5-      (CD3SO2CD3)δ 2.27(s，3H)，5.36(s，2H)，
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡     6.60(d，J＝7.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，7.27-
啶-2，4-二酮                   7.37(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，11.9
                               (br.s，1H).
5-(2-氟苄基)-3，5-二氢[1，3]   (CD3SO2CD3)δ 5.26(s，2H)，6.65(d，J＝7.3
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二     Hz，1H)，6.88，7.12-7.26(m，3H)，7.37(m，
酮                             1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，11.93(br.s，
                               1H).
5-(2-氯-6-氟苄基)-3，5-二      (CD3SO2CD3)δ 5.30(s，2H)，6.56(d，J＝7.3
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-    Hz，1H)，7.25(ddd，J＝9.4，8.9，1.1Hz，
2，4-二酮                      1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(m，2H)，
                               11.93(br.·s，1H).
5-苄基-6-甲基-3，5-二氢        (CD3SO2CD3)δ 2.30(s，3H)，5.37(s，2H)，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-      6.55(s，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.24-
2，4-二酮                      7.36(m，3H)，11.88(br.s，1H).
5-苄基-3，5-二氢[1，3]噁唑     (CD3SO2CD3)δ 5.20(s，2H)，6.60(d，J＝7.3
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮       Hz，1H)，7.28-7.36(m，5H)，7.72(d，J＝7.3
                               Hz，1H)，11.97(br.s，1H).
5-(2，5-二甲基苄基)-3，5-二    (CDCl3)δ 2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，5.27(s，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-    2H)，6.42(d，J＝7.3Hz，1H)6.90(s，1H)，
2，4-二酮                      7.09(m，3H)，10.68(br s，1H).
5-(2-甲基苄基)-3，5-二氢       (CDCl3)δ 2.30(s，3H)，5.28(s，2H)，6.39(d，J
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-      ＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09
2，4-二酮                      (d，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.28(m，3H)10.91
                               (br s，1H).
5-(2，4-二氯苄基)-3，5-二氢    (CDCl3)δ 5.33(s，2H)，6.47(d，J＝7.3Hz，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-      1H)，7.29(m，1H)，7.38(d，J＝7.3Hz，1H)，
2，4-二酮                      7.42-7.48(m，2H)10.77(br s，1H).
5-(2-甲氧基苄基)-3，5-二       (CDCl3)δ 3.87(s，1H)，5.24(s，2H)，6.36(d，J
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-    ＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.97
2，4-二酮                      (m，1H)，7.30(m，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，
                               1H)，7.55(m，1H)，10.75(br.s，1H).
5-(2，5-二氟苄基)-3，5-二      (CDCl3)δ 5.26(s，2H)，6.46(d，J＝7.4Hz，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-    1H)，6.96-7.05(m，2H)，7.30-7.37(m，1H)，
2，4-二酮                      7.39(m，1H)，10.68(br.s，1H).
5-[2-氯-5-(甲硫基)苄基]-       (CD3SO2CD3)δ 2.41(s，3H)，_5.24(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  6.65(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，
吡啶-2，4-二酮                 1H)，7.25(dd，J＝8.0，2.6Hz，2H)，7.45(d，J＝
                               8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，12.01
                               (br.s，1H).
5-(4-氟苄基)-3，5-二氢[1，3]   (CD3SO2CD3)δ 5.18(s，2H)，6.61(d，J＝7.4
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二     Hz，1H)，7.14-7.2(m，2H)，7·35-7.39(m，2H)，
酮                             7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，11.96(br.s，1H).
5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-         (CD3SO2CD3)δ 3.69(s，3H)，5.22(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  6.42(d，J＝2.9Hz，1H)，6.65(d，J＝7.3Hz，
吡啶-2，4-二酮                 1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.43(d，J
                               ＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.3Hz，1H)，12.05
                               (br.s，1H).
5-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-     (CD3SO2CD3)δ 5.36(s，2H)，6.69(d，J＝7.5
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(s，
吡啶-2，4-二酮                 3H)，12.04(br.S，1H).
5-(4-叔丁基苄基)-3，5-二       (CD3SO2CD3)δ 1.24(s，9H)，5.15(s，2H)，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-    6.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，
2，4-二酮                      2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝7.3
                               Hz，1H)，12.02(br.s，1H).
5-(3-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]   (CD3SO2CD3)δ 5.20(s，2H)，6.63(d，J＝7.4
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二     Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.35-7.39(m，3H)，
酮                             7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，11.97(br.s，1H).
5-(4-氯苄基)-3，5-二氢[1，3]   (CD3SO2CD3)δ 5.19(s，2H)，6.62(d，J＝7.3
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二     Hz，1H)，7.29·7.33(m，2H)，7.37-7.42(m，
酮                             2H)，7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，11.97(br.s，
                               1H).
5-[3-(三氟甲基)苄基]-3，5-     n.d.
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡
啶-2，4-二酮
5-(2-溴苄基)-3，5-二氢[1，3]  (CD3SO2CD3)δ 5.23(s，2H)，6.68(d，J＝7.4
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二    Hz，1H)，6.79(m，1H)，7.26(m，1H)，7.34(m，
酮                            1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(m，1H)，
                              12.02(br.s，1H).
5-(3，4-二氯苄基)-3，5-二氢   (CD3SO2CD3)δ 5.19(s，2H)，6.64(d，J＝7.3
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.61(m，2H)，7.77(d，
2，4-二酮                     J＝7.3Hz，1H)，11.98(br.s，1H).
5-(4-甲基苄基)-3，5-二氢      (CD3SO2CD3)δ 2.27(s，3H)，5.14(s，2H)，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     6.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，
2，4-二酮                     2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝7.5
                              Hz，1H)，11.95(br.s，1H).
5-(2-氯-6-甲氧基苄基)-        (CD3SO2CD3)δ 3.80(s，3H)，5.23(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c] 6.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.05-7.15(m，3H)，
吡啶-2，4-二酮                7.42(m，1H)，11.95(br.s，1H).
5-[4-(三氟甲基)苄基]-3，5-    (CD3SO2CD3)δ 5.30(s，2H)，6.65(d，J＝7.3
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡    Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝
啶-2，4-二酮                  8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，11.96
                              (br.s，1H).
5-(3-甲基苄基)-3，5-二氢      (CD3SO2CD3)δ 2.27(s，3H)，5.15(s，2H)，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(m，4H)，7.72
2，4-二酮                     (d，J＝7.3Hz，1H)，12.53(br.s，1H).
5-(吡啶-2-基甲基)-3，5-二     (CD3SO2CD3)δ 5.29(s，2H)，6.62(d，J＝7.3
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-   Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.71(d.J＝7.3
2，4-二酮                     Hz，1H)，7.79(m，1H)，8.50(m，1H)，11.96
                              (br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-甲基-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 2.10(s，3H)，5.23(s，2H)，
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡    6.86(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.31(m，2H)，
啶-2，4-二酮                  7.50(m，2H)，12.01(brs，1H).
5-(2，4-二氟苄基)-3，5-二氢   (CD3SO2CD3)δ 5.21(s，2H)，6.63(d，J＝7.3
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     Hz，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.20-7.29(m，
2，4-二酮                     2H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，11.97(br.s，
                              1H).
5-(2，6-二氟苄基)-3，5-二氢   (CD3SO2CD3)δ 5.25(s，2H)，6.58(d，J＝7.3
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     Hz，1H)，7.02-7.12(m，2H)7.38-7.55(m，
2，4-二酮                     1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，11.91(br.s，
                              1H).
5-[3-(三氟甲氧基)苄基]-        (CD3SO2CD3)δ 5.24(s，2H)，6.64(d，J＝7.3
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  Hz，1H)，7.22-7.35(m，3H)，7.46(t，J＝7.7
吡啶-2，4-二酮                 Hz，1H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，11.99(br.s，
                               1H).
5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-        (CD3SO2CD3)δ 5.23(s，2H)，6.63(d，J＝7.3
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  Hz，1H)，7.29-7.45(m，4H)，7.76(d，J＝7.3
吡啶-2，4-二酮                 Hz，1H)，11.98(br.s，1H).
5-[2-(三氟甲基)苄基]-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 5.40(s，2H)，6.73(d，J＝7.3
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡     Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝
啶-2，4-二酮                   7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，
                               J＝7.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，
                               12.04(br.s，1H).
5-(3-甲氧基苄基)-3，5-二       n.d.
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-
2，4-二酮
5-(2，3-二氯苄基)-3，5-二氢    n，d.
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-
2，4-二酮
5-(3，5-二甲基苄基)-3，5-二    (CD3SO2CD3)δ 2.23(s，6H)，5.11(s，2H)，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-    6.61(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(m，3H)，7.69
2，4-二酮                      (d，J＝7.3Hz，1H)，12.00(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-戊基]-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 0.86(t，J＝6.2Hz，3H)，1.27
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡     (m，6H)，1.65(t，J＝6.7Hz，2H)，5.24(s，2H)，
啶-2，4-二酮                   6.83(d，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，
                               7.48(s，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，12.00
                               (br.s，1H).
5-(2，4-二氯苄基)-7-甲基-      (CD3SO2CD3)δ 2.10(s，3H)，5.19(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.2
吡啶-2，4-二酮                 Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，
                               1H)，12.02(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-乙基-3，5-      (CD3SO2CD3)δ 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.50
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡     (m，2H overlapping DMSO)，5.25(s，2H)，
啶-2，4-二酮                   6.84(m，1H)。7.30(m，2H)，7.49(m，2H)，
                               12.02(br.s，1H).
7-丁基-5-(2-氯苄基)-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.28
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡    (m，4H)，1.54(t，J＝7.1Hz，2H)，5.24(s，2H)，
啶-2，4-二酮                  6.83(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，
                              7.48-7.56(m，2H)，12.00(br.s，1H).
5-[2-氯-5-(三氟甲基)苄        (CD3SO2CD3)δ 5.33(s，2H)，6.68(d，J＝7.3
基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并     Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.69-7.79(m，3H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        11.96(br.s，1H).
5-(2，6-二氯苄基)-3，5-二氢   (CD3SO2CD3)δ 5.38(s，2H)，6.53(d，J＝7.4
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     Hz，1H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.50
2，4-二酮                     (m，1H)，7.52-7.59(m，2H)，11.99(br.s，1H).
5-(2-氯-5-氟苄基)-3，5-二     (CD3SO2CD3)δ 5.27(s，2H)，6.67(d，J＝7.3
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-   Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.3，3.2Hz，1H)，7.21-
2，4-二酮                     7.23(m，1H)，7.55-7.59(m，1H)，7.65(d，J＝
                              7.3Hz，1H)，12.00(br.s，1H)
5-(2-氯-6-甲基苄基)-7-甲      (CDCl3)δ 2.07(s，3H)，2.29(s，3H)，5.48(s，
基-3，5-二氢[1，3]噁唑并      2H)，6.63(s，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        7.25(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，
                              1H)，11.33(br.S，1H).
5-(4-氯苄基)-7-甲基-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 2.08(s，3H)，5.14(s，2H)，
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡    7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，
啶-2，4-二酮                  2H)，7.58(s，1H)，12.03(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-5，6，7，8-四氢- (CD3SO2CD3)δ 2.04(m，2H)，2.80(m，4H)，
2H-环戊二烯并[b][1，3]噁      5.28(s，2H)，6.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-
唑并[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-    7.34(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，11.92
二酮                          (br.s，1H).
7-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)      (CD3SO2CD3)δ 2.11(s，3H)，2.58(s，3H)，
苄基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并   5.28(s，2H)，7.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.64(s，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        1H)，7.91(d，J＝7.3Hz，2H)，12.06(br.s，
                              1H).
5-(4-甲氧基苄基)-3，5-二      (CD3SO2CD3)δ 3.73(s，3H)，5.10(s，2H)，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-   6.56(br.d，J＝5.9Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8
2，4-二酮                     Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(br.m，
                              1H)，12.06(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-丙基-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.57
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡    (m，2H)，2.46(m，2H)，5.24(s，2H)，6.84(d，J
啶-2，4-二酮                  ＝6.2Hz，1H)，7.26-7.38(m，2H)，7.48(s，
                              1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，12.00(br.s，
                              1H).
4-[(2，4-二氧代-2，3-二氢       (CD3SO2CD3)δ 2.55(s，6H)，5.31(s，2H)，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-       6.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，
5(4H)-基)甲基]-N，N-二甲        7.66-7.74(m，2H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，
基苯磺酰胺                      12.00(br.s，1H).
5-(萮基甲基)-3，5-二氢          (CDCl3)δ 2.19(s，6H)，2.30(s，3H)，5.25(s，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-       2H)，6.31(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(d，J＝7.3
2，4-二酮                       Hz，1H)，6.94(s，2H)，11.01(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-3，5，6，7，8，9-  (CD3SO2CD3)δ 1.64(m，4H)，2.50(m，4H)，
六氢[1，3]噁唑并[4，5-c]喹      5.34(s，2H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-
啉-2，4-二酮                    7.34(m，2H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，11.92
                                (br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-乙基-6-甲        (CD3SO2CD3)δ 1.10(t，J＝7.4Hz，3H)，2.22
基-3，5-二氢[1，3]噁唑并        (s，3H)，2.56(m，2H)，5.40(s，2H)，6.58(d，J
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          ＝7.0Hz，1H)，7.23-7.34(m，2H)，7.52(d，J＝
                                8.1Hz，1H)，11.92(br.s，1H).
5-[2-(甲硫基)苄基]-3，5-二      (CD3SO2CD3)δ 2.52(s，3H)，5.19(s，2H)，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     6.63(d，J＝7.3Hz，1H)，6.76(d，J＝7.7Hz，
2，4-二酮                       1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.29-7.37(m，2H)，
                                7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，11.99(s，1H).
2-[(2，4-二氧代-2，3-二氢       (CD3SO2CD3)δ 2.81(s，6H)，5.54(s，2H)，
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-       6.71(d，J＝7.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.3Hz，
5(4H)-基)甲基]-N，N-二甲        1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.69(d，J＝7.3Hz，
基苯磺酰胺                      1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，12.05(br.s，
                                1H).
5-(2，6-二甲氧基苄基)-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 3.76(s，6H)，5.07(s，2H)，
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡      6.43(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，
啶-2，4-二酮                    2H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(t，J＝8.4
                                Hz，1H)，11.92(br.s，1H).
5-[2-(三氟甲氧基)苄基]-         (CD3SO2CD3)δ 5.27(s，2H)，6.65(d，J＝7.3
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.3，1.4Hz，1H)，7.30-
吡啶-2，4-二酮                  7.49(m，3H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，11.99
                                (br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-6，7-二甲基-       (CD3SO2CD3)δ 2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   5.40(s，2H)，6.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.25-
吡啶-2，4-二酮                  7.34(m，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，11.91
                                (br.s，1H).
5-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苄         (CD3SO2CD3)δ 3.20(s，3H)，5.35(s，2H)，
基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并        6.70(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.69
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮           (m，1H)，790(m，2H)，12.04(br.s，1H).
5-(4-氯-2-甲氧基苄基)-           (CD3SO2CD3)δ 3.86(s，3H)，5.09(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]    6.60(d，J＝7.3Hz，1H)，6.90-6.98(m，2H)，
吡啶-2，4-二酮                   7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝7.3Hz，
                                 1H)，11.95(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-5，6，7，8，9，10-  (CD3SO2CD3)δ 1.34(m，2H)，1.56(m，2H)，
六氢-2H-环戊二烯并               1.69(m，2H)，2.70(m，4H)，5.45(s，2H)，6.69
[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡啶      (d，J＝6.6Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.52
-2，4(3H)-二酮                   (d，J＝7.7Hz，1H)，11.91(br.s，1H).
5-[2-(二氟甲氧基)苄基]-          (CD3SO2CD3)δ 5.21(s，2H)，6.64(d.J＝7.3
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]    Hz，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.25
吡啶-2，4-二酮                   (m，2H)，7.27(t，J＝74.0Hz，1H)，7.62(d，J＝
                                 7.3Hz，1H)，12.00(br.s，1H).
7-甲基-5-[(1R)-1-苯乙基]-        (CD3SO2CD3)δ 1.72(d，J＝7.3Hz，3H)，2.07
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]    (s，3H)，6.27(q，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.40
吡啶-2，4-二酮                   (m，6H)，11.95(br.s，1H).
5-(4-氯苄基)-7-丙基-3，5-        (CD3SO2CD3)δ 0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡       (m，2H)，2.44(t，J＝7.7Hz，2H)，5.15(s，2H)，
啶-2，4-二酮                     7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，
                                 2H)，7.57(s，1H)，11.97(br.s，1H).
5-[2-(甲基磺酰基)苄基]-          (CD3SO2CD3)δ 3.43(s，3H)，5.60(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]    6.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49-7.61(m，2H)，
吡啶-2，4-二酮                   7.65-7.70(m，2H)7.89-7.91(m，1H)，12.02
                                 (br.s，1H).
5-(2，6-二甲基苄基)-3，5-二      (CD3SO2CD3)δ 2.21(s，6H)，5.16(s，2H)，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-      6.47(d，J＝7.3Hz，1H)，6.80(d，J＝7.3Hz，
2，4-二酮                        1H)，7.09-7.22(m，3H)，12.00(br.s，1H).
3-氯-2-[(2，4-二氧代-2，3-二     (CD3SO2CD3)δ 5.38(s，2H)，6.61(d，7.4Hz，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-      1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.4
5(4H)-基)甲基]苄腈               Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝
                                 8.0Hz，1H)，11.96(br.s，1H).
5-(2-氯-6-甲基苄基)-6，7-        (CD3SO2CD3)δ 2.06(s，3H)，2.09(s，3H)，
二甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑       2.10(s，3H)，5.58(s，2H)，7.13(d，J＝7.7Hz，
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮         1H)，7.20(t，J＝7.7Hz，2H)，7.27(d，J＝7.7
                                 Hz，1H)，11.84(br.s，1H).
2-[(2，4-二氧代-2，3-二氢       (CD3SO2CD3)δ 5.40(s，2H)，6.70(d，J＝7.4
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-       Hz，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝
5(4H)-基)甲基]苄腈              7.7Hz，1H)，7.66(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，
                                7.74(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，1.1
                                Hz，1H)，12.01(br.s，1H).
5-(2-氯-6-甲氧基苄基)-7-        (CD3SO2CD3)δ 2.01(s，3H)，3.81(s，3H)，
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并      5.21(s，2H)，6.86(s，1H)，7.11(m，2H)，7.41
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          (t，J＝8.2Hz，1H)，11.96(br.s，1H).
5-[3-(甲硫基)苄基]-3，5-二      (CD3SO2CD3)δ 2.45(s，3H)，5.16(s，2H)，
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     6.61(d，.J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝7.3Hz，
2，4-二酮                       1H)，7.16-7.34(m，3H)，7.73(d，J＝7.3Hz，
                                1H)，11.97(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-环丙基-          (CD3SO2CD3)δ 0.70(m，2H)，0.87(m，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   1.79(m，1H)，5.22(s，2H)，6.79(d，J＝7.3
吡啶-2，4-二酮                  Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，J
                                ＝7.7Hz，1H)，12.01(br.s，1H).
5-(3-氯苄基)-7-甲基-3，5-       (CD3SO2CD3)δ 2.09(d，J＝1.1Hz，3H)，5.15
二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡      (s，2H)，7.26(m，1H)，7.33-7.41(m，3H)，7.59
啶-2，4-二酮                    (q，J＝1.1Hz，1H)，11.97(br.s，1H).
5-(2，6-二氯苄基)-7-甲基-       (CD3SO2CD3)δ 2.03(d，J＝1.1Hz，3H)，5.36
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   (s，2H)，6.87(q，J＝1.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝
吡啶-2，4-二酮                  8.8，7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，
                                7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，11.99(br.s，1H).
7-甲基-5-(4-甲基苄基)-          (CD3SO2CD3)δ 2.07(s，3H)，2.27(s，3H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   5.10(s，2H)，7.08-7.23(m，4H)，7.52(s，1H)，
吡啶-2，4-二酮                  11.95(br.s，1H).
5-(3，5-二甲氧基苄基)-7-        (CD3SO2CD3)δ 2.09(s，3H)，3.71(s，6H)，
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并      5.06(s，2H)，6.42(t，J＝2.2Hz，1H)，6.46(d，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          J＝2.2Hz，2H)，7.51(s，1H)，11.96(br.s，
                                1H).
5-(2，6-二氟苄基)-7-甲基-       (CD3SO2CD3)δ 2.09(d，J＝1.1Hz，3H)，5.21
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   (s，2H)，7.04-7.13(m，2H)，7.38-7.47(m，2H)，
吡啶-2，4-二酮                  11.91(br.s，1H).
5-[3-(甲基磺酰基)苄基]-         (CD3SO2CD3)δ 3.20(s，3H)，5.31(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.5-7.7(m，2H)，7.81
吡啶-2，4-二酮                  (d，J＝7.3Hz，1H)，7.83-7.96(m，2H)，11.99
                                (br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-          (CD3SO2CD3)δ 1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，4.05
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   (q，J＝7.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，6.49(d，J＝
吡啶-2，4-二酮                  7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，
                                J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37
                                (dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，11.95(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-        (CD3SO2CD3)δ 1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，2.02
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并      (s，3H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          6.97(s，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，
                                J＝8.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，8.0Hz，
                                1H)，11.93(br.s，1H).
5-(2-氟-6-甲氧基苄基)-7-        (CD3SO2CD3)δ 2.05(s，3H)，3.82(s，3H)，
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并      5.12(s，2H)，6.82(dd，J＝9.5，8，4Hz，1H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.37
                                (td，J＝8.4，6.6Hz，1H)，11.89(br.s，1H).
5-(2-氯-6-甲氧基苄基)-7-        (CD3SO2CD3)δ 0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.47
丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并      (sextet，J＝7.3Hz，2H)，2.38(t，J＝7.3Hz，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          2H)，3.80(s，3H)，5.21(s，2H)，6.89(s，1H)，
                                7.08-7.13(m，2H)，7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，
                                11.93(br.s，1H).
5-(5-氯-2-氟苄基)-7-甲基-       (CD3SO2CD3)δ 2.10(s，3H)，5.18(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   7.20(dd，J＝6.6，3.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝
吡啶-2，4-二酮                  9.6，8.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.8，4.4，3.0
                                Hz，1H)，7.51(s，1H)，11.96(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-异丙基-          (CD3SO2CD3)δ 1.23(d，J＝7.0Hz，6H)，2.92
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]   (m，1H)，5.25(s，2H)，6.83(dd，J＝7.4，2.2
吡啶-2，4-二酮                  Hz，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.49(s，1H)，7.51
                                (dd，J＝7.3，1.8H2，1H)，12.01(br.s，1H).
5-(5-氟-2-甲基苄基)-7-甲        (CD3SO2CD3)δ 2.10(d，J＝1.1Hz，3H)，2.30
基-3，5-二氢[1，3]噁唑并        (s，3H)，5.13(s，2H)，6.55(dd，J＝9.9，2.6Hz，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          1H)，7.01(td，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.25(dd，J
                                ＝8.4，5.9Hz，1H)，7.42(q，1.1Hz，1H)，11.99
                                (br.s，1H).
7-甲基-5-[(1S)-1-苯基乙         (CD3SO2CD3)δ 1.72(d，J＝7.3Hz，3H)，2.07
基]-3，5-二氢[1，3]噁唑并       (s，3H)，6.27(q，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.40
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮          (m，6H)，11.95(br.s，1H).
5-(2-氯-5-异丙氧基苄基)-        (CD3SO2CD3)δ 1.20(d，J＝6.0Hz，6H)，2.11
7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑      (s，3H)，4.50(m，1H)，5.16(s，2H)，6.34(d，J
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        ＝3.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，
                                7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，12.01
                                (br.s，1H).
5-(5-乙酰基-2-甲氧基苄       (CD3SO2CD3)δ 2.47(s，3H)，3.93(s，3H)，
基)-3，5-二氢[1，3]噁唑并    5.16(s，2H)，6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16(d，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮       J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63
                             (d，J＝7.3Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.4，2.2Hz，
                             1H)，11.96(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-甲基-3，5-    (CD3SO2CD3)δ 2.29(s，3H)，5.39(s，2H)，
二氢[1，3]噁唑并[4，5-d]哒   7.00(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26-7.37(m，2H)，
嗪-2，4-二酮                 7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，12.80(br.s，1H).
5-[2-氟-6-(三氟甲基)苄       (CD3SO2CD3)δ 2.04(s，3H)，5.33(s，2H)，
基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]   7.05(s，1H)，7.51-7.72(m，3H)，11.98(br.s，
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二   1H).
酮
5-(2-氯-6-甲基苄基)-         (CD3SO2CD3)δ 2.02(m，2H)，2.21(s，3H)，
5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯  2.64-2.80(m，4H)，5.42(s，2H)，7.05-7.33(m，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮       3H)，11.81(br.s，1H).
啶-2，4(3H)-二酮
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-     (CD3SO2CD3)δ 1.08(t，J＝7.7Hz，3H)，1.25
乙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并   (t，J＝7.0Hz，3H)，2.44(q，J＝7.7Hz，2H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮       4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，5.23(s，2H)，6.99(s，
                             1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1
                             Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，11.93
                             (br.s，1H).
5-(2-氯-6-丙氧基苄基)-7-     (CD3SO2CD3)δ 0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并   (m，2H)，2.01(d，J＝1.1Hz，3H)，3.95(t，J＝
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮       6.2Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.91(q，J＝1.1Hz，
                             1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1
                             Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，11.95
                             (br.s，1H).
5-(2-氯-6-异丁氧基苄基)-     (CD3SO2CD3)δ 0.89(d，J＝7.0Hz，6H)，1.95
7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑   (m，1H)，2.00(s，3H)，3.79(d，J＝6.2，2H)，
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮     5.25(s，2H)，6.85(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，
                             1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝
                             8.4，8.1Hz，1H)，11.97(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       (CD3SO2CD3)δ 1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，2.06
5，6，7，8-四氢-2H-环戊二烯  (m，2H)，2.70-2.92(m，4H)，3.90(q，J＝7.0
并[b][1，3]噁唑并[5，4-d]吡  Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，
啶-2，4(3H)-二酮             1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝
                             8.4，8.1Hz，1H)，11.75(br.s，1H).
5-(2-氯-6-异丙氧基苄基)-      (CD3SO2CD3)δ 1.16(d，J＝6.2Hz，6H)，2.02
7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑    (s，3H)，4.67(m，1H)，5.21(s，2H)，6.94(s，
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮      1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0
                              Hz，1H)，11.93(br.s，1H).
5-[2-氯-6-(2，2，2-三氟乙氧   (CD3SO2CD3)δ 2.01(s，3H)，4.82(q，J＝8.8
基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢     Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.94(s，1H)，7.19(d，J
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     ＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43
2，4-二酮                     (dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，11.92(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，2.19
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并    (s，3H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，5.41(s，2H)，
[4，5-d]哒嗪-2，4-二酮        6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，
                              1H)，7.30(dd，J＝8.4，8.0Hz，1H)，12.70(br.
                              s，1H).
5-[2-氯-6-(2-甲氧基乙氧       (CD3SO2CD3)δ 2.06(m，2H)，2.74-2.90(m，
基)苄基]-5，6，7，8-四氢-2H-  4H)，3.20(s，3H)，3.47(t，J＝4.4Hz，2H)，
环戊二烯并[b][1，3]噁唑并     4.01(t，J＝4.4Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.98(d，
[5，4-d]吡啶-2，4(3H)-二酮    J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27
                              (t，J＝8.0Hz，1H)，(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        (CD3SO2CD3)δ 1.03(t，J＝7.0Hz，3H)，2.06
6，7-二甲基-3，5-二氢[1，3]   (s，3H)，2.22(s，3H)，3.84(q，J＝7.0Hz，2H)，
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二    5.48(s，2H)，6.92(d，8.4Hz，]H)，7.03(d，J＝
酮                            8.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，
                              11.76(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 1.06(m，6H)，2.24(s，3H)，
乙基-6-甲基-3，5-二氢[1，3]   2.48-2.56(m overlapping DMSO，2H)，3.85
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二    (q，J＝7.0Hz，2H)，5.48(s，2H)，6.92(d，8.4
酮                            Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(dd，J
                              ＝8.4，8.1Hz，1H)，11.77(br.s，1H).
5-(2-氯苄基)-7-乙基-3，5-     (CD3SO2CD3)δ 1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，2.70
二氢[1，3]噁唑并[4，5-d]哒    (q，J＝7.5Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.0-7.6(m，
嗪-2，4-二酮                  4H)，12.77(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.24
丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑并    (t，J＝7.0Hz，3H)，1.48(m，2H)，2.37(t，J＝
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        7.3Hz，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，5.23(s，
                              2H)，6.93(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，
                              7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，8.1
                              Hz，1H)，11.94(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 0.55(m，2H)，0.81(m，2H)，
环丙基-3，5-二氢[1，3]噁唑    1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.72(m，1H)，4.05(q，
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮      J＝7.0Hz，2H)，5.22(s，2H)，6.95(s，1H)，
                              7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，
                              1H)，7.36(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，11.93(br.
                              s，1H).
5-(2-氯-5-丙氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，1.66
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并    (m，2H)，2.10(s，3H)，3.85(m，2H)，5.17(s，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        2H)，6.41(d，J＝3.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝
                              8.8，3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，
                              7.45(s，1H)，12.00(br.s，1H).
5-(2-氯-5-甲氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 2.10(s，3H)，3.9(s，3H)，5.18
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并    (s，2H)，6.42(d，J＝3.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        8.8，3.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，
                              7.44(s，1H)，12.00(br.s，1H).
5-(2-氯-6-乙氧基苄基)-6-      (CD3SO2CD3)δ 1.07(t，J＝7.0Hz，3H)，2.32
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并    (s，3H)，3.87(q，J＝7.0Hz，2H)，5.42(s，2H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        6.44(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，
                              J＝8.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，8.1Hz，
                              1H)，11.74(br.s，1H).
5-(2-氯-5-乙氧基苄基)-7-      (CD3SO2CD3)δ 1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，2.10
甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑并    (s，3H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，5.17(s，2H)，
[4，5-c]吡啶-2，4-二酮        6.38(d，J＝2.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.8，2.9
                              Hz，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，
                              1H)，11.99(br.s，1H).
5-[2-氯-5-(哌啶-1-基磺酰      (CD3SO2CD3)δ 1.35(m，2H)，1.47(m，4H)，
基)苄基]-7-甲基-3，5-二氢     2.10(s，3H)，2.81(m，4H)，5.30(s，2H)，7.18
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     (d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.67(dd，J＝
2，4-二酮                     8.4，2.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，
                              12.07(br.s，1H).
5-[2-氯-5-(吡咯烷-1-基磺      (CD3SO2CD3)δ 1.62(m，4H)，2.11(s，3H)，
酰基)苄基]-7-甲基-3，5-二     3.05(m，4H)，5.30(s，2H)，7.30(s，1H)，7.57
氢[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-   (s，1H)，7.75-7.82(m，2H)，12.08(br.s，1H).
2，4-二酮
5-[2-氯-6-(环戊基甲氧基)      (CD3SO2CD3)δ 1.22(m，2H)，1.51(m，4H)，
苄基]-7-甲基-3，5-二氢        1.68(m，2H)，2.00(s，3H)，2.20(m，1H)，3.89
[1，3]噁唑并[4，5-c]吡啶-     (d，J＝7.0Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.86(s，1H)，
2，4-二酮                     7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，
                              1H)，7.37(dd，J＝8.4，8.1Hz，1H)，11.97(br.
                              s，1H).
5-[2-(苄氧基)-6-氯苄基]-       (CD3SO2CD3)δ 1.90(s，3H)，5.15(s，2H)，
7-甲基-3，5-二氢[1，3]噁唑     5.25(s，2H)，6.84(s，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，
并[4，5-c]吡啶-2，4-二酮       1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30-7.37(m，
                               5H)，7.39(dd，J＝8.1，7.7Hz，1H)，11.91(br.
                               s，1H).
5-(2，3-二氯-6-乙氧基苄        (CD3SO2CD3)δ 1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09
基)-5，6，7，8-四氢-2H-环戊    (m，2H)2.80(m，2H)，2.89(m，2H)，3.92(q，J
二烯并[b][1，3]噁唑并[5，4-    ＝7.0Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.98(d，J＝8.8
d]吡啶-2，4(3H)-二酮           Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，11.71(br.s，
                               1H).
5-[2-氯-5-(三氟甲基)苄         (CD3SO2CD3)δ 2.11(s，3H)，5.29(s，2H)，
基]-7-甲基-3，5-二氢[1，3]     7.34(s，1H)，7.54(s，1H)，7.72-7.79(m，2H)，
噁唑并[4，5-c]吡啶-2，4-二     12.00(br.s，1H).
酮
5-(2-氯-5-氟苄基)-7-甲基-      (CD3SO2CD3)δ 2.11(s，3H)，5.20(s，2H)，
3，5-二氢[1，3]噁唑并[4，5-c]  6.71(dd，J＝9.4，2.9Hz，1H)，7.22(td，J＝
吡啶-2，4-二酮                 8.4，2.9Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.57(dd，J＝
                               8.4，5.2Hz，1H)，11.99(br.s，1H).
实施例42
其中使包含具有N-末端Cys的纤连蛋白CS1序列的26-氨基酸肽(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)和顺丁烯二酰亚胺活化的卵清蛋白偶联的方法用于测定所合成化合物的效力。在4℃下，将牛血清清蛋白(BSA)和结合CS1的卵清蛋白以0.5μg/ml TBS(50mM TRIS，pH7.5；150mM NaCl)包被在96孔聚苯乙烯板上16小时。在室温下用TBS将板洗涤三次后，用包含3％ BSA的TBS封闭4小时。试验前，以结合缓冲液(TBS；1mM MgCl2；1mM CaCl2；1mM MnCl2)将封闭板洗涤三次。将用钙黄绿素AM荧光标记的Rmos细胞重悬浮在结合缓冲液(107细胞/ml)中，用含有或不含有化合物的相同缓冲液按1:2稀释。加入100μM化合物。向各孔中迅速加入细胞(2.5 x 105细胞/孔)，在37℃下孵育30分钟。用结合缓冲液洗涤三次后，将粘附细胞裂解，使用荧光计定量。结果见表2-7。IC50定义为达到50％抑制所需要的剂量，表2和表4为以μM测量的IC50。IC50值愈低，抑制百分率就愈高，化合物阻止细胞粘附愈有效。
表2
名称                                              IC50         质谱数据(m/z)
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[(3S)-     0.2      计算值(M-H)-＝444.12；
2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氢-3-吡啶基]氨基}                 实测值(M-H)-＝444.08
羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[(3S)-     15       计算值(M-H)-＝430.11；
2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)四氢-1H-吡咯-3-基]                  实测值(M-H)-＝430.06
氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[(3R)-     2        计算值(M-H)-＝444.12；
2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氢-3-吡啶基]氨基}                 实测值(M-H)-＝444.05
羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[2-氧      0.9      计算值(M-H)-＝440.09；
代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨                  实测值(M-H)-＝439.98
基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({[((3S)-     0.0003   计算值(M-H)-＝586.23；
2-氧代-1-{4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苄基}六                  实测值(M-H)-＝586.17
氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[2-氧      0.001    计算值(M-H)-＝582.20；
代-1-{4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]苄基}-1，2-二                实测值(M-H)-＝582.20
氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({[((3S)-     nd       nd
1-{4-[(2-甲基苄基)氨基]苄基}-2-氧代六氢-吡
啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({丁基       20       计算值(M-H)-＝496.15；
[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]               实测值(M-H)-＝496.10
氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({[(3S)-     0.015    计算值(M-H)-＝458.13；
2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)azepanyl]氨基}羰基)                 实测值(M-H)-＝458.09
氨基]丙酸
表3
化合物                                       IC50(nM)            质谱数据
(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-            10         计算值(M-H)-＝475.23m/z；
氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]                       实测值(M-H)-＝475.02m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-           10         计算值(M-H)-＝476.18m/z；
[({[2-氧代-1-(苯甲基)-4-丙基-1，2-二                      实测值(M-H)-＝475.99m/z
氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-           4000       计算值(M-H)-＝488.18m/z；
({[9-氧代-8-(苯甲基)-2，3，4，5，8，9-六氢                实测值(M-H)-＝488.19m/z
-1H-吡啶并[3，4-b]氮杂-1-基]羰基}氨
基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙           10         计算值(M-H)-＝466.15m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                        实测值(M-H)-＝465.95m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧           4          计算值(M-H)-＝480.17m/z；
代-4-丙基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                        实测值(M-H)-＝480.00m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲           5          计算值(M+H)-＝454.15m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                        实测值(M+H)-＝454.09m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯甲基)-           5          计算值(M-H)-＝524.22m/z；
4-[(苯甲基)氧基]-1，2-二氢-3-吡啶基}                      实测值(M-H)-＝524.02m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4-          10         计算值(M-H)-＝467.15m/z；
二甲基-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨                       实测值(M-H)-＝467.00m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-          30         计算值(M-H)-＝486.10m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨                         实测值(M-H)-＝485.95m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲            10         计算值(M-H)-＝467.15m/z；
基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                        实测值(M-H)-＝467.14m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲           20      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨                      实测值(M-H)-＝467.97m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-氯-1-[(2-氯代苯基)甲               20      计算值(M-H)-＝472.08m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                     实测值(M-H)-＝471.91m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲            15      计算值(M-H)-＝482.15m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                      实测值(M-H)-＝481.93m/z
羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯
基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲            3       计算值(M+H)+＝470.15m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                      实测值(M+H)+＝470.01m/z
羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲            10      计算值(M+H)+＝468.17m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                      实测值(M+H)+＝468.05m/z
羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲             10      计算值(M-H)-＝453.13m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                     实测值(M-H)-＝453.01m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟            15      计算值(M-H)-＝456.12m/z；
-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰                      实测值(M-H)-＝455.94m/z
基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧            20      计算值(M-H)-＝529.16m/z；
代-4-(苯基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]                     实测值(M-H)-＝529.02m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧            15      计算值(M-H)-＝530.16m/z；
代-4-(2-吡啶基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶                    实测值(M-H)-＝529.99m/z
基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟            10      计算值(M-H)-＝454.11m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝454.05m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧           15        计算值(M-H)-＝544.17m/z；
代-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]-1，2-二氢-                     实测值(M-H)-＝544.03m/z
3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧           20        计算值(M-H)-＝544.17m/z；
代-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1，2-二氢-                     实测值(M-H)-＝544.02m/z
3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-             1         计算值(M-H)-＝523.17m/z；
(1，4-噁嗪烷(oxazinan)-4-基)-2-氧代-                     实测值(M-H)-＝523.02m/z
1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-
3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧           10        计算值(M-H)-＝495.18m/z；
代-4-(丙基氨基)-1，2-二氢-3-吡啶基]                      实测值(M-H)-＝495.04m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-甲           20        计算值(M-H)-＝436.17m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝435.99m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-          20        计算值(M-H)-＝486.10m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨                        实测值(M-H)-＝485.95m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3R)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲           300       计算值(M-H)-＝376.11m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝376.00m/z
羰基]氨基}丁酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲           10        计算值(M-H)-＝496.09m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝495.87m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-甲基-2-氧代-1-(苯甲基)-           30        计算值(M-H)-＝418.17m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-                      实测值(M-H)-＝417.96m/z
3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟         8         计算值(M-H)-＝484.12m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                     实测值(M-H)-＝484.03m/z
羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯
基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧         10        计算值(M-H)-＝514.15m/z；
代-4-苯基-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                     实测值(M-H)-＝514.00m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-溴-1-[(2-氯代苯基)甲            20        计算值(M-H)-＝516.03m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                    实测值(M-H)-＝515.90m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-         20        计算值(M-H)-＝484.09m/z；
{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧                   实测值(M-H)-＝484.03m/z
代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨
基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-           2         计算值(M-H)-＝556.18m/z；
[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧                      实测值(M-H)-＝556.03m/z
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟         15        计算值(M-H)-＝468.13m/z；
基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}                   实测值(M-H)-＝468.05m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-           3         计算值(M-H)-＝509.20m/z；
[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二                 实测值(M-H)-＝509.06m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟         10        计算值(M-H)-＝440.10m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                     实测值(M-H)-＝440.04m/z
羰基]氨基}-3-苯基丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-        3         计算值(M-H)-＝536.20m/z；
甲基四氢-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-                    实测值(M-H)-＝636.12m/z
二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             5       计算值(M-H)-＝470.11m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝470.05m/z
羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             20      计算值(M-H)-＝530.13m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝530.05m/z
羰基]氨基}-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             15      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝468.08m/z
羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-               15      计算值(M-H)-＝534.15m/z；
[(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]-2-氧代-                        实测值(M-H)-＝534.01m/z
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-
3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             20      计算值(M-H)-＝454.17m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝454.04m/z
羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             5       计算值(M-H)-＝470.11m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝470.03m/z
羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[3，5-双(甲氧基)苯基]-3-{[({1-            3       计算值(M-H)-＝500.12m/z；
[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-                        实测值(M-H)-＝500.07m/z
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             8       计算值(M-H)-＝504.13m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}氨基)                       实测值(M-H)-＝504.06m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟             20      计算值(M-H)-＝508.04m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝508.09m/z
羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-               2       计算值(M-H)-＝595.21m/z；
[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)                        实测值(M-H)-＝594.97m/z
氨基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)-1-[(2-氯代苯          5        计算值(M-H)-＝493.16m/z；
基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}                      实测值(M-H)-＝493.05m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟            30       计算值(M-H)-＝458.09m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝458.03m/z
羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟            40       计算值(M-H)-＝458.09m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝458.06m/z
羰基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-              2        计算值(M-H)-＝600.21m/z；
({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)                      实测值(M-H)-＝600.10m/z
氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氢-3-
吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟            25       计算值(M-H)-＝508.09m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝508.02m/z
羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羟            30       计算值(M-H)-＝438.15m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝438.07m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4-           10       计算值(M-H)-＝472.11m/z；
羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨                        实测值(M-H)-＝472.06m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟            400      计算值(M-H)-＝496.16m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                       实测值(M-H)-＝496.11m/z
羰基]氨基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯
基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲            70       计算值(M-H)-＝452.14m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)                         实测值(M-H)-＝451.99m/z
羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-(4-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)             30        计算值(M-H)-＝474.06m/z；
甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                       实测值(M-H)-＝474.07m/z
基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯甲基)-             25        计算值(M+H)-＝498.22m/z；
4-(2-吡啶基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨                         实测值(M+H)-＝498.10m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)             30        计算值(M-H)-＝474.06m/z；
甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                       实测值(M-H)-＝474.03m/z
基}氨基)羰基]氨基}丙酸
3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-             40        计算值(M-H)-＝508.02m/z；
氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]                         实测值(M-H)-＝507.97m/z
氨基}-3-(3，4-二氯苯基)丙酸
表4
名称                                             IC50                质谱数据
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              0.015       计算值(M-H)-＝452.18m/z；
-[({[2-氧代-1-(苯甲基)-3-azepanyl]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝452.10m/z
基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              0.04        计算值(M-H)-＝477.18m/z；
-{[({1-[(3-氰基苯基)甲基]-2-氧代-3-                          实测值(M-H)-＝477.14m/z
azepanyl}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3                            0.6         计算值(M-H)-＝410.11m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                    实测值(M-H)-＝410.00m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              0.5         计算值(M-H)-＝434.13m/z；
-[({[2-氧代-1-(苯甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]                   实测值(M-H)-＝434.05m/z
氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              1           计算值(M-H)-＝448.14m/z；
-{[({1-[(4-甲基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                     实测值(M-H)-＝448.02m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              3           计算值(M-H)-＝464.14m/z；
-({[(1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-                   实测值(M-H)-＝464.03m/z
二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              1.5         计算值(M-H)-＝448.15m/z；
-{[({1-[(3-甲基苯基)甲基}-2-氧代-1，2-二                     实测值(M-H)-＝448.04m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-[3，5-双(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代-       0.7         计算值(M-H)-＝456.12m/z；
1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨                       实测值(M-H)-＝456.00m/z
基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[4-(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2-       0.8         计算值(M-H)-＝426.11m/z；
苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝426.00m/z
基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二       2.5         计算值(M-H)-＝464.09m/z；
氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(三氟                       实测值(M-H)-＝463.99m/z
甲基)苯基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  50        计算值(M-H)-＝419.12m/z；
-[({[3-(苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙酸                        实测值(M-H)-＝418.97m/z
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  5         计算值(M-H)-＝438.11m/z；
-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰                        实测值(M-H)-＝438.00m/z
基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  0.8       计算值(M-H)-＝468.09m/z；
-{[({1-[(3-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                       实测值(M-H)-＝468.01m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  0.8       计算值(M-H)-＝502.12m/z；
-({[(2-氧代-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-                        实测值(M-H)-＝502.03m/z
1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸
(3S)-3-(4-氟苯基)-3                                  1.6       计算值(M-H)-＝414.09m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                      实测值(M-H)-＝414.01m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  3         计算值(M-H)-＝468.09m/z；
-{[({1-[(4-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                       实测值(M-H)-＝467.99m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  0.5       计算值(M-H)-＝464.14m/z；
-({[(1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-                     实测值(M-H)-＝464.04m/z
二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸
(3S)-3-[3-(甲氧基)苯基]-3                            1.4       计算值(M-H)-＝426.11m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                      实测值(M-H)-＝426.02m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-                                              1         计算值(M-H)-＝396.10m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                      实测值(M-H)-＝396.01m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸
(3S)-3-                                              0.3       计算值(M-H)-＝486.13m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                      实测值(M-H)-＝485.98m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[3，4，5-三(甲氧
基)苯基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                  0.3       计算值(M-H)-＝468.08m/z；
-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                       实测值(M-H)-＝468.03m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              2         计算值(M-H)-＝452.12m/z；
-{[({1-[(4-氟代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                   实测值(M-H)-＝452.00m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2，2-二氟-3         >100      计算值(M-H)-＝476.07m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                  实测值(M-H)-＝476.00m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              14        计算值(M-H)-＝478.16m/z；
-{[({2-氧代-1-[3-(苯氧基)丙基]-1，2-二氢-                  实测值(M-H)-＝478.09m/z
3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              5         计算值(M-H)-＝502.05m/z；
-{[({1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                实测值(M-H)-＝501.94m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              6         计算值(M-H)-＝426.16m/z；
-[({[1-(环戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡                  实测值(M-H)-＝426.09m/z
啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              15        计算值(M-H)-＝454.09m/z；
-{[({2-氧代-1-[2-(2-苯硫基)乙基]-1，2-二氢                 实测值(M-H)-＝453.99m/z
-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-          0.1       计算值(M+H)+＝440.14m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                   实测值(M+H)+＝440.09m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-3             0.14      计算值(M-H)-＝438.11m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                  实测值(M-H)-＝437.99m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(3-氟苯基)-3                              3         计算值(M-H)-＝414.09m/z；
-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-                  实测值(M-H)-＝413.99m/z
吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二       1.5       计算值(M-H)-＝464.09m/z；
氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[4-(三氟                     实测值(M-H)-＝463.99m/z
甲基)苯基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3              0.5       计算值(M-H)-＝434.13m/z；
-[({[6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-二氢-3-吡啶基]                      实测值(M-H)-＝434.02m/z
氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-[({[2-氧             0.35      计算值(M-H)-＝482.08m/z；
代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶基]                         实测值(M-H)-＝481.97m/z
氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-[({[2-             2         计算值(M-H)-＝452.16m/z；
氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氢-3-吡啶                          实测值(M-H)-＝452.02m/z
基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                   70        计算值(M-H)-＝494.19m/z；
-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯甲基)四氢-1H-                         实测值(M-H)-＝494.12m/z
吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-               0.04      计算值(M+H)+＝516.16m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                           实测值(M+H)+＝516.02m/z
[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-氧代-            0.2       计算值(M+H)+＝474.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                        实测值(M+H)+＝474.04m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-               0.2       计算值(M+H)+＝512.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-                        实测值(M+H)+＝512.04m/z
氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-2-氧代-               0.1       计算值(M-H)-＝422.15m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                        实测值(M-H)-＝422.01m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-甲基苯基)             0.1       计算值(M-H)-＝418.18m/z；
甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰                         实测值(M-H)-＝418.02m/z
基]氨基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-               0.05      计算值(M+H)+＝484.09m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                        实测值(M+H)+＝484.03m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-氧代-            0.4       计算值(M+H)+＝474.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                        实测值(M+H)+＝474.05m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             0.04        计算值(M-H)-＝466.11m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                           实测值(M-H)-＝466.00m/z
(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
(3S)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3                 2           计算值(M-H)-＝468.09m/z；
-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二                        实测值(M-H)-＝467.97m/z
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-({[(2-氧代-1-{[2-             1           计算值(M+H)+＝474.10m/z；
(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2-二氢-3-吡啶基)                        实测值(M+H)+＝474.09m/z
氨基]羰基}氨基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代-          0.15        计算值(M+H)+＝474.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                        实测值(M+H)+＝474.04m/z
甲基苯基)丙酸
(2R)-2-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             50          计算值(M-H)-＝424.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯                         实测值(M-H)-＝423.99m/z
基丙酸
(2R)-2-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             80          计算值(M-H)-＝410.08m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-2-苯                         实测值(M-H)-＝409.95m/z
基乙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             0.1         计算值(M-H)-＝452.14m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                           实测值(M-H)-＝451.96m/z
(3，5-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             0.1         计算值(M-H)-＝424.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯                         实测值(M-H)-＝424.07m/z
基丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             0.1         计算值(M-H)-＝454.11m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-                        实测值(M-H)-＝454.01m/z
(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             0.1         计算值(M-H)-＝440.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                        实测值(M-H)-＝440.00m/z
羟基苯基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧            0.2         计算值(M-H)-＝434.17m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-                        实测值(M-H)-＝434.01m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-           0.08      计算值(M-H)-＝558.09m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                       实测值(M-H)-＝557.87/z
[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-           0.09      计算值(M+H)+＝454.15m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                       实测值(M+H)+＝454.07m/z
(3，4-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[5-氯-2-羟基-3-(苯甲基)苯基]氨          8         计算值(M-H)-＝437.12m/z；
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸                            实测值(M-H)-＝437.06m/z
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-[({[3-(苯甲基)苯基]         10        计算值(M-H)-＝387.17m/z；
氨基}羰基)氨基]丙酸                                         实测值(M-H)-＝387.00m/z
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-           0.04      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-                    实测值(M-H)-＝468.01m/z
甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-           0.07      计算值(M-H)-＝454.11m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                    实测值(M-H)-＝454.00m/z
羟基-3-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-氧代-        0.35      计算值(M-H)-＝472.08m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                    实测值(M-H)-＝471.94m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-([1，1’-联苯基]-2-基甲基)-2-氧      2.5       计算值(M-H)-＝480.19m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-                    实测值(M-H)-＝480.05m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-           0.2       计算值(M-H)-＝438.12m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-                    实测值(M-H)-＝438.00m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-           3         计算值(M-H)-＝438.12m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2-                    实测值(M-H)-＝437.99m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-           0.3       计算值(M-H)-＝464.13m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                       实测值(M-H)-＝464.03m/z
(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氰基苯基)甲基]-2-氧代-             0.1      计算值(M+H)+＝431.18m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                     实测值(M+H)+＝431.09m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[2，6-双(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-           6        计算值(M-H)-＝484.14m/z；
氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                       实测值(M-H)-＝483.96m/z
基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(3-羟基苯基)甲基]-2-氧代-             0.2      计算值(M+H)+＝420.18m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                     实测值(M+H)+＝422.05m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯甲基)-1，6-           0.1      计算值(M-H)-＝419.17m/z；
二氢-5-嘧啶基}氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲                        实测值(M-H)-＝419.03m/z
基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氧代-             0.1      计算值(M-H)-＝438.12m/z；
1，4-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                     实测值(M-H)-＝438.10m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-硝基苯基)           1        计算值(M+H)+＝451.17m/z；
甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰                      实测值(M+H)+＝451.07m/z
基]氨基}丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(4-硝基苯基)           1        计算值(M+H)+＝451.17m/z；
甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰                      实测值(M+H)+＝451.09m/z
基]氨基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             3        计算值(M-H)-＝456.10m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                        实测值(M-H)-＝456.04m/z
(2，6-二羟基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2-氧代-          03       计算值(M-H)-＝440.14m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                     实测值(M-H)-＝440.00m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-氧代-          1.3      计算值(M-H)-＝440.14m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                     实测值(M-H)-＝439.96m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，5-二氟苯基)甲基]-2-氧代-          0.8      计算值(M-H)-＝440.14m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                     实测值(M-H)-＝439.96m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-甲基-6-           0.09       计算值(M-H)-＝453.13m/z；
氧代-1，6-二氢-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨                           实测值(M-H)-＝453.00m/z
基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-氧代           0.1        计算值(M-H)-＝456.11m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                         实测值(M-H)-＝455.94m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴-5-氟苯基)甲基]-2-氧代           0.5        计算值(M-H)-＝500.06m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                         实测值(M-H)-＝499.91m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-氧代           0.35       计算值(M-H)-＝456.11m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                         实测值(M-H)-＝455.93m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-             0.2        计算值(M-H)-＝512.08m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-                       实测值(M-H)-＝511.96m/z
甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲            3          计算值(M-H)-＝423.17m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]                       实测值(M-H)-＝423.02m/z
氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({2-氧代-1-                 2.5        计算值(M-H)-＝446.21m/z；
[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2-二氢-3-吡啶                    实测值(M-H)-＝446.08m/z
基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-甲基-1，3-          1          计算值(M-H)-＝425.13m/z；
噻唑-4-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                        实测值(M-H)-＝424.99m/z
基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-({[(1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲           6          计算值(M-H)-＝460.22m/z；
基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}                       实测值(M-H)-＝460.07m/z
氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-氧          >10        计算值(M-H)-＝445.15m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-                       实测值(M-H)-＝445.01m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{2-[(2-羟基苯基)氨基]-2-氧代           >10        计算值(M-H)-＝463.16m/z；
乙基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰                         实测值(M-H)-＝463.06m/z
基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]-2-氧               4       计算值(M-H)-＝483.11m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                        实测值(M-H)-＝483.01m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-2-氧代               2.5     计算值(M-H)-＝456.11m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                          实测值(M-H)-＝456.00m/z
(4-甲基苯.基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氨基-6-氯苯基)甲基]-2-氧               2       计算值(M-H)-＝453.13m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                        实测值(M-H)-＝453.02m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲                 3       计算值(M-H)-＝490.14m/z；
基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰基}                        实测值(M-H)-＝489.99m/z
氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(5-氯-2-苯硫基)甲基]-2-氧代               1.3     计算值(M-H)-＝444.08m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                          实测值(M-H)-＝443.97m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴-5-硝基苯基)甲基]-2-氧               2       计算值(M-H)-＝527.06m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                        实测值(M-H)-＝526.95m/z
(4-甲基苯基)丙酸
3-(4-氯苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-                0.03    计算值(M-H)-＝474.06m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰                        实测值(M-H)-＝474.07m/z
基]氨基}丙酸
(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯甲基)-4-(2-               0.025   计算值(M+H)+＝498.22m/z；
吡啶基)-1，6-二氢-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨                         实测值(M+H)+＝498.10m/z
基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(5-氨基-2-溴苯基)甲基]-2-氧               0.08    计算值(M-H)-＝497.08m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                        实测值(M-H)-＝497.02m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-2-氧               0.15    计算值(M-H)-＝432.19m/z；
代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                        实测值(M-H)-＝432.04m/z
(4-甲基苯基)丙酸
3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲              0.03       计算值(M-H)-＝474.06m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨                        实测值(M-H)-＝474.03m/z
基)羰基]氨基}丙酸
3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代            0.04       计算值(M-H)-＝508.02m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                         实测值(M-H)-＝507.97m/z
(3，4-二氯苯基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{[5-(乙酰基氨基)-2-溴代苯              0.2        计算值(M-H)-＝539.09m/z；
基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]                       实测值(M-H)-＝539.02m/z
羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-({2-溴-5-[(甲基磺酰基)氨基]            0.25       计算值(M-H)-＝575.06m/z；
苯基}甲基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨                        实测值(M-H)-＝575.01m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-(4-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲              04         计算值(M-H)-＝458.07m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]                       实测值(M-H)-＝457.96m/z
氨基}丙酸
3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲              1          计算值(M-H)-＝458.07m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]                       实测值(M-H)-＝457.93m/z
氨基}丙酸
3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二           1          计算值(M-H)-＝492.03m/z；
氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氯                       实测值(M-H)-＝491.85m/z
苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-2-氧代           1          计算值(M-H)-＝516.03m/z；
-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-                         实测值(M-H)-＝515.91m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(4-氯代苯基)甲基]-2-氧代-             2          计算值(M-H)-＝438.12m/z；
1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-                       实测值(M-H)-＝437.88m/z
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-           0.035      计算值(M-H)-＝498.14m/z；
氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨                           实测值(M-H)-＝498.05m/z
基}-3-[2，3-二甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-           0.015      计算值(M-H)-＝524.08m/z；
氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨                           实测值(M-H)-＝524.03m/z
基}-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}丙酸
(3R)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-噁            0.1      计算值(M-H)-＝489.19m/z；
嗪烷-4-基)-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]氨                        实测值(M-H)-＝489.13m/z
基}羰基)氨基]-5-甲基己酸
(3S)-3-[({[4-羟基-6-甲基-2-氧代-1-(苯甲               0.35     计算值(M-H)-＝434.17m/z；
基)-1，2-二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-                        实测值(M-H)-＝434.08m/z
3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-             0.030    计算值(M-H)-＝559.14m/z；
[(丙基磺酰基)氨基]-1，2-二氢-3-吡啶基}氨                       实测值(M-H)-＝559.04m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-             0.025    计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨                           实测值(M-H)-＝468.06m/z
基}-3-(4-乙基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羟基-2-             0.02     计算值(M-H)-＝484.13m/z；
氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨基)羰基]氨                           实测值(M-H)-＝484.06m/z
基}-3-[4-(乙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-2-氧代-1-(苯甲基)-1，2-             0.030    计算值(M-H)-＝420.16m/z；
二氢-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲                          实测值(M-H)-＝420.08m/z
基苯基)丙酸
表5
名称                                       IC50(μM)           质谱数据
(3S)-3-[({[1-(3-叔丁基-2-甲氧基苄          2.5          计算值(M-H)-＝490.23m/z；
基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                        实测值(M-H)-＝490.11m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-氟苄基)-2-氧代-1，2-       2            计算值(M-H)-＝422.12m/z；
二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-                        实测值(M-H)-＝422.00m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.025        计算值(M-H)-＝526.08m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝526.01m/z
基)氨基]-3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯
基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，5-二甲基苄基)-4-羟        0.02         计算值(M-H)-＝448.19m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                         实测值(M-H)-＝448.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(2-甲基苄基)-          0.02         计算值(M-H)-＝434.17m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝434.05m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-羟基苄基)-2-氧代-          0.2          计算值(M-H)-＝420.16m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                         实测值(M-H)-＝420.09m/z
基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3-氯苄基)-2-氧代-1，2-       0.5          计算值(M-H)-＝438.12m/z；
二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-                        实测值(M-H)-＝438.01m/z
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-          0.1          计算值(M-H)-＝468.13m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝468.08m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.035        计算值(M-H)-＝498.14m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝497.94m/z
基)氨基]-3-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯
基)丙酸
4-{[3-[({[(1S)-2-羧基-1-(4-甲基苯          0.004        计算值(M-H)-＝573.15m/z；
基)乙基]氨基}羰基)氨基]-1-(2-氯                      实测值(M-H)-＝572.92m/z
苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]氨
基}苯甲酸
(3S)-3-{[({1-(2-氯代苯基)-4-[(2，2-         0.01     计算值(M-H)-＝537.19m/z；
二甲基丙酰基)氨基]-2-氧代-1，2-二                    实测值(M-H)-＝536.88m/z
氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-甲氧基苄基)-           0.09     计算值(M-H)-＝468.13m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰                    实测值(M-H)-＝467.99m/z
基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.19     计算值(M-H)-＝378.09m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰                      实测值(M-H)-＝378.01m/z
基]氨基}丁酸
(3S)-3-[({[4-{[(叔丁基氨基)羰基]氨          0.01     计算值(M-H)-＝552.20m/z；
基}-1-(2-氯苄基)-2-氧代-1，2-二氢                    实测值(M-H)-＝551-89m/z
吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-羟基苄基)-2-           0.25     计算值(M-H)-＝454.12m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝454.03m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氰基苄基)-4-羟基-           0.009    计算值(M-H)-＝445.15m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝445.01m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-        0.06     计算值(M-H)-＝488.08m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝487.96m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(2-甲氧基苄             0.08     计算值(M-H)-＝450.17m/z；
基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝450.02m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.08     计算值(M-H)-＝498.14m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝497.95m/z
基)氨基]-3-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-羟基苄基)-2-              0.1       计算值(M-H)-＝454.12m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                          实测值(M-H)-＝454.05m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3-叔丁基-2-羟基苄                4         计算值(M-H)-＝476.02m/z；
基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                         实测值(M-H)-＝476.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-              0.3       计算值(M-H)-＝454.17m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                          实测值(M-H)-＝454.05m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-              0.015     计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                          实测值(M-H)-＝467.95m/z
基)氨基]-3-(3-乙基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-              0.01      计算值(M-H)-＝498.10m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                          实测值(M-H)-＝497.85m/z
基)氨基]-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧
杂环己-6-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，5-二氟苄基)-4-羟基-           0.015     计算值(M-H)-＝456.14m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                        实测值(M-H)-＝455.96m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-              30        计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                          实测值(M-H)-＝467.87m/z
基)氨基]-4-(4-甲基苯基)丁酸
(3S)-3-[({[1-[2-氯-5-(甲硫基)苄基]-            0.015     计算值(M-H)-＝500.10m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                        实测值(M-H)-＝499.92m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-              0.005     计算值(M-H)-＝514.10m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                          实测值(M-H)-＝513.86m/z
基)氨基]-3-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧
杂环戊-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-              0.002     计算值(M-H)-＝514.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰                         实测值(M-H)-＝513.90m/z
基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-             0.015     计算值(M-H)-＝488.10m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝487.92m/z
基)氨基]-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-             0.002     计算值(M-H)-＝500.12m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝500.01m/z
基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(4-氟苄基)-4-羟基-2-             0.022     计算值(M-H)-＝438.18m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝438.00m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-甲氧基苄.基)-2-氧代           0.25      计算值(M-H)-＝434.17m/z；
-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                        实测值(M-H)-＝433.95m/z
基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-             0.05      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝467.94m/z
基)氨基]-3-(2，5-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-甲氧基苄基)-             0.012     计算值(M-H)-＝484.13m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                       实测值(M-H)-＝484.03m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-{[({1-[3，5-二(三氟甲基)苄             0.3       计算值(M-H)-＝556.13m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                      实测值(M-H)-＝555.95m/z
基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-叔丁基苄基)-4-羟基            0.03      计算值(M-H)-＝476.22m/z；
-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}                        实测值(M-H)-＝476.05m/z
羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3-氯苄基)-4-羟基-2-             0.015     计算值(M-H)-＝454.12m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝453.99m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯苄基)-4-羟基-2-         0.007     计算值(M-H)-＝454.12m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝454.00m/z
基]氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-2-氧代-1-[3-(三         0.017     计算值(M-H)-＝488.14m/z；
氟甲基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-基}                    实测值(M-H)-＝487.99m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-苯甲基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-溴苄基)-4-羟基-2-         0.015     计算值(M-H)-＝498.07m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝497.97m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3，4-二氯苄基)-4-羟基-      0.045     计算值(M-H)-＝488.08m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝487.96m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(4-甲基苄基)-         0.025     计算值(M-H)-＝434.17m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝434.05m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-         0.003     计算值(M-H)-＝484.13m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                   实测值(M-H)-＝484.02m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-{[({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三         0.02      计算值(M-H)-＝488.14m/z；
氟甲基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-基}                    实测值(M-H)-＝487.99m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-         0.02      计算值(M-H)-＝524.08m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝523.91m/z
基)氨基]-3-[3(三氟甲氧基)苯基]丙
酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(3-甲基苄基)-         0.055     计算值(M-H)-＝434.17m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝433.99m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-2-氧代-1-(吡啶-        0.045       计算值(M-H)-＝421.15m/z；
2-基甲基)-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                      实测值(M-H)-＝421.06m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        0.005       计算值(M-H)-＝468.13m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                    实测值(M-H)-＝467.99m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，4-二氟苄基)-4-羟基-     0.03        计算值(M-H)-＝456.14m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝456.01m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，6-二氟苄基)-4-羟基-     0.008       计算值(M-H)-＝456.14m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝456.01m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-2-氧代-1-[3-(三        0.045       计算值(M-H)-＝504.14m/z；
氟甲氧基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-                      实测值(M-H)-＝503.98m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-2-氧代-1-[4-(三        0.025       计算值(M-H)-＝504.14m/z；
氟甲氧基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-                      实测值(M-H)-＝503.98m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-        0.0015      计算值(M-H)-＝530.13m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                    实测值(M-H)-＝529.91m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3，5-二甲氧基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        0.05        计算值(M-H)-＝430.08m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝429.94m/z
基)氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-2-氧代-1-[2-(三        0.02        计算值(M-H)-＝488.14m/z；
氟甲基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-基}                     实测值(M-H)-＝487.96m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        0.15        计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝467.99m/z
基)氨基]-4-(4-甲基苯基)丁酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-         0.0008    计算值(M-H)-＝528.15m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝527.96m/z
基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-         0.003     计算值(M-H)-＝484.12m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝483.94m/z
基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(3-甲氧基苄           0.04      计算值(M-H)-＝450.17m/z；
基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                    实测值(M-H)-＝450.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，3-二氯苄基)-4-羟基-      0.13      计算值(M-H)-＝488.08m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝487.92m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-苄基-2-氧代-5-(三氟甲        1.5       计算值(M-H)-＝472.15m/z；
基)-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)                   实测值(M-H)-＝471.89m/z
氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3，5-二甲基苄基)-4-羟       0.06      计算值(M-H)-＝448.19m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝448.02m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-         0.04      计算值(M-H)-＝554.09m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                   实测值(M-H)-＝553.98m/z
氨基}羰基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧
基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-         0.003     计算值(M-H)-＝484.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝483.95m/z
基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-         0.003     计算值(M-H)-＝514.14m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝513.95m/z
基)氨基]-3-(3，5-二甲氧基-4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-             0.04     计算值(M-H)-＝524.20m/z；
氧代-5-戊基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                      实测值(M-H)-＝523.98m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-             0.005    计算值(M+H)＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                        实测值(M+H)+＝467.99m/z
基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，4-二氯苄基)-4-羟基-          0.02     计算值(M-H)-＝502.09m/z；
5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                      实测值(M-H)-＝501.89m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
[2-({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-             >10      计算值(M-H)-＝455.11m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)-1-                       实测值(M-H)-＝454.97m/z
(4-甲基苯基)肼基]乙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-5-乙基-4-             0.01     计算值(M-H)-＝482.15m/z；
羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                      实测值(M-H)-＝482.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-             0.05     计算值(M-H)-＝441.09m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                        实测值(M-H)-＝441.00m/z
基]-3-吡啶-3-基丙酸
(3S)-3-[({[5-丁基-1-(2-氯苄基)-4-             0.025    计算值(M-H)-＝510.18m/z；
羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                      实测值(M-H)-＝509.98m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄             0.01     计算值(M-H)-＝522.10m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                     实测值(M-H)-＝521.97m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-             0.005    计算值(M-H)-＝484.13m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                      实测值(M-H)-＝484.00m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2，6-二氯苄基)-4-羟基-          0.013    计算值(M-H)-＝488.08m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝487.91m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-氟苄基)-4-羟          0.014     计算值(M-H)-＝472.11m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                      实测值(M-H)-＝471.96m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-          0.01      计算值(M-H)-＝482.15m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                    实测值(M-H)-＝481.98m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯苄基)-4-羟基-5-          0.02      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                    实测值(M-H)-＝467.94m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.003     计算值(M+H)+＝496.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                   实测值(M+H)+＝495.99m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-5-甲基-1-[4-(甲          0.02      计算值(M-H)-＝512.15m/z；
基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡                    实测值(M-H)-＝511.96m/z
啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(4-甲氧基苄            0.02      计算值(M-H)-＝450.17m/z；
基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝449.99m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.02      计算值(M-H)-＝496.16m/z；
氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                    实测值(M-H)-＝495.94m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{4-[(二甲基氨基)磺酰          0.035     计算值(M-H)-＝527.16m/z；
基]苄基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢                     实测值(M-H)-＝526.96m/z
吡啶-3-基)氨基]羰基}氨基)-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[4-羟基-1-(萮基甲基)-2-          0.06      计算值(M-H)-＝462.20m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝462.02m/z
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.02       计算值(M-H)-＝508.16m/z；
氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝507.96m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-5-乙基-4-           0.025      计算值(M-H)-＝496.16m/z；
羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                      实测值(M-H)-＝495.96m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.4        计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                        实测值(M-H)-＝467.85m/z
基)(甲基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-1-[2-(甲硫基)苄           0.02       计算值(M-H)-＝466.14m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨                       实测值(M-H)-＝465.97m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{2-[(二甲基氨基)磺酰           0.03       计算值(M-H)-＝527.16m/z；
基]苄基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢                       实测值(M-H)-＝526.97m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，6-二甲氧基苄基)-4-         0.01       计算值(M-H)-＝480.18m/z；
羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                      实测值(M-H)-＝480.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-2-氧代-1-[2-(三           0.025      计算值(M-H)-＝504.14m/z；
氟甲氧基)苄基]-1，2-二氢吡啶-3-                        实测值(M-H)-＝503.96m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.35       计算值(M-H)-＝522.10m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                        实测值(M-H)-＝521.95m/z
基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苄基]丁酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.003      计算值(M-H)-＝498.14m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                        实测值(M-H)-＝497.97m/z
基)氨基]-3-(3-丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.003      计算值(M+H)+＝528.19m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M+H)+＝528.02m/z
基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-         0.006   计算值(M-H)-＝482.15m/z；
二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                    实测值(M-H)-＝481.95m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-            0.005   计算值(M-H)-＝570.20m/z；
氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                    实测值(M-H)-＝569.98m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-(3-丁氧基苯基)-3-[({[1-(2-            0.005   计算值(M+H)+＝514.17m/z；
氯苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡                    实测值(M+H)+＝514.00m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(甲基磺酰基)            0.003   计算值(M-H)-＝532.10m/z；
苄基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                   实测值(M-H)-＝531.94m/z
3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-            0.08    计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝468.03m/z
基)氨基]-4-(2-甲基苯基)丁酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-            0.003   计算值(M-H)-＝514.14m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝513.95m/z
基)氨基]-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯
基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯-2-甲氧基苄基)-            0.025   计算值(M-H)-＝484.13m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                    实测值(M-H)-＝483.93m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-            0.003   计算值(M-H)-＝556.18m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                      实测值(M-H)-＝555.94m/z
基)氨基]-3-(3，4-二丙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.12       计算值(M-H)-＝522.18m/z；
氧代-2，5，6，7，8，9-六氢-1H-环戊二烯                实测值(M-H)-＝521.98m/z
并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          12         计算值(M-H)-＝530.15m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝529.92m/z
基)氨基]-4，4-二苯基丁酸
(3S)-3-{[({1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-         0.075      计算值(M-H)-＝486.15m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}                     实测值(M-H)-＝486.00m/z
氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-{[({4-羟基-5-甲基-2-氧代-1-         4          计算值(M-H)-＝448.19m/z；
[(1R)-1-苯乙基]-1，2-二氢吡啶-3-                      实测值(M-H)-＝447.99m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯苄基)-4-羟基-2-          0.03       计算值(M-H)-＝496.16m/z；
氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝495.96m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.05       计算值(M-H)-＝496.16m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝495.98m/z
基)氨基]-3-(3，4-二乙基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          0.05       计算值(M-H)-＝476.08m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝475.93m/z
基)氨基]-3-(3，5-二氟苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-          0.02       计算值(M-H)-＝490.12m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                       实测值(M-H)-＝489.97m/z
基]-3-(2-萘基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-          0.025      计算值(M+H)+＝446.11m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                       实测值(M+H)+＝446.08m/z
基]-3-(5-甲基-2-呋喃基)丙酸
(3S)-3-[({[1-[2-氯苄基]-4-羟基-2-          0.025      计算值(M-H)-＝584.21m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝583.98m/z
基)氨基]-3-(3，4-二丁氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-{[({4-羟基-1-[2-(甲基磺酰            0.035       计算值(M+H)+＝500.15m/z；
基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                        实测值(M+H)+＝500.01m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-           0.2         计算值(M-H)-＝490.12m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                         实测值(M-H)-＝489.91m/z
基]-3-(1-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯苄基)-4-羟基-2-           0.03        计算值(M-H)-＝526.17m/z；
氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                       实测值(M-H)-＝525.95m/z
基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯苄基)-4-羟基-2-           0.015       计算值(M-H)-＝570.20m/z；
氧代-5-丙基-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                       实测值(M-H)-＝569.97m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，6-二甲基苄基)-4-羟         0.035       计算值(M-H)-＝448.19m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                         实测值(M-H)-＝448.02m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-           0.22        计算值(M-H)-＝576.08m/z；
[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-                         实测值(M-H)-＝575.91m/z
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.006       计算值(M-H)-＝506.09m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝505.93m/z
基)氨基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]丙
酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           0.225       计算值(M-H)-＝455.1]m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                         实测值(M-H)-＝455.09m/z
基)氨基]-4-吡啶-2-基丁酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-           0.0006      计算值(M-H)-＝542.17m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                   实测值(M-H)-＝542.06m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-         0.002     计算值(M-H)-＝499.15m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                   实测值(M-H)-＝498.07m/z
基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-         0.020     计算值(M+H)+＝500.16
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                   m/z；实测值(M+H)+＝500.02
基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基                    m/z
苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-         0.030     计算值(M-H)-＝504.13m/z；
2-氧代-1，2二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝504.04m/z
基)氨基]-3-(2-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-         0.015     计算值(M-H)-＝526.17m/z；
羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M-H)-＝525.95m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-         0.025     计算值(M-H)-＝526.17m/z；
羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M-H)-＝525.97m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧
基-4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-         0.004     计算值(M-H)-＝570.20m/z；
羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M-H)-＝570.00m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二
乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[{[1-(2-氯-6-氰基苄基)-4-羟        0.007     计算值(M-H)-＝479.11m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝478.90m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-         0.03      计算值(M-H)-＝496.16m/z；
羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M-H)-＝495.97m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-           0.015        计算值(M-H)-＝512.16m/z；
二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                           实测值(M-H)-＝511.95m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-           0.003        计算值(M-H)-＝556.18m/z；
二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                           实测值(M-H)-＝555.99m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基
苯基)丙酸
表6
名称                                     IC50           质谱数据(m/z)
                                         (nM)
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        2500      计算值(M-H)-＝504.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝503.97m/z
基)氨基]-4-(1-萘基)丁酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-     30        计算值(M-H)-＝512.16m/z；
二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                  实测值(M-H)-＝511.99m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5，6-     40        计算值(M-H)-＝496.16m/z；
二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                  实测值(M-H)-＝496.05m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-        5         计算值(M-H)-＝498.15m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M-H)-＝497.91m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-        2         计算值(M-H)-＝572.18m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M-H)-＝571.96m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二
乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-        6         计算值(M-H)-＝528.15m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M-H)-＝527.95m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧
基-4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-        3         计算值(M-H)-＝528.15m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M-H)-＝527.99m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        15        计算值(M-H)-＝556.09m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝555.97m/z
基)氨基]-3-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)
苯基]丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-           700       计算值(M-H)-＝488.08m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                       实测值(M-H)-＝487.96m/z
基)氨基]-4-(2-氯苯基)丁酸
(3S)-3-{[({4-羟基-1-[3-(甲硫基)苄           20        计算值(M-H)-＝466.14m/z；
基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨                      实测值(M-H)-＝466.04m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-           15        计算值(M-H)-＝482.15m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝482.02m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-           3         计算值(M-H)-＝512.16m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                      实测值(M-H)-＝512.03m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-5-环丙基-           20        计算值(M+H)+＝496.16m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                     实测值(M+H)+＝496.05m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(4-氯苯基)-4-羟基-2-           50        计算值(M-H)-＝494.15m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                    实测值(M-H)-＝494.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3-氯苄基)-4-羟基-5-           20        计算值(M-H)-＝468.13m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                     实测值(M-H)-＝468.02m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，6-二氯苄基)-4-羟基-        20        计算值(M-H)-＝502.09m/z；
5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                     实测值(M-H)-＝501.92m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[4-羟基-5-甲基-1-(4-甲基          150       计算值(M-H)-＝448.19m/z；
苄基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝448.05m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
3-(1-苯并呋喃-2-基)-3-[({[1-(2-氯          140     计算值(M-H)-＝480.10m/z；
苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                 实测值(M-H)-＝479.96m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          3       计算值(M-H)-＝524.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝523.95m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-乙氧基苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-          15      计算值(M-H)-＝520.13m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                    实测值(M-H)-＝520.00m/z
基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(3，5-二甲氧基苄基)-4-        70      计算值(M-H)-＝494.19m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                  实测值(M-H)-＝494.04m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，6-二氟苄基)-4-羟基-       25      计算值(M-H)-＝470.15m/z；
5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                  实测值(M-H)-＝470.03m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          3       计算值(M+H)+＝570.20m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M+H)+＝570.00m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3，4-二乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-1-[3-(甲基磺酰           25      计算值(M-H)-＝498.13m/z；
基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                   实测值(M-H)-＝498.01m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-          3       计算值(M-H)-＝556.19m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                  实测值(M-H)-＝556.02m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-          4        计算值(M-H)-＝512.16m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                   实测值(M-H)-＝512.02m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基
苯基)丁酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-          45       计算值(M-H)-＝496.16m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                   实测值(M-H)-＝496.01m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-          25       计算值(M-H)-＝512.16m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                   实测值(M-H)-＝511.97m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧基-
4-甲基苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-          115      计算值(M-H)-＝458.11m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                     实测值(M-H)-＝457.99m/z
基]-3-(4，5-二甲基-4-呋喃基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-          160      计算值(M-H)-＝520.13m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                     实测值(M-H)-＝519.97m/z
基]-3-(4-甲氧基-1-萘基)丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          115      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝467.98m/z
基)氨基]-5-苯基戊酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          12       计算值(M-H)-＝534.14m/z；
氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝533.94m/z
基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          18       计算值(M+H)+＝510.18m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                  实测值(M+H)+＝510.06m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3，4-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-          7        计算值(M+H)+＝500.16m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                   实测值(M+H)+＝500.06m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-          3        计算值(M-H)-＝512.16m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                    实测值(M-H)-＝512.03m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-5-环丙基-          14       计算值(M+H)+＝526.17m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                   实测值(M+H)+＝526.01m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-5-环丙基-          6        计算值(M+H)+＝570.20m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                   实测值(M+H)+＝570.04m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-          30       计算值(M-H)-＝506.09m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                     实测值(M-H)-＝505.96m/z
基)氨基]-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙
酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-          105      计算值(M-H)-＝491.11m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                     实测值(M-H)-＝490.96m/z
基]-3-喹啉-2-基丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氟-6-甲氧基苄基)-          10       计算值(M-H)-＝482.17m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                    实测值(M-H)-＝482.02m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-          15       计算值(M+H)+＝528.19m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                    实测值(M+H)+＝528.04m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-          7        计算值(M+H)+＝558.20m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                    实测值(M+H)+＝558.07m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(5-氯-2-氟苄基)-4-羟          15       计算值(M-H)-＝486.12m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                  实测值(M-H)-＝486.00m/z
基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        14        计算值(M-H)-＝534.14m/z；
氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝533.95m/z
基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        4         计算值(M-H)-＝578.17m/z；
氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝577.99m/z
基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        25        计算值(M-H)-＝518.15m/z；
氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝517.96m/z
基)氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        150       计算值(M+H)+＝443.11m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M+H)+＝443.03m/z
基)氨基]-3-吡啶-2-基丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        3         计算值(M-H)-＝498.14m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝498.04m/z
基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        7         计算值(M-H)-＝528.15m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝528.02m/z
基)氨基]-3-(3，5-二乙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        60        计算值(M+H)+＝498.18m/z；
异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                  实测值(M+H)+＝498.05m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(5-氟-2-甲基苄基)-4-        20        计算值(M+H)+＝468.19m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                  实测值(M+H)+＝468.07m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-{[({4-羟基-5-甲基-2-氧代-1-        1500        计算值(M+H)+＝450.20m/z；
[(1S)-1-苯乙基]-1，2-二氢吡啶-3-                      实测值(M+H)+＝450.07m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-         3           计算值(M+H)+＝602.23m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                      实测值(M+H)+＝602.04m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二
乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-异丙氧基苄           7           计算值(M-H)-＝526.17m/z；
基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                    实测值(M-H)-＝526.04m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-         15          计算值(M+H)+＝558.20m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                      实测值(M+H)+＝558.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧
基-4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-         2           计算值(M+H)+＝544.19m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                      实测值(M+H)+＝544.04m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(5-乙酰基-2-甲氧基苄         33          计算值(M-H)-＝492.18m/z；
基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                    实测值(M-H)-＝492.04m/z
基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-         35          计算值(M-H)-＝548.16m/z；
5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                     实测值(M-H)-＝548.01m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲氧基苄基)-         17          计算值(M+H)+＝542.21m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                      实测值(M+H)+＝542.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3，4-二
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        3        计算值(M-H)-＝493.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝492.95m/z
基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)
丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯苄基)-5-羟基-6-        18       计算值(M+H)+＝471.14m/z；
甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨                 实测值(M+H)+＝471.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        5        计算值(M-H)-＝534.14m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝533.91m/z
基}羰基)氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)
丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯苄基)-5-羟基-6-        5        计算值(M+H)+＝501.15m/z；
甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨                 实测值(M+H)+＝501.01m/z
基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙
酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-        30       计算值(M+H)+＝448.07m/z；
1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨                   实测值(M+H)+＝447.97m/z
基]-3-噻吩-2-基丙酸
(3S)-3-[({[5-氯-1-(2-氯苄基)-4-羟        6        计算值(M-H)-＝488.08m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                   实测值(M-H)-＝487.97m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-(3-丁氧基苯基)-3-[({[1-(2-        20       计算值(M-H)-＝552.19m/z；
氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四               实测值(M-H)-＝552.01m/z
氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨
基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        5        计算值(M-H)-＝524.16m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝524.00m/z
基)氨基]-3-[3-(环戊氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯苄基)-5-羟基-6-        3        计算值(M+H)+＝545.18m/z；
甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨                 实测值(M+H)+＝544.98m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，4-二乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        3        计算值(M-H)-＝507.14m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝506.94m/z
基}羰基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-
5-基)丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯苄基)-5-羟基-6-        10       计算值(M+H)+＝545.18m/z；
甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨                 实测值(M+H)+＝545.01m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，5-二乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        70       计算值(M-H)-＝538.10m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝537.95m/z
基}羰基)氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)
苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        10       计算值(M-H)-＝538.10m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝537.95m/z
基}羰基)氨基]-3-[3-(三氟甲氧基)
苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        4        计算值(M+H)+＝486.14m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝486.04m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        15       计算值(M-H)-＝520.13m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                   实测值(M-H)-＝520.03m/z
基)氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄        100      计算值(M-H)-＝520.15m/z；
基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                实测值(M-H)-＝519.97m/z
吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        10       计算值(M-H)-＝522.10m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝521.96m/z
基}羰基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯
基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        3        计算值(M-H)-＝484.13m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨               实测值(M-H)-＝484.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(3-甲氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        20     计算值(M+H)+＝510.18m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊             实测值(M+H)+＝510.05m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        4      计算值(M+H)+＝540.19m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊             实测值(M+H)+＝540.10m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        3      计算值(M+H)+＝540.19m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并              实测值(M+H)+＝540.09m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        3      计算值(M-H)-＝542.17m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨               实测值(M-H)-＝542.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，5-二乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4      计算值(M-H)-＝556.19m/z；
5-乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡                实测值(M-H)-＝556.01m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3      计算值(M+H)+＝530.17m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]               实测值(M+H)+＝530.04m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        15     计算值(M-H)-＝538.17m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨               实测值(M-H)-＝538.03m/z
基}羰基)氨基]-3-[3-(环戊氧基)苯
基]丙酸
3-(1，1’-联苯-4-基)-3-[({[1-(2-氯苄     130    计算值(M-H)-＝530.15m/z；
基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                实测值(M-H)-＝529.96m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        30       计算值(M+H)+＝580.15m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝580.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        15       计算值(M+H)+＝554.13m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝554.00m/z
基}羰基)氨基]-3-[3-(2，2，2-三氟乙
氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        3        计算值(M+H)+＝514.17m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝514.05m/z
基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4        计算值(M+H)+＝558.20m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                  实测值(M+H)+＝558.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙
氧基苯基)丙酸
表7
名称                                 IC50            质谱数据(m/z)
                                     (nM)
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-    9          计算值(M+H)+＝500.16m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨               实测值(M+H)+＝500.01m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲氧基-3-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-    10         计算值(M+H)+＝554.21m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊             实测值(M+H)+＝554.06m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-    3          计算值(M+H)+＝580.19m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                实测值(M+H)+＝580.07m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(6-甲氧
基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-    12         计算值(M+H)+＝530.17m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨               实测值(M+H)+＝530.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(3，5-二甲氧基-4-
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-    12         计算值(M+H)+＝554.21m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊             实测值(M+H)+＝554.05m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-(3-丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-丙氧基苄基)-    10         计算值(M+H)+＝528.19m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                实测值(M+H)+＝528.06m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-异丁氧基苄      22         计算值(M+H)+＝542.21m/z；
基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢              实测值(M+H)+＝542.06m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-    15         计算值(M+H)+＝540.19m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝540.07m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M+H)+＝540.19m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝540.04m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4        计算值(M+H)+＝584.22m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝584.05m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        40       计算值(M+H)+＝592.19m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝592.04m/z
基}羰基)氨基]-3-(2’，6’-二甲氧基-
1，1’-联苯-4-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        30       计算值(M+H)+＝509.16m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝509.03m/z
基}羰基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-
7-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        2        计算值(M+H)+＝570.20m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝570.09m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-丙氧基苄基)-        5        计算值(M+H)+＝558.20m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                  实测值(M+H)+＝558.03m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-异丁氧基苄          14       计算值(M+H)+＝572.22m/z；
基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                实测值(M+H)+＝572.05m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-异丙氧基苄          7        计算值(M+H)+＝558.20m/z；
基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                 实测值(M+H)+＝558.03m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-6-(2，2，2-三氟乙        4      计算值(M+H)+＝598.16m/z；
氧基)苄基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-                   实测值(M+H)+＝597.99m/z
1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-           15     计算值(M+H)+＝502.12m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M+H)+＝501.98m/z
基)氨基]-3-[4-(甲硫基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氨-6-乙氧基苄基)-           2      计算值(M+H)+＝606.20m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环                实测值(M+H)+＝606.04m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-           6      计算值(M+H)+＝498.14m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                  实测值(M+H)+＝498.02m/z
基}羰基)氨基]-3-(2，3-二氢-1-苯并
呋喃-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-           3      计算值(M+H)+＝553.19m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M+H)+＝553.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1-甲基
-1H-吲哚-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-           2      计算值(M+H)+＝542.17m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M+H)+＝542.06m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2，3-二
氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-           3      计算值(M+H)+＝614.22m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环                实测值(M+H)+＝614.11m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(3，5-二乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-异丙氧基苄             4      计算值(M+H)+＝558.20m/z；
基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                 实测值(M+H)+＝558.02m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M+H)+＝558.20m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                  实测值(M+H)+＝558.07m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-丙氧
基苯基)丁酸
(3S)-3-(3-丁氧基苯基)-3-[({[1-(2-        4        计算值(M+H)+＝572.22m/z；
氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基-5-甲基-2-                 实测值(M+H)+＝572.04m/z
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰
基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[5-氯-1-(2-氯-6-乙氧基苄       3        计算值(M+H)+＝564.13m/z；
基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                实测值(M+H)+＝563.99m/z
基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M+H)+＝544.19m/z；
4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                 实测值(M+H)+＝544.06m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        2        计算值(M+H)+＝524.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝524.03m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        7        计算值(M+H)+＝515.19m/z；
5-羟基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒                  实测值(M+H)+＝515.05m/z
嗪-4-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M+H)+＝584.21m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝584.10m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(3-丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M+H)+＝545.18m/z；
5-羟基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒                  实测值(M+H)+＝545.05m/z
嗪-4-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        2        计算值(M+H)+＝559.20m/z；
5-羟基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒                  实测值(M+H)+＝559.04m/z
嗪-4-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        6        计算值(M+H)+＝610.23m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝610.14m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-[3-(环戊氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        7        计算值(M+H)+＝566.21m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝555.09m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(环戊氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        2        计算值(M+H)+＝526.17m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝526.07m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-苯基丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        8        计算值(M+H)+＝482.15m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝482.07m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-苯
基丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        5        计算值(M+H)+＝512.16m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-                 实测值(M+H)+＝512.03m/z
3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2，3-二氢-
1-苯并呋喃-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        4        计算值(M+H)+＝594.21m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝594.05m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(1，3-二乙基-2-吲哚-2，3-二氢-1H-苯
并咪唑-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氟-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M+H)+＝568.15m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M+H)+＝568.00m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(三
氟甲基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       4        计算值(M+H)+＝584.14m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M+H)+＝584.01m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(三
氟甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-6-(2-甲氧基乙氧      6        计算值(M-H)-＝568.18m/z；
基)苄基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四             实测值(M-H)-＝568.03m/z
氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨
基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-6-(2-甲氧基乙氧      4        计算值(M-H)-＝598.19m/z；
基)苄基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四             实测值(M-H)-＝598.01m/z
氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨
基)羰基]氨基}-3-(3-乙氧基苯基)丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-       4        计算值(M+H)+＝538.17m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并               实测值(M+H)+＝538.09m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(环丙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       4        计算值(M-H)-＝556.19m/z；
4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢              实测值(M-H)-＝556.02m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       4        计算值(M-H)-＝526.17nm/z；
4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢              实测值(M-H)-＝526.02m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       4        计算值(M-H)-＝570.20m/z；
5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-                实测值(M-H)-＝570.04m/z
二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4        计算值(M-H)-＝540.19m/z；
5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-                 实测值(M-H)-＝540.05m/z
二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        25       计算值(M+H)+＝562.09m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝562.17m/z
基}羰基)氨基]-3-(2’-甲氧基-1，1’-联
苯-4-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3        计算值(M-H)-＝570.20m/z；
4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢               实测值(M-H)-＝570.00m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异
丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4        计算值(M-H)-＝512.16m/z；
4-羟基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢               实测值(M-H)-＝512.01m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        5        计算值(M-H)-＝584.22m/z；
5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-                 实测值(M-H)-＝584.03m/z
二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4        计算值(M-H)-＝526.17m/z；
5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-                 实测值(M-H)-＝526.00m/z
二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
苯基丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        6        计算值(M-H)-＝592.19m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                  实测值(M-H)-＝592.00m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(6-乙氧
基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯苄基)-6-乙基-5-        22       计算值(M-H)-＝483.14m/z；
羟基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-基]氨                 实测值(M-H)-＝483.03m/z
基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        15       计算值(M-H)-＝536.20m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M-H)-＝535.99m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-异丁基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        4        计算值(M+H)+＝509.16m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M+H)+＝509.05m/z
基}羰基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吲哚-
6-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        4        计算值(M-H)-＝550.17m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊               实测值(M-H)-＝550.01m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-[3-(环丙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        15       计算值(M-H)-＝574.17m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M-H)-＝574.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(6-乙氧基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        23       计算值(M-H)-＝526.17m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                  实测值(M-H)-＝526.04m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙
酸
(3S)-3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        22       计算值(M-H)-＝584.22m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                  实测值(M-H)-＝584.09m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙
氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        20       计算值(M-H)-＝540.19m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                  实测值(M-H)-＝540.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        6        计算值(M-H)-＝570.20m/z；
4-羟基-2-氧代-5-丙基-1，2-二氢吡                  实测值(M-H)-＝570.04m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-乙氧
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        40       计算值(M-H)-＝530.15m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M-H)-＝530.02m/z
基)氨基]-3-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-       4        计算值(M-H)-＝533.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并               实测值(M-H)-＝533.00m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(1-甲基-1H-吲哚-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       3        计算值(M-H)-＝582.20m/z；
5-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢                 实测值(M-H)-＝582.07m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异
丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       3        计算值(M-H)-＝538.17m/z；
5-环丙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢                 实测值(M-H)-＝538.06m/z
吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲
基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-丙氧基苄基)-       6        计算值(M-H)-＝526.17m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M-H)-＝526.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-甲氧基苄基)-       3        计算值(M-H)-＝498.14m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                 实测值(M-H)-＝498.01m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
3-[({[2-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基      13       计算值(M-H)-＝548.16m/z；
-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]               实测值(M-H)-＝548.01m/z
氨基}羰基)氨基]-3-(2-萘基)丙酸
3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-4-羟基      8        计算值(M-H)-＝576.12m/z；
-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]               实测值(M-H)-＝576.00m/z
氨基}羰基)氨基]-3-[4-(甲基磺酰
基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-       27       计算值(M-H)-＝560.16m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M-H)-＝560.04m/z
基)氨基]-3-(3’-乙氧基-1，1’-联苯-4-
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        20        计算值(M-H)-＝564.19m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊                实测值(M-H)-＝564.00m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-[3-(环丁氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        17        计算值(M-H)-＝550.17m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝550.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(环丁氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3         计算值(M-H)-＝556.19m/z；
4-羟基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M-H)-＝556.05m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(3-异丙
氧基苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-        10        计算值(M-H)-＝523.17m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M-H)-＝522.99m/z
基)氨基]-3-(3-吡咯烷-1-基苯基)丙
酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-        22        计算值(M-H)-＝537.19m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M-H)-＝537.08m/z
基)氨基]-3-(3-哌啶-1-基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        22        计算值(M-H)-＝580.22m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊                实测值(M-H)-＝580.04m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-[3-(1-乙基丙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        20        计算值(M-H)-＝566.20m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝566.01m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(1-乙基丙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-(4-氯-3-异丙氧基苯基)-3-          23        计算值(M-H)-＝586.15m/z；
[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-2-                  实测值(M-H)-＝585.92m/z
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        38        计算值(M-H)-＝572.14m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝572.00m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(4-氯-3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        30        计算值(M-H)-＝530.15m/z；
氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                    实测值(M-H)-＝530.02m/z
基)氨基]-3-(3’-甲基-1，1’-联苯-4-
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        3         计算值(M-H)-＝533.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝532.97m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        3         计算值(M-H)-＝551.17m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M-H)-＝551.02m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(1-甲基
-1H-吲哚-6-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        23        计算值(M-H)-＝560.16m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                  实测值(M-H)-＝560.01m/z
基}羰基)氨基]-3-(4’-甲氧基-1，1’-联
苯-4-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        55        计算值(M+H)+＝546.18m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                  实测值(M+H)+＝546.11m/z
基}羰基)氨基]-3-(2’-甲基-1，1’-联苯
-4-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        3         计算值(M-H)-＝560.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝560.00m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(6-甲氧基-2-萘基)丙酸
(3S)-3-(4-氯-3-乙氧基苯基)-3-            25        计算值(M-H)-＝572.14m/z；
[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-2-                  实测值(M-H)-＝571.94m/z
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        30        计算值(M-H)-＝558.12m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝557.77m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(4-氯-3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        4         计算值(M+H)+＝582.24m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环                实测值(M+H)+＝582.10m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-(3-异丁基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-乙氧基苄基)-        4         计算值(M+H)+＝514.17m/z；
4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡                   实测值(M+H)+＝514.08m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基
苯基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-        134       计算值(M+H)+＝534.11m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M+H)+＝534.07m/z
基)氨基]-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        225       计算值(M+H)+＝594.09m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M+H)+＝593.98m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(2，4-二氯-3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(哌啶-1-基磺        27        计算值(M-H)-＝615.17m/z；
酰基)苄基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-                   实测值(M-H)-＝615.04m/z
1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(吡咯烷-1-基        15        计算值(M-H)-＝601.15m/z；
磺酰基)苄基]-4-羟基-5-甲基-2-氧                    实测值(M-H)-＝601.03m/z
代-1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]
氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-        2         计算值(M+H)+＝582.20m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环                实测值(M+H)+＝582.10m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-[3-(环丙氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-6-(环戊基甲氧        20        计算值(M-H)-＝566.20m/z；
基)苄基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-                    实测值(M-H)-＝566.09m/z
1，2-二氢吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-(苄氧基)-6-氯苄         10        计算值(M-H)-＝574.17m/z；
基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                实测值(M-H)-＝574.01m/z
吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-       3         计算值(M+H)+＝604.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝604.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-氯-4，5-二乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-       500       计算值(M+H)+＝652.14m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊               实测值(M+H)+＝651.98m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-(2，4-二氯-3，5-二乙氧基苯基)
丙酸
(3R)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-       450       计算值(M+H)+＝638.12m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝637.97m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(2，4-二氯-3，5-二乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-       9         计算值(M+H)+＝552.19m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝552.10m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-乙氧基苄基)-       4         计算值(M+H)+＝596.21m/z；
4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环               实测值(M+H)+＝596.11m/z
戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)
氨基]-3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙
酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-       10        计算值(M+H)+＝566.20m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊                实测值(M+H)+＝566.12m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        13        计算值(M-H)-＝544.16m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                  实测值(M-H)-＝544.00m/z
基}羰基)氨基]-3-(2，4-二乙氧基嘧
啶-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，3-二氯-6-乙氧基苄       5         计算值(M-H)-＝572.13m/z；
基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝571.97m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰
基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-3-         7         计算值(M-H)-＝628.16m/z；
[({[1-(2，3-二氯-6-乙氧基苄基)-4-羟                实测值(M-H)-＝627.98m/z
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二
烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]
丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，3-二氯-6-乙氧基苄       3         计算值(M-H)-＝602.15m/z；
基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝601.99m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰
基)氨基]-3-(3-乙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2，3-二氯-6-乙氧基苄       5         计算值(M-H)-＝616.16m/z；
基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝616.01m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰
基)氨基]-3-(3-异丙氧基苯基)丙酸
(3S)-3-({[[1-(2-氯苄基)-4-甲氧基-        2000      计算值(M-H)-＝482.14m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基](甲基)氨                 实测值(M-H)-＝482.07m/z
基]羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        15        计算值(M-H)-＝560.16m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                  实测值(M-H)-＝559.98/z
基}羰基)氨基]-3-(2’-甲氧基-1，1’-联
苯-3-基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-        20        计算值(M-H)-＝458.11m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M-H)-＝457.99m/z
基)氨基]-3-(5-甲基-2-呋喃基)丙酸
3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-羟基-        43        计算值(M+H)+＝548.13m/z；
5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]                  实测值(M+H)+-＝548.07m/z
氨基}羰基)氨基]-3-[4-(甲基磺酰
基)苯基]丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-        5         计算值(M-H)-＝470.11m/z；
2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡                 实测值(M-H)-＝469.96m/z
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(2-呋喃
基)丙酸
3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-        4         计算值(M-H)-＝444.10m/z；
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰                  实测值(M-H)-＝443.91m/z
基)氨基]-3-(2-呋喃基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        18        计算值(M-H)-＝548.12m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝548.00m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[4-(三氟甲基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        5         计算值(M-H)-＝494.15m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝494.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        10        计算值(M-H)-＝548.12m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝547.99m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
[3-(三氟甲基)苯基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        9         计算值(M-H)-＝508.16m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                 实测值(M-H)-＝508.02m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(3，5-二甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-        130       计算值(M-H)-＝615.11m/z；
[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-                    实测值(M-H)-＝615.99m/z
2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡
啶-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[2-氯-5-(三氟甲基)苄        6        计算值(M-H)-＝536.12m/z；
基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                实测值(M-H)-＝535.99m/z
吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-
甲基苯基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-5-氟苄基)-4-羟        5        计算值(M-H)-＝486.12m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-                 实测值(M-H)-＝485.97m/z
基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-        2        计算值(M-H)-＝525.19m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨                 实测值(M-H)-＝525.00m/z
基}羰基)氨基]-3-[3-(二乙基氨基)
苯基]丙酸
3-(1，1’-联苯-4-基)-3-[({[1-(2-氯苄     30       计算值(M-H)-＝556.16m/z；
基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-             实测值(M-H)-＝555.99m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰
基)氨基]丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-        8        计算值(M+H)+＝522.17m/z；
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并                实测值(M+H)+＝522.03m/z
[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-
(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
(3S)-3-[({[1-(2-氯-6-甲基苄基)-4-        10       计算值(M+H)+＝536.19m/z；
羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊               实测值(M+H)+＝536.08m/z
二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨
基]-3-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸
N-{1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-5-甲        6000     计算值(M+H)+＝494.17m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}-N’-                实测值(M+H)+＝494.01m/z
[(1S)-1-(4-甲基苯基)-2-(1H-1，2，3，4-
四唑-5-基)乙基]脲
(3S)-3-[1，1’-联苯基]-3-基-3-{[({1-     17       计算值(M-H)-＝556.16m/z；
[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-                   实测值(M-H)-＝556.01m/z
2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡
啶-3-基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        13        计算值(M-H)-＝564.11m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝564.01m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        13        计算值(M-H)-＝546.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝545.97m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{4-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        10        计算值(M-H)-＝564.11m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝563.98m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        5         计算值(M-H)-＝546.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝546.01m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{3-[(二氟甲基)氧基]苯基}丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        4         计算值(M-H)-＝596.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝596.02m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{3-[(1，1，2，2-四氟乙基)氧基]
苯基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        11        计算值(M-H)-＝538.17m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝538.04m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-[3，5-二甲基-4-(甲氧基)苯基]
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        5         计算值(M+H)+＝549.19m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M+H)+＝549.02m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        7        计算值(M-H)-＝516.11m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝516.01m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(3，5-二氟苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        3        计算值(M-H)-＝528.13m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝528.00m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        17       计算值(M-H)-＝522.18m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝522.04m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(4-丙基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         20       计算值(M-H)-＝536.20m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝536.06m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(4-丙基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        267      计算值(M-H)-＝468.13m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝468.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(2-甲基苯
基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        25       计算值(M+H)+＝522.18m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M+H)+＝522.04m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(4-环丙基苯基)丙酸
(3SS)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       22       计算值(M-H)-＝505.13m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝504.98m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-喹啉基)
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        22       计算值(M-H)-＝531.14m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二              实测值(M-H)-＝530.99m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(3-喹啉基)丙酸
3-({[(1-{[2-氯-6-(乙氧基)苯基]甲        8        计算值(M-H)-＝488.12m/z；
基}-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢               实测值(M-H)-＝487.98m/z
-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-(2-呋
喃基)丙酸
(3S)-3-[2，4-二(乙氧基)-5-嘧啶基]-      15       计算值(M-H)-＝570.18m/z；
3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-2-               实测值(M-H)-＝570.14m/z
氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并
[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲       19       计算值(M+H)+＝536.20m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-            实测值(M+H)+＝536.07m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙酸
(3R)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟      15       计算值(M-H)-＝418.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二              实测值(M-H)-＝418.00m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨基}
丁酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟      8        计算值(M-H)-＝508.16m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二              实测值(M-H)-＝508.06m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(4-乙基苯基)丙酸
(3SS)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟     17       计算值(M-H)-＝522.17m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二              实测值(M-H)-＝522.06m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-[4-(1-甲基乙基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟      30       计算值(M-H)-＝482.14m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                实测值(M-H)-＝482.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-乙基苯
基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟      175      计算值(M-H)-＝496.16m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝496.01m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(1-甲基
乙基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        6        计算值(M-H)-＝510.14m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝510.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(环丙氧
基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        12       计算值(M-H)-＝496.16m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝495.99m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-丙基苯
基)丙酸
3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-5-        35       计算值(M-H)-＝494.15m/z；
甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}氨                  实测值(M-H)-＝494.01m/z
基)羰基]氨基}-3-(4-环丙基苯基)丙
酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        18       计算值(M-H)-＝494.15m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝494.02m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(2，3-二氢-
1H-茚-5-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        13       计算值(M-H)-＝597.19m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝597.01m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        23       计算值(M-H)-＝571.17m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝570.99m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(9-乙基-9H-
咔唑-3-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         3        计算值(M-H)-＝547.17m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝547.04m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲        3        计算值(M-H)-＝560.14m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-             实测值(M-H)-＝560.03m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-{3-[(二氟甲基)氧基]苯
基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       25       计算值(M-H)-＝574.17m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                 实测值(M-H)-＝574.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-[2-(乙氧
基)[1，1’-联苯基]-4-基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       20       计算值(M-H)-＝600.19m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二               实测值(M-H)-＝600.01m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-[2-(乙氧基)[1，1’-联苯基]-4-
基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       20       计算值(M-H)-＝544.16m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                 实测值(M-H)-＝544.04m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(2’-甲基
[1，1’-联苯基]-3-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       18       计算值(M-H)-＝544.16m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                 实测值(M-H)-＝544.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(3’-甲基
[1，1’-联苯基]-3-基)丙酸
(3S)-3-({[(1-{[2-氯-6-四氢-1(2H)-        90       计算值(M-H)-＝551.21m/z；
吡啶基苯基]甲基}-4-羟基-5-甲基-                   实测值(M-H)-＝551.06m/z
2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)氨基]羰
基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       23       计算值(M-H)-＝544.16m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                 实测值(M-H)-＝543.99m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(4’-甲基
[1，1’-联苯基]-3-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟       3        计算值(M-H)-＝551.21m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二               实测值(M-H)-＝551.05m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-[3-(二乙基氨基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        20        计算值(M-H)-＝504.11m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氢-3-吡啶                   实测值(M-H)-＝503.96m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(二氟甲
基)苯基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        16        计算值(M-H)-＝498.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝498.02m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(3-氟苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        9         计算值(M-H)-＝498.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                 实测值(M-H)-＝498.01m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(4-氟苯基)丙酸
N-{1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟基-5-甲         >10000    计算值(M-H)-＝464.12m/z；
基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基}-N’-                  实测值(M-H)-＝464.01m/z
[(R)-苯基(1H-1，2，3，4-四唑-5-基)甲
基]脲
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         4         计算值(M-H)-＝521.16m/z；
基]-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢                  实测值(M-H)-＝521.00m/z
-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(1-
甲基-1H-吲哚-5-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         10        计算值(M-H)-＝565.14m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-               实测值(M-H)-＝565.04m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-[3-(二乙基氨基)苯基]
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         4         计算值(M-H)-＝508.16m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-               实测值(M-H)-＝508.03m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         17        计算值(M-H)-＝494.15m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝494.09m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-苯基丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        8        计算值(M-H)-＝496.13m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝495.99m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(3-羟基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        9        计算值(M-H)-＝470.11m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝469.98m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-羟基苯
基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        50       计算值(M-H)-＝558.18m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝558.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(3’，5’-二甲
基[1，1’-联苯基]-3-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        15       计算值(M-H)-＝455.12m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝454.00m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        3        计算值(M-H)-＝573.12m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝572.98m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         3        计算值(M-H)-＝587.14m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝586.98m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]
苯基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        4        计算值(M-H)-＝530.13m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝530.03m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-[3-(二氟甲基)苯基]丙酸
(2S，3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-    1500    计算值(M-H)-＝482.15m/z；
羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡               实测值(M-H)-＝481.99m/z
啶基}氨基)羰基]氨基}-2-甲基-3-
(4-甲基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲       15      计算值(M-H)-＝522.18m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-           实测值(M-H)-＝522.04m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(4-乙基苯基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟      3       计算值(M-H)-＝550.17m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二             实测值(M-H)-＝550.05m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并
呋喃-5-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲       3       计算值(M-H)-＝542.15m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-           实测值(M-H)-＝542.00m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲       11      计算值(M-H)-＝578.13m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-           实测值(M-H)-＝578.02m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-{3-[(三氟甲基)氧基]苯
基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟      1.6     计算值(M-H)-＝587.14m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二             实测值(M-H)-＝586.99m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]
苯基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲       1.3     计算值(M-H)-＝601.15m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-           实测值(M-H)-＝601.00m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-{3-[甲基(甲基磺酰基)
氨基]苯基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        1        计算值(M-H)-＝601.15m/z；
基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二                实测值(M-H)-＝601.00m/z
烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰基]氨
基}-3-{3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]
苯基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         1        计算值(M-H)-＝615.17m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值{M-H)-＝615.04m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-{3-[乙基(甲基磺酰基)
氨基]苯基}丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        25       计算值(M-H)-＝548.14m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝547.96m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(2’-氟[1，1’-
联苯基]-3-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        157      计算值(M-H)-＝598.14m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝597.97m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-[2’-(三氟甲
基)[1，1’-联苯基]-3-基]丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯苯基)甲基]-4-羟        10       计算值(M-H)-＝472.11m/z；
基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶                  实测值(M-H)-＝471.98m/z
基}氨基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)
丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         2        计算值(M-H)-＝533.16m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝533.01m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(1H-吲哚-5-基)丙酸
(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲         11       计算值(M-H)-＝530.13m/z；
基]-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-              实测值(M-H)-＝530.00m/z
环戊二烯并[b]吡啶-3-基}氨基)羰
基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙酸
所有引用的参考文献通过引用结合到本文中。
借助以上说明和实施例阐明了本发明。以上说明为非限制性阐明，因为其许多改变方案对本领域技术人员是显而易见的。因此，本发明包括在后附权利要求书的范围和精神内的所有这样的改变方案。
在不偏离以下权利要求书定义的本发明构思和范围条件下，可对本文介绍的本发明方法的构成、操作和安排进行改变。
序列表
<110>得克萨斯生物技术公司(Texas Biotechnology Corporation)
<120>抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
<140>01145182.3
<141>2001-12-29
<160>1
<170>PatentIn Release #1.0，Version #1.30
<210>1
<211>26
<212>蛋白质
<400>1
Figure C01145182D01981

Claims (4)

1.选自以下的化合物：
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸；
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸；和
(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(3-二乙氨基)苯基]丙酸。
2.(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学上可接受的盐。
3.(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸及其药学上可接受的盐。
4.(3S)-3-[({[1-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(3-二乙氨基)苯基]丙酸及其药学上可接受的盐。
CNB011451823A 2001-10-09 2001-12-29 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物 Expired - Fee Related CN100491353C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/973,142 US6972296B2 (en) 1999-05-07 2001-10-09 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US09/973142 2001-10-09

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100098615A Division CN101475526B (zh) 2001-10-09 2001-12-29 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1412181A CN1412181A (zh) 2003-04-23
CN100491353C true CN100491353C (zh) 2009-05-27

Family

ID=25520549

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100098615A Expired - Fee Related CN101475526B (zh) 2001-10-09 2001-12-29 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
CNB011451823A Expired - Fee Related CN100491353C (zh) 2001-10-09 2001-12-29 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100098615A Expired - Fee Related CN101475526B (zh) 2001-10-09 2001-12-29 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物

Country Status (7)

Country Link
JP (1) JP4149172B2 (zh)
CN (2) CN101475526B (zh)
CA (1) CA2366800C (zh)
HK (1) HK1135376A1 (zh)
PL (1) PL223151B1 (zh)
SG (2) SG107574A1 (zh)
SI (1) SI21096B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ539790A (en) * 2002-11-08 2007-09-28 Schering Corp Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
CA2680366C (en) * 2007-03-09 2016-06-21 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
BRPI1015259A2 (pt) * 2009-04-27 2016-05-03 Elan Pharm Inc antagonistas de piridinona de integrinas alfa-4
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
WO2023125182A1 (zh) * 2021-12-27 2023-07-06 海思科医药集团股份有限公司 一种丙酸衍生物及其在医药上的应用
WO2024051819A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 西藏海思科制药有限公司 一种丙酸衍生物及其在医药上的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1043125A (zh) * 1988-08-23 1990-06-20 纽特拉斯威特公司 用作高效甜味剂的取代的芳基脲
US5338760A (en) * 1990-03-13 1994-08-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Urea derivatives, their preparation and medicinal products containing them
US5484946A (en) * 1994-12-05 1996-01-16 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine β-alanine urea analogs
US5721366A (en) * 1993-03-31 1998-02-24 G. D. Searle & Co Platelet aggregation inhibitors
EP0512831B1 (en) * 1991-05-07 1999-09-22 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
AU3748399A (en) * 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
RU2263109C2 (ru) * 1999-05-07 2005-10-27 Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1043125A (zh) * 1988-08-23 1990-06-20 纽特拉斯威特公司 用作高效甜味剂的取代的芳基脲
US5338760A (en) * 1990-03-13 1994-08-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Urea derivatives, their preparation and medicinal products containing them
EP0512831B1 (en) * 1991-05-07 1999-09-22 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5721366A (en) * 1993-03-31 1998-02-24 G. D. Searle & Co Platelet aggregation inhibitors
US5484946A (en) * 1994-12-05 1996-01-16 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine β-alanine urea analogs

Also Published As

Publication number Publication date
SG107574A1 (en) 2004-12-29
SG161741A1 (en) 2010-06-29
CA2366800A1 (en) 2003-04-10
SI21096A1 (sl) 2003-06-30
SI21096B (sl) 2012-05-31
HK1135376A1 (en) 2010-06-04
CN101475526B (zh) 2011-05-25
JP4149172B2 (ja) 2008-09-10
PL356532A1 (en) 2003-04-22
CN1412181A (zh) 2003-04-23
JP2003119181A (ja) 2003-04-23
CN101475526A (zh) 2009-07-08
PL223151B1 (pl) 2016-10-31
CA2366800C (en) 2010-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100851766B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 카복실산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2263109C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО
CN101646656B (zh) 作为pgds抑制剂的嘧啶酰肼化合物
TWI637951B (zh) 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
CN101538246B (zh) 作为pgds抑制剂的嘧啶酰胺化合物
CN100509797C (zh) 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
CN101842357A (zh) 取代的吡唑衍生物
RU2156251C2 (ru) Производные имидазопиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CN101155799A (zh) 嘧啶化合物和使用方法
CN101541751A (zh) 喹啉化合物
US8785445B2 (en) 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
CN103608332A (zh) 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类
CN1264376A (zh) 作为p38激酶抑制剂的3(5)－杂芳基取代的吡唑化合物
CN101657430A (zh) 有机化合物及其用途
JP2002515400A (ja) ある種のジアリールイミダゾール誘導体；新規なクラスのｎｐｙ特異的リガンド
CN101018770A (zh) 炎性疾病治疗用pgd2受体拮抗剂
CN101553461A (zh) 4-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物
CN103864792A (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮并环类化合物
CN102639532A (zh) 用作p2x7调节剂的稠合三唑胺化合物
CN104736533B (zh) Vegfr3抑制剂
CN100491353C (zh) 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
WO2022042591A1 (zh) 一种作为二肽基肽酶1抑制剂的腈衍生物及其用途
CN108383828A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的新的1，2-双-磺酰胺衍生物
CN101374813A (zh) 作为ppar调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物及治疗代谢性病症的方法
CN111763201A (zh) 苯并噻唑类化合物及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ENXI XIFU MEDICINE CORP.

Free format text: FORMER NAME: TAXAS BIOTECHNOLOGY CORP.

CP03 Change of name, title or address

Address after: American Texas

Patentee after: Ensey to bless the drug company

Address before: texas

Patentee before: Texas Biotechnology Corp.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090527

Termination date: 20151229

EXPY Termination of patent right or utility model