CN100475340C - 测定装置及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在检测液态样品中的分析物之前分离所述液态样品中的成分的装置和方法，其中将样品加到基底上的接受区中，所述基底还任选地包括反应区、分别连接接收区和反应区、在基底上形成流路的传送或温育区，其中所述基底是无孔基底，至少部分所述流路包括基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而在所述区域实现所述液态样品的横向毛细流动，并且分离部件毗邻样品接收区配置。所述分离部件选自：过滤部件，任选地通过亲和结合和/或聚集而得以增强；磁性部件，也任选地通过亲和结合和/或聚集而得以增强；以及声波部件。

Description

测定装置及方法
本发明涉及用于检测样品中的一种或多种分析物的测定装置或测定系统或者其部件，以及使用所述装置或部件的方法，还有利用所述装置检测分析物的方法。本发明尤其涉及这样的装置、部件和应用方法：其中样品中的成分需要在用于检测分析物的反应之前或过程中进行分离。
发明背景
经常对溶液和/或微粒形式的液态样品实施分析及诊断测定，样品中除了包括感兴趣的分析物之外，还包括经常干扰样品的处理并影响分析物的定量或定性测定的无数其它成分。
例如，许多临床诊断方法是基于对生物样品中分析物的检测。经常，这样的检测是在一次性测定装置中完成的，从而能够快速简单地进行诊断。一个重要的应用是，免疫学的广泛应用，其中借助于能够结合分析物并形成可检测复合物的特异性抗体来检测分析物，经常是利用配体有助于检测。
当利用来自病人的生物样品(尤其是血样)实施检验时，需要考虑许多因素。全血容易凝固，从而减小或阻碍样品在测定装置中的所需流动。红血细胞甚至在没有凝固时，也可抑制或妨碍流动。而且，红血细胞可抑制特异性结合对成员之间的结合。红血细胞还具有酶活性(这取决于所采用的测定方法)，从而可干扰所生成的信号。
不幸的是，存在于全血中的红血细胞也发散或吸收光，由此干扰测定反射或透射光的测定方法。其它细胞也可干扰具体的测定；例如存在于细胞膜中的胆固醇影响胆固醇的测定。
而且，红血细胞部分占据了相当大的样品体积，在一些情形中有样品体积的一半之多。重要的是，这部分(也称作血细胞比容)在不同的个体之间是变化的，甚至在同一个体中，在不同的测定之间也是变化的。因此，这又影响测定的准确性和/或重现性。
据此，许多测定包括分离红血细胞的步骤，其后对血浆或血清实施测定。当在凝血之前进行分离时，就得到血浆。当在分离之前已经发生凝血时，就得到血清。
红血细胞通过离心能够与血浆分开，然而这需要相当大的样品体积，并且需要采用离心。这也是耗时的并且构成处理样品的附加步骤，从而使成本和复杂性增大，并且尤其在涉及到潜在传染性血液携带的病原体时，也是应该避免的。此外，样品在单独处理时被污染的危险、被平行样品或与其它样品混合时交叉污染的危险，也增大了。
上述关于全血样品和红血细胞的叙述也适用于所有其它生物样品，其中细胞、细胞碎片、纤维或其它无用的颗粒等，可干扰测定，因此应该在导致分析物检测的反应或测定之前或过程中，优选地分离出来。
最常用类型的一次性测定装置包括用于接收样品的区段或区域、反应区以及分别连接接收区和反应区的任选的传送或温育区。这些测定装置公称为层析测定装置或简称为试条(strip test)。它们采用限定出能够支持毛细流动的流体流路的多孔材料，例如过滤材料。样品接收区经常包括能够吸收样品、并且在需要分离血细胞时可有效地捕获红血细胞的多孔材料。这些材料的实例有纤维材料诸如纸、羊毛(fleece)、凝胶或组织，包括诸如纤维素、羊毛(wool)、玻璃纤维、石棉、合成纤维、聚合物等，或者是这些物质的混合物。传送或温育区通常包括相同或类似的材料，其经常有除样品接收区之外的另一多孔性。同样，与温育区结成一体或构成其最远端部分的反应区，通常包括类似的吸收性纤维材料，或者以上提到的任一材料。
在测定装置或试条中，在诸如热塑性材料条、纸条、纸板等之类的载体上装配多孔材料。而且，配备盖件，所述盖件具有至少一个用于接收样品的孔，和用于读取测定结果的孔或透明区域。
硝基纤维素材料也经常用作构成传送或反应区、连接接收区和反应区的基质。硝基纤维素的一个明显缺陷是，其对蛋白质及其它生物分子具有高度的非特异结合性。然而，目前的试条经常处理过剩的样品，从而减小了对此结合的影响。然而，需要使样品体积最小，这与使整个检验小型化的趋势是一致的，包括使试剂的用量最少，而不会危及准确度和可靠性。
现有技术
EP 1 371 984公开了一种利用使红血细胞凝固并通过毛细作用使血浆或血清流动的红血细胞分离剂，检测全血样品中分析物的存在的层析测定装置和方法。载体材料诸如是天然生成或合成的纸(纤维)材料或者纤维素膜、纤维玻璃、布以及多孔凝胶。
虽然上述载体材料在本领域内是经常使用和公知的，但是却与许多缺陷相关。材料的结构在不同的批次之间总是改变，并且还是在材料之内，这是由于纤维的随机分布(诸如在纤维材料中)或者诸如凝胶样材料中的空腔。同样，材料的化学特性，例如添加到材料中的化学物质的分布，由于以上相同的原因将不可避免地发生改变。WO03/103835公开了微射流系统，其包括基底以及配置在所述基底上的至少一个与功能性装置互连的流路，在所述功能性装置中液态样品能够承受不同的所需处理过程，所述流路包括多个从所述基底上突出的垂直凸起或所谓的微型柱。
发明概述
本发明涉及一种在检测液态样品中的分析物之前分离所述液态样品中的成分的装置，所述装置具有基底，所述基底包括用于接收样品的区域、反应区、以及分别连接接收区和反应区、在基底上形成流路的任选的传送或温育区，其中所述基底是无孔基底，至少部分所述流路包括基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而在所述区域实现所述液态样品的横向毛细流动，并且分离部件配置在样品接收区之内或者与之毗邻。
本发明还涉及一种用于检测液态样品中分析物的方法，所述检测发生在基底上的过程中，其中，所述样品的至少亚组(subset)通过毛细作用从添加所述样品的接收区传送到发生反应/检测的区域，将所述距离限定为流路，其中所述基底是无孔基底，至少部分所述流路包括基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而实现所述液态样品的横向毛细流动，并且在不中断所述毛细流动的情况下实施无用成分的分离。
本发明还包含如下所提到的所述装置和方法的实施方式，借此全部并入作为参考。
1、一种在检测液态样品中的分析物之前分离所述液态样品中的成分的装置，所述装置具有基底，所述基底包括用于接收样品的区域、反应区、分别连接接收区和反应区并在基底上形成流路的传送或温育区，其特征在于，所述基底是无孔基底，至少部分所述流路包括基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而在所述凸起区域实现所述液态样品的横向毛细流动，并且分离部件配置在样品接收区之内或者与之毗邻。
2、根据1所述的装置，其中所述分离部件在所述基底上包括具有基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起的区域，从而基本上避免从样品中分离的化合物脱离接收区。
3、根据1所述的装置，其中所述接收区还包含增强所述分离部件的分离能力的部件。
4、根据3所述的装置，其中所述部件是能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物。
5、根据3所述的装置，其中所述部件是小珠，所述小珠在该小珠表面上用能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物衍生化，或者承载所述化合物。
6、根据2所述的装置，其中所述相互间隔(t1，t2)为1-100μm的间隔。
7、根据6所述的装置，其中所述间隔在所述分离部件之内变化，在流动方向上形成梯度。
8、根据7所述的装置，其中所述间隔在1-7μm之间变化。
9、根据1-8任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件所分离的部分样品的盆。
10、根据1所述的装置，其中所述分离部件是对待分离的成分具有特异性亲和力的部件。
11、根据10所述的装置，其中所述部件是能够溶解或分散在液态样品中、预先分配在样品接收区中的化合物。
12、根据10所述的装置，其中所述部件是基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，从而实现样品的毛细流动，并且所述凸起具有结合到该凸起表面、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
13、根据10所述的装置，其中所述部件是小珠，所述小珠具有结合到该小珠表面、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
14、根据13所述的装置，其中所述小珠具有磁核。
15、根据14所述的装置，其中所述装置包括磁体。
16、根据15所述的装置，其中所述磁体是永磁体或电磁体。
17、根据10-16任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件从流动中分离出的部分样品的盆。
18、根据15-16任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件从流动中分离出的部分样品的盆，并且所述磁体位于所述盆的邻近处。
19、根据1所述的装置，其中所述分离部件包括使样品接受超声驻波的部件。
20、根据19所述的装置，其中使样品接受超声驻波的所述部件包括至少两个超声能源，所述能源被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
21、根据19所述的装置，其中使样品接受超声驻波的所述部件包括至少一个超声能源和反射器，它们被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
22、根据19-21任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件分离的部分样品的盆。
23、根据1-8、10-16和19-21中任一项所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
24.根据23所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
25.根据9所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
26.根据25所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
27.根据17所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
28.根据27所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
29.根据18所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
30.根据29所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
31.根据22所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
32.根据31所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
33、根据1-8、10-16和19-21中任一项所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
34.根据9所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
35.根据17所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
36.根据18所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
37.根据22所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
38.根据23所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
39.根据24所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
40.根据25所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
41.根据26所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
42.根据27所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
43.根据28所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
44.根据29所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
45.根据30所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
46.根据31所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
47.根据32所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
48、根据5或13所述的装置，其中所述小珠是在包括以下物质的小珠中选择的：玻璃、聚合物、金属或这些物质的组合。
49、一种使用1所述的装置检测液态样品中分析物的方法，所述检测发生在基底上的过程中，其中，所述样品的至少亚组通过毛细作用从添加所述样品的接收区传送到发生反应/检测的区域，所述毛细作用的传送限定流路，在不中断所述毛细流动的情况下实施无用成分的分离。
50、根据49所述的方法，其中所述分离是利用具有凸起的过滤部件实施的，所述凸起基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)，从而基本上避免从样品中分离的化合物脱离接收区。
51、根据50所述的方法，其中所述接收区中配置增强所述分离部件的分离能力的部件。
52、根据51所述的方法，其中所述部件是能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物。
53、根据51所述的方法，其中所述部件是小珠，所述小珠在该小珠表面上用能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物衍生化，或者承载在所述化合物。
54、根据49所述的方法，其中所述相互间隔(t1，t2)为1-100μm的间隔。
55、根据54所述的方法，其中所述间隔在所述分离部件之内变化，在流动方向上形成梯度。
56、根据55所述的方法，其中所述间隔在1-7μm之间变化。
57、根据49-56任一项所述的方法，其中，分离部件所分离的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
58、根据49所述的方法，其中所述分离利用对待分离的成分具有特异性亲和力的部件得以增强，所述部件配置在流路中。
59、根据58所述的方法，其中所述部件是基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，从而实现样品的毛细流动，所述凸起配有结合到该凸起表面上、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
60、根据58所述的方法，其中所述部件是小珠，所述小珠具有结合到该小珠表面、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
61、根据60所述的方法，其中所述小珠具有磁核。
62、根据61所述的方法，其中通过布置在所述装置中或与之毗邻的磁体，将所述小珠从流动中截留或去除掉。
63、根据62所述的方法，其中所述磁体是永磁体或电磁体。
64、根据58-63任一项所述的方法，其中，被分离部件从流动中分离出的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
65、根据62-63任一项所述的方法，其中被分离部件从流动中分离出的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中，并且所述磁体位于所述盆的邻近处。
66、根据49所述的方法，其中所述分离通过使样品接受超声驻波而得以增强。
67、根据66所述的方法，其中，样品接受至少两个超声能源的超声驻波，所述能源被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
68、根据66所述的方法，其中，样品接受至少一个超声能源和反射器的超声驻波，它们被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
69、根据66-68任一项所述的方法，其中，被分离部件分离的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
70、根据49-56，58-63和66-68中任一项所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
71.根据70所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
72.根据57所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
73.根据72所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
74.根据64所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
75.根据74所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
76.根据65所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
77.根据76所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
78、根据49-56，58-63和66-68中任一项所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
79.根据57所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
80.根据64所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
81.根据65所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
82、根据52或53所述的方法，其中所述化合物选自以下物质：亲水性基团、疏水性基团、氧化硅、碳水化合物、氨基酸、大分子物质或这些物质的组合。
83.根据52或53所述的方法，其中所述化合物选自以下物质：带正电荷和/或负电荷的基团、凝集素、抗体或这些物质的组合。
84、根据48或55所述的方法，其中所述小珠是在包括以下物质的小珠中选择的：玻璃、聚合物、金属或这些物质的组合。
85、一种分离样品中成分的方法，其特征在于采用根据1-48任一项所述的装置。
附图简述
在下面的描述、实例和附图中将更详细地描述本发明，其中：
图1a示意性表示出本发明的一个实施方式，其中将一滴样品加到其上具有基本垂直于所述表面的众多凸起12的基底10上。箭头14表示流动方向。
图1b是图1a所示实施方式的部分视图，表示出所述垂直凸起的一个实施方式，所述凸起具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)，从而在所述区域实现所述液态样品的横向毛细流动。
图2示意性表示出本发明的另一个实施方式，其中将一滴样品加到基底20上基本没有凸起的区域A1中，该区域与具有这些凸起22的第二区域A2接壤。在区域A2之上，凸起的高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)是变化的，以便实现渐近截留或过滤作用，而相邻区域A3用作传送和/或反应区。
图3a示意性表示出本发明的一个实施方式，其中样品接收区段或区域A1低于基底30的其余表面，从而在样品接收区与其余的横向流路之间形成界限(threshold)34。在界限34上，配置第二区域A2，该区域具有支持横向流动但在具有第二凸起38的第三相邻区域A3之前用作过滤器的第一凸起。A1由此用作在横向流动中发现、但被凸起36阻碍以免经过界限的微粒物质的盆。在此实施方式中，第二区域A2稍高于周围的区域A1和A3，并且A2上的凸起具有不同于A3和可能的相邻区域(未示出)上的凸起的高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)。
图3b是图3a所示实施方式的部分视图，表示出第一凸起36的大小。
图4a示意性表示出本发明的一个实施方式，其中配置在基底40中的更低的样品接收区段或区域A1，具有通向样品接收区与其余横向流路之间的界限44的横向凹槽或者肋(ridge)42。
图4b是图4a所示实施方式的部分视图，表示出凸起46是如何配置在界限44的上表面的，凸起46的尺寸和/或构造不同于其余横向流路中的凸起48。在肋42与界限的近端相遇的地方，配置与界限的近端啮合并桥接的升高部分43。同样，在界限的远端，L-形部件形成与界限的远端啮合并桥接的升高部分或“爪”47。所述细节43和47只是表面适合改进毛细作用的示范。在红血细胞的分离中，所述凸起46优选具有至少约10μm的高度，并以彼此相隔约3μm的距离定位。本部分视图表示出凸起46在界限44上以曲折形式如何布置成单队的(single file)中的。也预期采用若干其它图形或布置。
图5a示意性表示出以上的一个替换型实施方式，其中在基底50上，被界限分成两个区间，其中第一区间具有向上通向所述界限并与之啮合的纵向凹槽和肋。所述第二区间优选包括通常有关测定、反应和检测区等的其余功能。
图5b是上述实施方式的部分视图，示出了一个替换型实施方式，其中在界限54的表面上，将垂直凸起布置成基本上平行的凸起队(此处标为56’、56”和56”’)。这些队是相同或不同的，不同之处是凸起之间的形状、高度、宽度和距离不同。再者，在肋52与界限54的近端相遇的地方，配置与界限的近端啮合并桥接的升高部分53。同样，在界限的远端，L-形部件形成与界限的远端啮合并桥接的升高部分或“爪”57。所述细节53和57只是表面适合改进毛细作用的示范。
图6a、b和c示意性表示出用于分离样品中的无用成分的磁性部件是如何布置的。虽然磁体M被示出是位于图6a和6b中的基底60外部并与之分开以及位于图6c的基底中或基底上，但是这仅仅是图示形式，本发明包含磁体集成在基底中、布置在基底的相邻处或与之距离一段距离的实施方式，只要磁力足以有助于被讨论的分离即可。
描述
定义
在描述本发明的装置和方法之前，应该理解，本发明并不限于此处公开的具体构造、方法步骤和材料，因为这些构造、步骤和材料在某种程度可以改变。还应该理解，此处采用的术语仅仅是为了描述具体的实施方式，并无限定之意，因为本发明的范围仅受所附权利要求书及其等同物所限。
还必须提到，如本说明书和所附权利要求书使用的，单数形式和该(“a”、“an”和“the”)包括复数含义，除非上下文另外清楚地示出。由此，例如，含有“抗体”的反应混合物指包括两种或更多种抗体的混合物。
术语“约”在用于数值上下文中，是指本领域技术人员所熟悉和能够接受的准确度间隔。所述间隔可以是±10％，或者优选±5％。
在描述和要求本发明的保护范围时，按照此处列举的定义使用以下术语。
术语“样品”在此处是指，打算接受对其任何特性的定性或定量测定(例如成分的存在或缺乏、成分的浓度等)的一定体积的液体、溶液或悬浮液。样品可以是从以下来源采集的样品：有机体，例如哺乳动物，优选人类；或生物圈，例如水样或流出物；或技术、化学或生物过程，例如，诸如药品、食品和饲料生产之类的制造过程，包括细胞培养和发酵，或者饮用水的纯化或废流出物的处理。样品同样或者在适当的预处理(例如均化、超声、过滤、沉淀、离心、热处理等)之后可接受定性或定量测定。
本发明上下文中的样品一般是体液诸如血液、血浆、血清、淋巴、尿液、唾液、精液、胃液、痰、泪液等；环境液诸如表面水、地下水、淤泥等；以及工艺液诸如奶液、乳清、肉汤、营养液、细胞培养介质等。本发明可用于所有样品，但优选体液样品，最优选全血样品。
基于样品的横向流动以及样品中存在的成分与装置中存在的试剂之间的相互作用并定性或定量检测此相互作用而进行的测定，可用于任何目的，诸如诊断、环境监测、质量控制、调整、法院或研究目的。这样的检验诸如在免疫学测定中经常被称作层析测定或横向流动测定。
诊断测定的实例包括(但不限于)以下测定：特异于不同紊乱症(例如慢性代谢紊乱症)的分析物(也称作标志物)的测定，诸如血糖、血酮、尿糖(糖尿病)、血胆固醇(动脉粥样硬化、肥胖症等)；其它特殊疾病(例如急性疾病)的标志物，例如冠状梗塞标志物(例如肌钙蛋白-T)、甲状腺机能标志物(例如促甲状腺素(TSH)的测定)、病毒感染标志物(利用横向流动免疫测定检测特异性病毒抗体)；等等。
诊断测定的另一个重要应用领域涉及妊娠和生育，例如妊娠检验(诸如人绒毛膜促性腺激素(hCG)的测定)、排卵检验(诸如促黄体素(LH)的测定)生育检验(诸如促滤泡素(FSH)的测定)等等。
又一个重要应用领域是药物检验，用于容易、快速地检测药物和指示出药物滥用的药物代谢物；诸如尿液样品等中的特殊药物和药物代谢物(例如THC)的测定。
术语“分析物”用作术语“标志物”的同义词，并意在包含定量或定性测定的任何物质。
术语“区段”、“区域”和“部位”在此说明书、实施例和权利要求书的上下文中用来定义基底上的流路部分，既可是已有装置中的，也可以是按照本发明装置中的。
术语“反应”用来定义任何反应，该反应发生在样品中的成分与所述基底上或所述基底中的至少一种试剂或多种试剂之间，或者发生在存在于所述样品中的两种或更多种成分之间。术语“反应”尤其是用于定义发生在分析物与试剂之间、作为所述分析物的定性或定量测定的一部分的反应。
术语“基底”在此处是指，添加样品、实施测定或分析物与试剂之间发生反应的载体或基质。
术语“化学功能性”包括引导或促进测定所必需的任何化合物或化学部分。本发明中特别相关的一组化合物是，对样品中的一种或多种成分表现出特异性亲和力或者能够与之结合或相互作用的化合物或组分。红血细胞分离剂构成了一个图示实例。这样的试剂可以是能够凝聚或结合红血细胞的任何物质。
优选试剂是带正电荷的材料例如聚阳离子，包括诸如聚-L-赖氨酸氢溴化物；聚(二甲基二烯丙基铵)氯化物(Merquat TM-100、Merquat TM 280Merquat TM 550)；聚-L-精氨酸氢氯化物；聚-L-组氨酸；聚(4-乙烯基吡啶)、聚(4-乙烯基吡啶)氢氯化物；聚(4-乙烯基吡啶)交联的氯化甲基四价盐；聚(4-乙烯基吡啶-共-苯乙烯)；聚(4-乙烯基吡啶鎓聚(氢氟化物))；聚(4-乙烯基吡啶鎓-P-甲苯磺酸盐)；聚(4-乙烯基吡啶鎓-三溴化物)；聚(4-乙烯基吡咯烷酮-共-2-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯)；聚乙烯基吡咯烷酮，交联的；聚乙烯基吡咯烷酮、聚(三聚氰胺-共-甲醛)；部分甲基化的物质；hexadimethrine溴化物；聚(Glu，Lys)1∶4氢溴化物；聚(Lys，Ala)3∶1氢溴化物；聚(Lys，Ala)2∶1氢溴化物；琥珀酰化的聚-L-赖氨酸；聚(Lys，Ala)1∶1氢溴化物；和聚(Lys，Trp)1∶4氢溴化物。最优选的聚阳离子是聚(二甲基二烯丙基铵)氯化物(Merquat TM-100)。
红血细胞分离剂可以任何合适的量来使用，只要能够将红血细胞与样品的其余成分分开即可。优选地，红血细胞分离剂的存在浓度为：约0.04％-约1.3％(重量/体积)，更优选的是约0.13％-约0.33％(重量/体积)，最优选的是约0.20％-约0.33％(重量/体积)。
红血细胞分离剂上的正电荷倾向于聚集试条上存在的任何带负电荷的试剂。例如，结合到层析载体上的标记物或共轭物，也可被红血细胞分离剂聚集，从而干扰分析物与共轭物的结合，或者在竞争性测定中，干扰标记物和感兴趣的分析物与检测部位上的捕获物或共轭物结合。最终，免疫测定系统的灵敏度和准确度受到危及。
因此，当红血细胞分离剂是带正电荷的材料时，本发明优选采用中和剂。中和剂能够中和红血细胞分离剂的正电荷，借此使红血细胞分离剂对测定系统的任何干扰得以消除或者至少最小化。优选地，中和剂扩散性地结合到层析载体上。中和剂可以扩散性地结合在层析载体上的任何部位，在此处其将发挥中和红血细胞分离剂的作用，但是优选位于红血细胞分离剂的下游和检测部位的上游，更优选位于层析载体上与扩散性结合标记物相同的地方。
中和剂可以是能够中和红血细胞分离剂的正电荷的任何聚阴离子。优选的聚阴离子包括聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸钠盐)、聚(甲基甲基丙烯酸)、聚(4-苯乙烯磺酸钠)、聚(乙烯基磺酸)、聚-L-天冬氨酸和羧甲基化纤维素，而右旋糖苷硫酸盐(sulfae)是最优选的。
中和剂可以任何量来使用，只要能够中和红血细胞分离剂的正电荷即可。通常，中和剂的浓度取决于所用的红血细胞分离剂的浓度。优选地，中和剂的存在浓度为：约0.33％-约20％(重量/体积)，更优选的是约0.34％-约10％(重量/体积)，最优选的是约0.34％-约10％(重量/体积)。
术语“生物功能性”包括样品中的成分与基底上或基底中的试剂之间的所有生物相互作用，例如催化结合、内在作用、激活或其它生物特异性相互作用。合适的试剂包括(但不限于)抗体、抗体片段及衍生物、单链抗体、凝集素、DNA、适体等，包括具有结合能力的其它聚合物或分子。这样的试剂能够被本领域技术人员在选定待分离的成分之后，利用标准实验(诸如筛选方法和化学文库)所鉴定。
术语“物理功能性”在此处包括反应和相互作用中所涉及的除主要化学和生物之外的功能。实例包括直径、高度、形状、截面、表面地形和表面图形、每个单位面积的凸起数目、所述凸起表面的润湿行为、或者这些性质的组合，和/或影响样品成分的流动、截留、粘附或废弃的其它功能。
化学、生物和物理相互作用之间的区分并不总是清晰的，并且相互作用诸如样品中的成分与基底上的试剂之间的相互作用，可能涉及化学、生物和物理因素。
术语“亲水性”和“疏水性”，如在亲水性或疏水性化合物、亲水性或疏水性相互作用等中那样，具有本领域技术人员通常所理解的含义，并且与通常公认的教科书中所用的相应。
优选实施方式的描述
本发明涉及在检测液态样品中的分析物之前分离所述液态样品中的成分的装置和方法，其中将样品加到基底上的接收区中，所述基底任选地还包括反应区、分别连接接收区和反应区、在基底上形成流路的传送或温育区，所述基底是无孔基底，至少部分所述流路包括基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而在所述区域实现所述液态样品的横向毛细流动，并且分离部件毗邻样品接收区配置。所述分离部件是在以下部件(means)中选择的：过滤部件，任选地通过亲和结合和/或聚集而得以增强；磁性部件，也任选地通过亲和结合和/或聚集而得以增强；以及声波部件。
这种装置和方法还限定在所附的权利要求书中，因此该权利要求书在此并入本文作为参考。
按照本发明的装置是建立在塑性基底(优选热塑性)或具有塑料上层的基底上的。这又能够诸如利用溅射、蒸汽沉积等之类的技术，来包覆或衍生化，并被赋予硅、金属或其它材料的涂层。本发明还能够用硅或玻璃基底制成。按照一个优选实施方式，例如通过对基底进行氧化处理(诸如气体等离子体处理)、用亲水性物质(例如二氧化硅)、亲水性聚合物(右旋糖苷、聚乙二醇、肝素及其衍生物)、去污剂、诸如聚合物之类的生物物质等涂敷，而对基底进行亲水性处理或涂敷。
按照本发明的一个实施方式，所述分离部件包括位于所述流路中的所述基底上的过滤器或过滤区，所述过滤器包括基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，从而在所述区域实现所述液态样品的横向毛细流动，而基本上避免待分离的成分通过所述过滤器。
按照另一个实施方式，所述过滤区毗邻用于接收样品的区域配置，所述过滤区具有基本上垂直于其表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，所述凸起的直径(D)和/或相互间隔(t1，t2)形成梯度，从而样品中的成分被渐进地截留。
按照本发明的一个优选实施方式，所述接收区还包括增强所述分离部件的分离能力的部件。所述部件优选地被预先分配在接收区中。优选地，所述部件是能够使待分离的所述成分形成聚集体的化合物。这样的化合物或部件在如上被定义具有化学、生物和/或物理功能性的那些物质中选择。
按照一个实施方式，所述部件是小珠，所述小珠在其表面上用能够使待分离的所述成分形成聚集体的化合物衍生化，或者是承载该化合物。
合适的小珠是从不同供应商处购得的，可以是衍生化的或“裸露的(naked)”。一个实例是，从Dynal Biotech A/S，Oslo，Norway购得的
Figure C20058000962100201
产品系列。
按照另一个实施方式，所述相互间隔(t1，t2)的间距是1-100μm，并且所述间隔优选在所述分离部件内变化，从而在流动方向上形成梯度。按照一个具体实施方式，适合除去红血细胞的所述间隔在约1-约7μm之间变化。
按照另一个实施方式，所述接收区形成能够包含被分离部件分离的部分样品的盆。
一个一般实施方式在表示出部分装置的图1a和1b中示出，其中基底表面被基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起所覆盖，从而实现横向毛细流动。
另一个实施方式在表示出部分装置的图2中示出，所述装置包括表面上具有凸起22的基底20，其中样品接收区A1的表面上没有这样的凸起，但是相邻区域A2具有形成梯度的凸起，并且其后的区域A3用作一个或多个温育、传送、反应和/或检测区。
按照一个实施方式，分离部件预先分配在样品接收区中，优选是在加入样品后就分散或溶解的形式。所述部件是沉积(例如冻干)在基底上的化学或生化化合物。正如对在表面上沉积试剂的技术通晓的技术人员所公知的，可采用适当方法和辅助剂。
此外，按照本发明的另一个实施方式，分离是基于亲和反应，并且所述凸起或其至少亚组具有化学、生物或物理功能性(如上定义的)。凸起的表面上可具有化学活性基团。凸起还具有对其表面具有生物亲和力的物质。
按照一个相关实施方式，凸起携带具有化学、生物或物理功能性(如上定义的)的结构或基团。
尤其适合的是，结合到所讨论的粒子(例如红血细胞)上的化合物或者基团。糖结合分子是一个实例，尤其是凝集素，它们显现出能够使红血细胞凝结。其它实例优选包括多价化合物或构建物(construct)，即展现出两个(二价)或多个结合基团(多价)的化合物或构建物。抗体及类似试剂是二价结合剂的实例。
多价构建物也可以在用作一个或多个结合基团的核心的商业购得的粒子(例如所谓的小珠)的基础上制成，或者基于两个或更多个结合基团所附着的中性化合物(例如白蛋白)而制成。合适的小珠是从不同供应商处购得的，可以是衍生的或“裸露的”。一个实例是，从Dynal Biotech A/S，Oslo，Norway购得的
Figure C20058000962100211
产品系列。小珠的应用或衍生化技术以及将官能团耦合到诸如白蛋白上的技术，在本领域内是公知的。合适的结合剂在选定待分离的成分之后，无需本领域技术人员的创造性劳动即可被鉴定。商业化小珠的衍生化也在熟悉相关领域的技术人员的掌握之中。
按照又一个实施方式，凸起按照基底的所需最终用途具有选自以下的物理性质：凸起直径(D)、高度(H)、相互间隔(t1，t2)、形状、截面、表面涂层、每个单位面积的凸起数目、所述凸起表面的润湿行为、或者这些性质的组合。
按照另一个实施方式，粒子被化学或物理结合到基底上，或者机械捕获在包括多个凸起的区域内。所述粒子是在商业购得的粒子(所谓的小珠)中选择的，并可具有玻璃、金属或聚合物或者这些组合材料的核心，并且它们任选地在其表面上携带化学、生物或物理功能性(如上定义的)。优选地，所述小珠具有结合到其表面上、对待分离成分具有特异性亲和力的试剂。更优选的是，所述小珠具有磁核。这样的小珠，可以是“裸露的”或衍生化的，在商业上诸如是从Dynal Biotech A/S，supra购得的。技术人员利用公知的或稍稍修改的规程或者按照制造商的说明，能够实施这些小珠的任何可能的衍生化。
按照本发明一个优选实施方式，本发明的装置还包括磁体，或者适合与磁体一起使用。所述磁体优选是永磁体或电磁体。当所述磁体并入装置内时，其优选是电磁体，能够被来自装置本身外部的辅助设备的信号或脉冲所激活。
按照该装置的另一个实施方式，所述接收区形成能够包含被分离部件从流动中分出的部分样品的盆。在此实施方式中，所述磁体优选位于所述盆的邻近处，最优选位于接收区之下或上游。
按照一个实施方式，采用磁性或顺磁性小珠，所述小珠用对将要从流动中分离出来的粒子具有亲和力的基团或者对这些粒子上的基团具有亲和力的基团衍生化。合适的磁珠是从不同供应商处购得的，可以是衍生化的或“裸露的”。一个实例是从Dynal Biotech A/S，Oslo，Norway购得的
Figure C20058000962100221
产品系列。另一个实例是，来自Bioclone Inc.，San Diego，CA，USA的官能化磁珠。这些是具有不同表面基团(例如胺、羧基化物、醛、环氧化物、IDA、酰肼、NADPA等)的1μm或5μm直径的均匀超顺磁性小珠。如上所述，技术人员利用公知的或稍稍修改的规程或者按照制造商的说明，能够实施这些小珠的任何可能的衍生化。
磁珠与样品发生接触，并附着到待分离的粒子上。然后优选在横向流路的近端或其附近，向样品施加磁力，以便在早期阶段截留其上结合有粒子的小珠。诸如通过在流路下方、上方或任一侧(优选在流路的下方或侧面)使磁体与流路紧紧相联，而在外部施加磁力的。通过在横向流路的下方或侧面的点处将磁体或磁性粒子并入基底中，也可施加磁力。这些实施方式示意性表示在图6a、6b和6c中。
在图6a中，表示出一个实施方式，其中流路配置在基底60上，流动的方向用从左到右的箭头A表示出。将样品加到接收区62中，在该区域预先分布有衍生化、从而对待分离成分表现出亲和力的磁性粒子。在加入样品之后，粒子与样品混合，并且混合物通过毛细作用在方向A上横向行进。在表示为64的分离区，粒子承受磁力，如箭头B所示，粒子与主流分开。磁力来源于并入基底60(未示出)或位于所述基底邻近处的永磁体或电磁体(此处表示为M)。通过磁性作用去除成分的样品流，继续进入反应和检测区(此处表示为66)。
另一个实施方式示出在图6b中，其中在基底60上，将样品加到样品接收区63中，该区域含有预先分布的衍生化、从而对待分离成分表现出亲和力的磁性粒子。所述区域63优选稍低于其余的流路，但也可是在相同的水平。样品接收区可包含基本上垂直的凸起或缺乏这样的凸起。在接收区63的邻近处，并且优选在所述区域之下，配置有磁体M。所述磁体在是永磁体时，优选在加入样品之后、足以使样品与磁性粒子之间发生反应的某一时间位于接收区邻近处。当所述磁体M是电磁体时，仅在加入样品之后、足以使样品与磁性粒子之间发生反应的某一时间被激活。当永磁体就位或者电磁体被激活时，结合到衍生化粒子上的成分将避免离开区域63，而耗尽无用成分的其余样品，将通过毛细作用沿流路被拖向后序的反应、温育和检测区(未示出)。
又一个实施方式示出在图6c中，其中磁体M沿流路位于基底60上。将样品加到接收区62中，该区域含有衍生化、从而对待分离成分表现出亲和力的预先分布的磁性粒子。样品和所述粒子通过毛细作用沿箭头A方向行进，并且在到达沿流路侧面定位的磁体M时，磁性粒子将从流动中脱离(如箭头B所示)。所述磁体既可以是永磁体，也可以是在加入样品之后、足以使样品与磁性粒子之间发生反应的某一时间被激活的电磁体。
上述实施方式也可以组合，诸如一个实施方式，其中凹陷区域与升高区域或者在所述表面上突起、与基底的其余表面在相同水平的区域接壤，凸起位于所述凹陷区与升高区之间的边界上，选择所述支柱之间的距离以及它们的宽度、高度和形状，以便当将样品加到所述凹陷区中时，避免红血细胞离开凹陷区，而血浆或血清流过具有垂直凸起的所述区域。
按照本发明的装置有益地用于分析领域中，其中液态样品含有需要从样品块中分离出来的微粒物质诸如细胞、组织碎片、有机或无机物质、其它污染物等。一个重要应用是，当液态样品是全血时，且在这样的情形中，横向毛细流动包括：在所述细胞不会明显破裂的情况下使红血细胞与血浆分离。按照一个实施方式，这样的分离通常并且尤其是红血细胞的温和分离，是在凸起梯度中实现的，其中间隔(t1，t2)在所述过滤区的长度上从约7μm减小到约1μm。
按照一个实施方式，所述接收区形成用于容纳从横向流动中分离出来的成分的盆，以便诸如避免微粒物质或细胞在凸起之间经过，或使之仅仅有限程度地进入该空间。所述盆形容器的形成使得液体流被限制(即抑制或延迟)在一个或优选多个方向上。当盆形容器具有基本上正方形或长方形的形状时，液体流就被限制(优选是抑制)在三个方向上，第四个方向是液体被迫在过滤区之上经过或通过过滤区的方向。如果盆形容器基本上是圆形的或椭圆形的，那么液体流就被限制(优选是抑制)在其周围的至少180°上，优选210°，最优选是其周围的270°。液体流的限制或抑制可以存在于围绕盆形容器的壁或突起部分上。流动的限制也可存在于至少部分被不支持横向流动的材料围绕的盆内，所述材料诸如是由于材料的构造、密度等而不支持毛细传送的材料、无孔材料、用排斥液体的试剂灌注的材料(例如强疏水性材料)等等。
按照另一个实施方式，盆低于横向流动的平面。所述过滤区优选被布置成通向其余横向流路的边界。更优选的是，过滤区被布置在突起部分上，从而形成所述盆与横向流路之间的界限。
按照用于从液态样品中分离成分的一个具体实施方式(诸如红血细胞与血浆的分离)，所述装置具有在其至少部分周围上被凸起包围的区域(任选是凹陷区域)，选择所述凸起之间的距离(t1，t2)以及它们的直径(D)、高度(H)和形状，以便在将全血样品加到所述区域中时，所述凹陷下游的凸起避免红血细胞离开所述区域，而血浆将流过所述凸起或者在凸起之间流动。
按照本发明的一个实施方式，存在于样品中的微粒物质是，能够与横向流动一起行进的微粒物质。在所述液态样品是全血的应用中，重要的是，所述横向毛细流动包括传送红血细胞(当应用时)以及任选地随后分离红血细胞，而不会使细胞明显破裂。这通过控制凸起的一个或多个参数(诸如高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2))以及凸起的化学或生化衍生化、由本发明来实现。
所述凸起之间的间隔(t1，t2)可根据预计用途和液态样品的性质以及待分离或传送的成分性质来改变，并且优选为1-100μm、更优选为1-50μm的间隔。技术人员考虑装置预计用于哪种样品、所述样品的性质以及待分离的成分性质来选择所述凸起之间的间隔。
在一个具体优选实施方式中，分离是通过重力作用和过滤作用而实现的。在此实施方式中，示意性表示在图3a、3b、4a、4b、5a、5b和6b中的第一体积或盆，有助于截留部分无用粒子，因为它们很少能在界限34，44和54经过，因此沉淀在盆中。而且，垂直凸起36，46和56’，56”，56”’用作将粒子与液体分开的过滤器。在过滤器的功能是将红血细胞与血浆分开的分离中，这些垂直凸起优选具有约10μm的高度和约3μm的相互距离。对于其它粒子的应用，可考虑不同的尺寸。而且，当其它部件(例如磁性和/或化学衍生化小珠、多价化合物等)帮助分离时，可采用不同的尺寸。
在如图3a和3b所示的实施方式中，垂直凸起36基本上覆盖界限34的整个表面。应该理解，凸起可布置成其它构造，只要它们形成贯穿流路的连续过滤屏障即可。图4a和4b表示出这样的实施方式：凸起46在界限44表面之上以曲折形式中被布置成单队(single file)。而且，在该图中，表示出装置43和47，其中43表示啮合表面44的近端的肋42的伸展部分，47表示啮合表面44的远端并伸入其余流路的L-形部件。装置43和47增强液体流动过界限。
按照又一个实施方式，根据粒子的声响应，利用超声驻波来分离存在于按照本发明的装置上或装置内的流路中的液体流里的粒子。悬浮在液态介质中的粒子已知是在超声驻波节点收集的，并且此方法过去已经被用于分离。
例如，Riera-Franco de Sarabia等人(Application of high-power ultrasoundto enhance fluid/solid particle separation processes，Ultrasonics.2000 Mar；38(1-8)：642-6)，描述了利用超声能量有助于常规分离技术的可能性。超声分离也已经用于外科手术中，例如用于在大手术中分离血液中的脂质粒子，在心脏手术后明显减小脑子的栓塞负荷。参见诸如Jonsson等人(Particleseparation using ultrasound can radically reduce embolic load to brain aftercardiac surgery，Ann Thorac Surg.2004 Nov；78(5)：1572-7；discussion1577-8)。按照Jonsson等人，脂质粒子的平均分离率是81.9％+/-7.6％，对于红血球是79.8％+/-9.9％，且二者都关系到引入的血样的血细胞比容水平。重要的是，该过程是防止损伤性的并且不会导致溶血。作者总结，利用声驻波技术进行的粒子分离，能够用于从血液中防止损伤性地有效去除脂质粒子，并且可能在临床上暗示，在心肺分流术之后能够减小神经认知的并发症。上述文章的作者也是专利SE 0100819-2的发明人，该专利涉及一种利用超声波从流体中分离悬浮粒子的装置和这种分离的方法。
按照本发明，超声驻波是在横向流动中产生的，阻止无用粒子行进，并且促进去除粒子的样品进一步向流路的下方流动。一个实例是，利用驻波的红血细胞固定，其中去除血细胞的血浆通过毛细作用沿流路行进。
通过穿过液体流路彼此面对布置两个频率相同的换能器，或者利用面对单一换能器的反射器或者利用若干换能器-反射器对，而产生驻波。换能器或反射器和换能器可布置在流路上方和下方，在流路的任一侧上，或者确保驻波的节点是在流路内形成的。
由此，按照一个实施方式，用于使样品承受超声驻波的所述装置包括至少两个超声能源，所述能源被布置成，利用限定驻波的其输出之间的干涉作用，在流路之内建立节点图形。
按照又一个实施方式，用于使样品承受超声驻波的所述装置包括至少一个超声能源和反射器或者具有相应反射器的两个超声能源，它们被布置成，利用限定驻波的其输出之间的干涉作用，在流路之内建立节点图形。
所述换能器和反射器可并入按照本发明的装置中，或者配备在辅助装置中(诸如为了读取结果而并入本发明的装置中)。有关产生驻波的更多信息可以在有关超声波的普通教科书中找到，例如“Fundamentals of Ultrasonics”，byJ.Blitz，Butterworths，1967。超声过滤器也公开在专利中，参见诸如UK2098498，发明人：R.Sayles，以及EP 147 032，发明人：C.J.Schram。
本发明还涉及一种适用于检测液态样品中分析物的装置中或与之一起使用的装置(device)，其中本发明的装置具有基本上垂直于其表面的凸起，所述凸起具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)，从而所述装置能够分离所述液态样品中的成分，同时实现所述液态样品的横向流动。此装置根据其预计用途可具有上述一种或多种性质和功能。
此装置可单独使用、与用于分析液态样品的装置结合或集成为一体。此装置可用作常规分析中或之前的预处理步骤。
本发明还涉及用于对液态样品实施测定的应用方法，将所述样品加到基底上，所述基底具有与反应区以流体相连的样品接收区，以及任选地还具有分别连接接收区和反应区的传送或温育区，其中所述基底是无孔基底，所述接收区、任选的反应区、传送或温育区包括基本上垂直于所述表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而在所述区域中实现所述液态样品的横向毛细流动。
按照这些方法的一个实施方式，过滤步骤是在加入样品之后实施的，所述过滤是由基本上垂直于所述基底表面的凸起作用于过滤区的，所述凸起具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)，并且形成直径(D)和/或相互间隔(t1，t2)的梯度，从而样品的成分被渐进截留。
所述相互间隔(t1，t2)优选具有约1-约100μm的间隔，更优选具有约1-约7μm的间隔。
或者是，所述分离是利用具有凸起的过滤部件实现的，所述凸起基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)，从而在基本上避免从样品中分离出来的化合物脱离接收区。
在按照本发明的方法中，增强所述分离部件的分离能力的部件优选配置在所述接收区中。所述部件优选是能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物。
按照一个实施方式，所述部件是用能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物在其表面上衍生化或承载的小珠。
按照另一个实施方式，用分离部件分离的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
按照本发明的一个优选实施方式，所述分离是通过对待分离的成分具有特异性亲和力的部件得以增强的，并且所述部件配置在流路中。所述部件优选是基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，从而可能实现样品的毛细流动，所述凸起配有对待分离的成分具有特异性亲和力且结合到其表面的试剂。或者是，所述部件是具有对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂结合到其表面的小珠。
优选地，所述小珠具有磁核。合适的磁珠是从不同供应商处购得的，可以是衍生化的或“裸露的”。一个实例是，从Dynal Biotech A/S，Oslo，Norway购得的产品系列。另一个实例是，来自Bioclone Inc.，San Diego，CA，USA的功能性磁珠。这些是具有不同表面基团(例如胺、羧基化物、醛、环氧化物、IDA、酰肼、NADPA等)、直径为1μm-5μm的均匀超顺磁性小珠。本领域技术将能够没有不适负担地定购合适的小珠或者修正现存的小珠。修改或衍生化可按照现存规程、修正规程或按照制造商的说明，由本领域技术人员来实施。
按照一个优选实施方式，所述小珠被布置在所述装置中或毗邻所述装置布置的磁体从流动中截留或去除掉。所述磁体可以是永磁体或电磁体。
按照本发明的一个实施方式，由分离部件从流动中分出的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。在此实施方式中，当使用磁体时，所述磁体位于所述盆的邻近处，优选在所述接收区的下方或后面(相对于流动方向而言)。
按照本发明的另一个实施方式，所述分离是通过使样品接受超声驻波而得以增强的。样品优选地接受至少两个超声能源的超声驻波，所述超声能源的布置是为了在流路内由限定驻波的其输出之间的干涉建立节点图形(pattern of nodes)。
或者是，所述样品接受至少一个超声能源和反射器或者两个或更多个能源及其相应反射器的超声驻波，它们布置成在流路内由限定驻波的其输出之间的干涉建立节点图形。
这些方法可用于液态样品中的成分需要从样品块中分出的所有应用。然而，这些方法尤其适合这样的应用：其中所述液态样品是全血且所述横向毛细流动包括在所述细胞不明显破裂的情况下将红血细胞与血浆分离。
按照本发明的装置令人惊奇地可替代已有的装置，在这些已有装置中，基底和/或一个或多个所述区域是用多孔材料(例如硝基纤维素、纤维素、石棉纤维、玻璃纤维等)制成的。
本发明的优点
按照本发明的装置的一个优点是，测定的速度增大，因为无需分离细胞材料，或者当需要这样的分离时，分离就快速地发生。
该装置另一个优点是，由于毛细流动区域的开放规则结构和所定义的性质，将试剂加入到这些区域或者对凸起表面衍生化的过程得以大大简化。
该装置又一个优点是，不仅单个装置内的结构是均一的，而且生产的所有装置之间的结构也是均一的。这导致在本发明装置中建立的测定的可靠性和重现性明显增大。
本发明装置的一个重要优点是，能够准确控制血细胞的分离程度(从无到全部)。
本发明的装置在制造工艺方面具有许多优越性。所有毛细区域是在一个步骤中制成的并且无需组装各个部分。任选地，具有至少一个样品添加孔和一个读取测定结果的孔的盖件，可放置在基底和毛细区域之上。
虽然已经参照优选实施方式(目前是发明人所知的最佳方式)描述了本发明，但是应该理解，可以做出本领域普通技术人员显而易见的多种改变和修正，而不脱离在所附权利要求书中提到的本发明的范围。

Claims (85)

1、一种在检测液态样品中的分析物之前分离所述液态样品中的成分的装置，所述装置具有基底，所述基底包括用于接收样品的区域、反应区、分别连接接收区和反应区并在基底上形成流路的传送或温育区，其特征在于，所述基底是无孔基底，至少部分所述流路包括基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起区域，从而在所述凸起区域实现所述液态样品的横向毛细流动，并且分离部件配置在样品接收区之内或者与之毗邻。
2、根据权利要求1所述的装置，其中所述分离部件在所述基底上包括具有基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起的区域，从而基本上避免从样品中分离的化合物脱离接收区。
3、根据权利要求1所述的装置，其中所述接收区还包含增强所述分离部件的分离能力的部件。
4、根据权利要求3所述的装置，其中所述部件是能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物。
5、根据权利要求3所述的装置，其中所述部件是小珠，所述小珠在该小珠表面上用能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物衍生化，或者承载所述化合物。
6、根据权利要求2所述的装置，其中所述相互间隔(t1，t2)为1-100μm的间隔。
7、根据权利要求6所述的装置，其中所述间隔在所述分离部件之内变化，在流动方向上形成梯度。
8、根据权利要求7所述的装置，其中所述间隔在1-7μm之间变化。
9、根据权利要求1-8任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件所分离的部分样品的盆。
10、根据权利要求1所述的装置，其中所述分离部件是对待分离的成分具有特异性亲和力的部件。
11、根据权利要求10所述的装置，其中所述部件是能够溶解或分散在液态样品中、预先分配在样品接收区中的化合物。
12、根据权利要求10所述的装置，其中所述部件是基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，从而实现样品的毛细流动，并且所述凸起具有结合到该凸起表面、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
13、根据权利要求10所述的装置，其中所述部件是小珠，所述小珠具有结合到该小珠表面、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
14、根据权利要求13所述的装置，其中所述小珠具有磁核。
15、根据权利要求14所述的装置，其中所述装置包括磁体。
16、根据权利要求15所述的装置，其中所述磁体是永磁体或电磁体。
17、根据权利要求10-16任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件从流动中分离出的部分样品的盆。
18、根据权利要求15-16任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件从流动中分离出的部分样品的盆，并且所述磁体位于所述盆的邻近处。
19、根据权利要求1所述的装置，其中所述分离部件包括使样品接受超声驻波的部件。
20、根据权利要求19所述的装置，其中使样品接受超声驻波的所述部件包括至少两个超声能源，所述能源被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
21、根据权利要求19所述的装置，其中使样品接受超声驻波的所述部件包括至少一个超声能源和反射器，它们被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
22、根据权利要求19-21任一项所述的装置，其中所述接收区形成能够包含分离部件分离的部分样品的盆。
23、根据权利要求1-8、10-16和19-21中任一项所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
24.根据权利要求23所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
25.根据权利要求9所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
26.根据权利要求25所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
27.根据权利要求17所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
28.根据权利要求27所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
29.根据权利要求18所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
30.根据权利要求29所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
31.根据权利要求22所述的装置，其中所述基底是塑性基底。
32.根据权利要求31所述的装置，其中所述基底是热塑性基底。
33、根据权利要求1-8、10-16和19-21中任一项所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
34.根据权利要求9所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
35.根据权利要求17所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
36.根据权利要求18所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
37.根据权利要求22所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
38.根据权利要求23所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
39.根据权利要求24所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
40.根据权利要求25所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
41.根据权利要求26所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
42.根据权利要求27所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
43.根据权利要求28所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
44.根据权利要求29所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
45.根据权利要求30所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
46.根据权利要求31所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
47.根据权利要求32所述的装置，其中所述基底是硅或玻璃基底。
48、根据权利要求5或13所述的装置，其中所述小珠是在包括以下物质的小珠中选择的：玻璃、聚合物、金属或这些物质的组合。
49、一种使用权利要求1所述的装置检测液态样品中分析物的方法，所述检测发生在基底上的过程中，其中，所述样品的至少亚组通过毛细作用从添加所述样品的接收区传送到发生反应/检测的区域，所述毛细作用的传送限定流路，在不中断所述毛细流动的情况下实施无用成分的分离。
50、根据权利要求49所述的方法，其中所述分离是利用具有凸起的过滤部件实施的，所述凸起基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)，从而基本上避免从样品中分离的化合物脱离接收区。
51、根据权利要求50所述的方法，其中所述接收区中配置增强所述分离部件的分离能力的部件。
52、根据权利要求51所述的方法，其中所述部件是能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物。
53、根据权利要求51所述的方法，其中所述部件是小珠，所述小珠在该小珠表面上用能够形成待分离的所述成分的聚集体的化合物衍生化，或者承载在所述化合物。
54、根据权利要求49所述的方法，其中所述相互间隔(t1，t2)为1-100μm的间隔。
55、根据权利要求54所述的方法，其中所述间隔在所述分离部件之内变化，在流动方向上形成梯度。
56、根据权利要求55所述的方法，其中所述间隔在1-7μm之间变化。
57、根据权利要求49-56任一项所述的方法，其中，分离部件所分离的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
58、根据权利要求49所述的方法，其中所述分离利用对待分离的成分具有特异性亲和力的部件得以增强，所述部件配置在流路中。
59、根据权利要求58所述的方法，其中所述部件是基本上垂直于所述基底表面并具有高度(H)、直径(D)和相互间隔(t1，t2)的凸起，从而实现样品的毛细流动，所述凸起配有结合到该凸起表面上、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
60、根据权利要求58所述的方法，其中所述部件是小珠，所述小珠具有结合到该小珠表面、对待分离的成分具有特异性亲和力的试剂。
61、根据权利要求60所述的方法，其中所述小珠具有磁核。
62、根据权利要求61所述的方法，其中通过布置在所述装置中或与之毗邻的磁体，将所述小珠从流动中截留或去除掉。
63、根据权利要求62所述的方法，其中所述磁体是永磁体或电磁体。
64、根据权利要求58-63任一项所述的方法，其中，被分离部件从流动中分离出的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
65、根据权利要求62-63任一项所述的方法，其中被分离部件从流动中分离出的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中，并且所述磁体位于所述盆的邻近处。
66、根据权利要求49所述的方法，其中所述分离通过使样品接受超声驻波而得以增强。
67、根据权利要求66所述的方法，其中，样品接受至少两个超声能源的超声驻波，所述能源被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
68、根据权利要求66所述的方法，其中，样品接受至少一个超声能源和反射器的超声驻波，它们被布置成能够用限定驻波的其输出之间的干涉在流路内建立节点图形。
69、根据权利要求66-68任一项所述的方法，其中，被分离部件分离的部分样品包含在由所述接收区形成的盆中。
70、根据权利要求49-56，58-63和66-68中任一项所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
72.根据权利要求57所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
74.根据权利要求64所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
76.根据权利要求65所述的方法，其中所述基底是塑性基底。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述基底是热塑性基底。
78、根据权利要求49-56，58-63和66-68中任一项所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
79.根据权利要求57所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
80.根据权利要求64所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
81.根据权利要求65所述的方法，其中所述基底是硅或玻璃基底。
82、根据权利要求52或53所述的方法，其中所述化合物选自以下物质：亲水性基团、疏水性基团、氧化硅、碳水化合物、氨基酸、大分子物质或这些物质的组合。
83.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述化合物选自以下物质：带正电荷和/或负电荷的基团、凝集素、抗体或这些物质的组合。
84、根据权利要求48或55所述的方法，其中所述小珠是在包括以下物质的小珠中选择的：玻璃、聚合物、金属或这些物质的组合。
85、一种分离样品中成分的方法，其特征在于采用根据权利要求1-48任一项所述的装置。
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