CN100467503C - 新薄膜包衣 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新的薄膜包衣分散体，其可通过以下单体在水中聚合获得：40-80%重量的丙烯酸或其酯；20-60%重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9%重量的可聚合表面活性剂。所述分散体适用于包衣药物制剂而提供活性成分的控释。

Description

新薄膜包衣
发明领域
本发明涉及一种新的薄膜包衣。更具体地说，本发明涉及一种新的用于获得药物制剂如片剂、丸剂等的控释的薄膜包衣，其中所述薄膜包衣可在主要为水的环境中施用。此外，本发明提供了制备这种薄膜包衣的方法。
发明背景
口服是对患者给药最方便的方式。相应的药物制剂也必须满足安全和简单的要求。根据药物的性质和治疗要求，药物被不同配制从而使其制剂具有所需的释放曲线。
对于许多活性物质或药物来说，要求配制的制剂能控制释放出活性物质或药物。这种活性物质的一个例子是美托洛尔。现大体上存在两种主要类型的控释剂型：药物与基体材料(通常为聚合物或蜡)混合形成的基体体系和药物配入到由聚合物薄膜包衣的芯(片或丸)中的药物贮藏库体系。因此所述薄膜是通过例如其溶出率、其渗透率、物质的溶解性等决定释放速率的释放速率控制阻隔物。
现较多采用的控释剂型包括小独立单元形式的薄膜包衣药物。通过将药物配制成由薄膜包衣的独立单元，药物制剂具有多个有意义的特征，例如剂量和释放性能改变的灵活性、可开发不同的剂型、可改变剂量来适应固定剂量复合剂、使片剂可分等。众多研究表明，对于药物制剂美托洛尔和其盐来说，使用该原理可获得安全、简单和方便的治疗(Ragnarsson等人，Drug Develop Ind Pharmacy 13，1495(1987)；Sandberg等人，Eur J Clin Pharmacol 33，S3(1988)和S9(1988)；Ragnarsson等人，Int J Pharmaceutics 79，223(1992)；Sandberg等人，出处同上，68，167(1991)；Sandberg等人，Pharmaceutical Res 10，28(1993)；Sandberg等人，Drug Invest 6，320(1993)；Sandberg，ThesisUppsala University，1994)。
按照上述参考文献将美托洛尔配制成丸剂，使用了由乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的有机溶剂溶液喷涂得到的薄膜包衣。但是，因为环境方面的原因，在不久的将来会要求这种配制成丸粒的药物和其他药物使用水基成膜系统。同样，通常使用有机溶剂的片剂包衣因为同样的原因必须替换成水基成膜材料。因此，人们做出了许多努力来寻找适合递药系统中薄膜包衣的水基体系。
自从80年代初(那时市场上更常出现的是商品分散体)以来，人们就已经知道用于制药业的水基成膜聚合物胶乳(例如FMC Corp.的Aquacoat；Rhm Phama.的Eudragit E-30D)。在许多文献中试验和报导了获得几种其他产品的进一步发展(Petereit和Weisbrod，Eur JPharmaceutics and Biopharm 47，15(1999)；Petereit等人，出处同上，41，219(1995)；Amighi和，STP Pharma Sci.7，141(1997)；Bodmeier和Paeratukul，Pharm Res 11，882(1994)；Ozturk等人，J ControlledRelease 14，203(1990).Goodhart等人，Pharmaceutical Tech April，64(1984)；Bodmeier和Paeratakul Int J Pharmceutics 152，17(1997)；Bodmeier和Paeratakul，Drug Develop Ind Pharmacy 20，1517(1994))。
伴随着水基成膜聚合物的一个问题是要获得良好性能的薄膜包衣，需要加入抗粘剂。抗粘剂是人们熟悉的试剂，也称为防粘剂、助流剂和润滑剂，其通常会使薄膜包衣变得不易于加工。常用的抗粘剂包括甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石和硅石。但是，这些试剂通常必须首先用其他添加材料(优选表面活性剂或两亲聚合物)分散来获得更均匀的体系。
一种极性薄膜包衣分散体是
Figure C03813200D00071
 NE30D
Figure C03813200D00072
 
Figure C03813200D00073
NE30D具有低的玻璃化转变温度(Tg)并且包含约28.5％重量丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物和约1.5％重量作为稳定剂的非离子表面活性剂Nonoxynol 100(聚氧乙烯化壬基苯酚)。但是，为了获得最佳喷涂条件和薄膜包衣丸粒的技术外观，必须如Petereit等人(1995，如上)和Petereit和Weisbrod(1999，如上)所报告那样将抗粘剂GMS加入到分散体中。但是，为了在喷雾时获得最佳的分散体的性能，将GMS与另外的表面活性剂如吐温80(PS80)一起分散。另一方面，我们已经发现就例如按照这些提出的方法生产的制剂的可渗透性和释放速率来说难以获得可接受的再现性。其原因的一种倾向性解释可能是GMS/PS80分散体的性质如分散颗粒大小等高度取决于工艺参数如温度、混合类型，Petereit等人(1995，如上)和Petereit和Weisbrod(1999，如上)的结果也可得出这样的结论。
在大量文献中均报道了添加抗粘剂和添加表面活性分子、滑石或硬脂酸盐与Eudragits来控制不同类型药物的释放，这些文献包括Wolff等人的WO00/13687；Wolff等人的WO 00/13686；Nagy等人的WO 99/42087；Lee等人的WO 99/30685；Eichel等人的US 5,529,790；Eichel的US 5,478,573；Chen的US 5,260,068；Petereit等人的EP403,959。
本领域技术人员熟悉的其他分散体有
Figure C03813200D00081
SR30D(BASF)、
Figure C03813200D00082
 RL30D(
Figure C03813200D0011164626QIETU
)和
Figure C03813200D00083
 RS30D
Figure C03813200D00084
但是，由于它们高的Tg，这些聚合物分散体形成脆的薄膜，因此需要加入增塑剂如三醋精、柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)以便可用于包衣用途和形成薄膜(Kolter，K等人.，Proc.Int.Symp.ControlledRelease Bioact.Mater.，27,425，2000；G Cole(编辑)PharmaceuticalCoating Technology，Taylor和Francis Ltd 1995)。但是，在薄膜包衣中使用增塑剂可能对膜的稳定性有影响，可能由于小分子的迁移，从而可能导致薄膜包衣的性能随时间而改变(参见例如GutierrezRocca的德克萨斯大学(Austin)博士论文，1993)。同样，分散体中胶乳颗粒稳定剂的存在产生与例如加入增塑剂类似的问题，即在薄膜中稳定剂的迁移，可能导致薄膜包衣的性能随时间变化。
因此，现有的胶乳聚合物用作包衣材料时存在三个主要问题：(a)由于低的Tg，可能导致粘的丸粒，因此将需要额外的抗粘剂或其他添加剂/赋形剂，(b)由于高的Tg，可能导致脆的丸粒，从而将需要额外的增塑剂或其他添加剂/赋形剂，和(c)添加剂/赋形剂的迁移，如乳化剂等稳定剂在薄膜中的迁移，从而可能展现出性能随时间改变。
JPO1-113322公开了一种适合于包衣药物而使其缓慢释放的乳剂，所述乳剂包括丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(MMA)-甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。在共聚物EA:MMA中共聚单体的比率为3:1到1:3，HEMA与(EA和MMA)的比率为1:2到1:10。这些配方的进一步细节参见下面的三篇文章。
通过丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(MMA)-甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)的水分散体的乳液聚合制备的共聚物薄膜包衣的缓释乳糖微囊剂公开于Chem.Pharm.Bull.36(8)3070-3078(1988)。所用EA、MMA和HEMA的摩尔比率为12:6:X、9:9:X和6:12:X，其中X为4、6或8。所用的乳化剂为十二烷基硫酸钠(SDS)。
这种薄膜包衣的性能进一步报告于Chem.Pharm.Bull 41(6)1342-1136(1993)。该文章的结论是没有发现有共聚(EA-MMA-HEMA)的单体组合物展现出所有下面性能：低附聚度；低可渗透性和高聚合物收率。
Chem.Pharm.Bull 42(6)1308-1314(1994)公开了共混共聚物胶乳或复合芯壳胶乳的使用，对于获得制备含EA、MMA和HEMA的薄膜(可成功微囊包封乳糖)所需性能，如附聚性、低的膜渗透性和高的包衣效能的所需组合是必要的。所用的EA、MMA和HEMA的摩尔比率是6:12:8和12:6:4。
在刚刚上面所述的三篇文章中，使用了比本发明的用量高得多的HEMA(一般为聚合物的22-36％重量)。同样，其没有述及在聚合后去除乳化剂。
US3775537公开了包括一种丙烯酸的羟烷基酯和至少一种丙烯酸或甲基丙烯酸的酯的共聚物的包衣膜，其中聚合和包衣在有机溶剂中进行。
EPO228879公开了包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸或丙烯酸的羟烷基酯的交联聚合物。这种交联酯由于可能存在活性的残留交联剂而不适合用于包衣药用化合物。
发明目的
本发明目的是提供并不具有上述问题的新的薄膜包衣体系。新的薄膜包衣体系的优点有例如在成膜过程前并不需要加入额外添加剂/赋形剂，和加工过程中不粘并具有再现性。本发明的另一方面是提供合成聚合物分散体以及使用它们包衣制剂如丸剂或片剂的方法，还有使用这种新成膜体系的方法。
发明概述
本发明基于一种新共聚物。本发明申请人已经发现这种共聚物可用作包衣药芯的水基成膜聚合物。所述薄膜包衣可起提供从制剂近恒定释放(零级)的阻隔体作用。此外，所制备的薄膜的物理性质呈现出极少的工艺问题如粘性。还有，具这些改良性能的薄膜可重复生产，并且存贮稳定。
发明的详细说明
本发明提供了包括以下各单体的共聚物：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
上述及下述的百分比是指各单体重量占单体总重量的百分比。各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
此中所用的术语丙烯酸或其酯是指下面的化合物或其混合物：丙烯酸、丙烯酸的烷基酯(特别是C1-4烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)，或羟基化丙烯酸酯。
此中所用的术语甲基丙烯酸或其酯是指下面的化合物或其混合物：甲基丙烯酸、甲基丙烯酸的烷基酯(特别是C1-4烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)，或羟基化甲基丙烯酸酯。
此中所用的术语可聚合表面活性剂是指能聚合并且也具表面活性的烯基单体(如以下所述的式I的化合物，或马来酸的表面活性衍生物)。一种优选的烯官能单体同时具有疏水和亲水部分并且具有表面活性，从而在合成时和合成后可结合到胶乳颗粒表面。可聚合表面活性剂的例子包括：Emulsogen R109(Clariant)、Emulsogen R307(Clariant)、Sinnoester CPM1-3(Cognis)、Maxemul 5010(Uniqema)、Maxemul 5011(Uniqema)、PEM63P(Laporte)、PEM63E(Laporte)、MPEG 230MA(Prochema)、MPEG 400MA(Prochema)、MPEG 550MA(Laporte)、MPEG 750MA(
Figure C03813200D0011164626QIETU
)、聚乙二醇丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烷基聚乙二醇丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、乙二醇和丙二醇或丁二醇的共聚物的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。一种优选的可聚合表面活性剂是由式I表示的单体：
Figure C03813200D00111
式中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链。
也可使用一种或多种可聚合表面活性剂的混合物。
可改变单体的量来控制Tg和疏水性/亲水性。
本发明的聚合物优选包括以下单体的共聚物：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
0.01-9％重量的一种由式I表示的单体：
Figure C03813200D00121
式中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链。
应理解在式I化合物中的碳链是通式CnH2n+1的饱和烃链，其可以为线形或分支。例如具有3个碳原子的碳链可以是丙基或异丙基。
本发明另一方面提供了可在乳化剂的存在下，由以下单体在水中聚合获得的聚合物水分散体：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
本发明再一方面提供了可在乳化剂存在下，由以下单体在水中聚合获得的聚合物水分散体：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
0.01-9％重量的式I的单体。
不受理论的束缚，已知在水乳液聚合中需要乳化剂以促进均匀聚合反应，以及在聚合后需要乳化剂或表面活性剂来防止产生的聚合物颗粒的附聚。在薄膜包衣过程开始时必须具有均匀的聚合物在水中的分散体。但是，我们发现残留乳化剂如十二烷基硫酸钠的存在引起所产生的薄膜包衣的不稳定，从而导致存贮时包衣药物释放性能的变坏。此外，已经惊异地发现如果在聚合过程中共聚物分散体中低分子量(低于15kD)乳化剂(用于聚合过程)的量被降低或被消除或被可聚合非离子表面活性剂替代，那么最终的薄膜包衣在超额定时间均具有改善的物理性能。本发明已经发现获得聚合物水分散体的方法，所述分散体对附聚稳定并且可用于形成不会受存贮显著影响的良好缓释性质的薄膜包衣。
本发明的另一方面提供了可在乳化剂的存在下，由以下单体在水中聚合获得的聚合物水分散体：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂；
其中如果所述乳化剂是具15kD以下分子量的乳化剂，那么其在聚合反应后被部分或全部去除。
本发明的还再一方面提供了可在乳化剂的存在下，由以下单体在水中聚合获得的聚合物水分散体：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；
和0.01-9％重量的式I单体；
其中如果所述乳化剂是具15kD以下分子量的乳化剂，那么其在聚合反应后被部分或全部去除。
如果乳化剂具有低于15kD的分子量，那么其量适合降低到占最终制备的干燥薄膜包衣总聚合物量的0.67％重量以下(如0.0001-0.67％重量)，优选低于0.5％重量(如0.001-0.5％重量)，更优选低于0.05％重量(如0.01-0.05％重量)。
乳化剂浓度的降低或消除适合通过本领域技术人员熟悉的技术进行。这些技术包括但不限于渗析、微孔过滤、血清交换、超滤、渗滤(diafiltration)、交叉流微孔过滤、离心-滗析、离子交换、与树脂交换、活性炭滤布(cloth)、汽提、凝胶过滤和特殊聚合技术(M.C.Wilkinson等人，Advances in Colloid and Interface Science 81，77(1999))。优选所述乳化剂通过渗析部分或完全去除。
可聚合表面活性剂可在聚合时用作乳化剂和用于预防所获得的聚合物分散体发生附聚。因此，本发明的另一方面提供了可通过以下单体在水中聚合获得的聚合物水分散体：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
本发明的还另一方面提供了可通过以下单体在水中聚合获得的聚合物水分散体：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；
和0.01-9％重量的式I的单体。
本发明的另一方面提供了用于包衣药物制剂的薄膜，所述薄膜可通过从上述的一种水分散体去除水来获得。
本发明的再一方面提供了用于包衣药物制剂以提供控释的薄膜包衣水分散体，所述分散体包括下面物质的共聚物：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
本发明的再一方面提供了用于包衣药物制剂以提供控释的薄膜包衣水分散体，所述分散体包括下面物质的共聚物：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；
和0.01-9％重量的式I的单体，
其中m为一个1-55的整数，R1为氢或甲基，和R2为氢或具1-20个碳原子的碳链。
所述薄膜包衣可任选包括一种或多种药学上可接受的添加剂/赋形剂。所述薄膜包衣从含水液体中沉积出来。
另一方面，本发明提供了包衣药芯的薄膜包衣，其中所述药芯包括药理学活性成分，所述薄膜包衣包括下面物质的共聚物：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
再一方面，本发明提供了包衣药芯的薄膜包衣，其中所述药芯包括药理学活性成分，所述薄膜包衣包括下面物质的共聚物：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；
和0.01-9％重量的式I的单体，
其中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链。
所述药理学活性成分可以是任何活性成分。在一个实施方案中，所述活性成分是一种β-阻断肾上腺素能药物如美托洛尔或其药学上可接受的盐。所述美托洛尔盐可以是酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或苯甲酸盐。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种药物制剂，所述药剂包括：
(a)包括药理学活性成分的药芯；和
(b)包括以下单体的共聚物的薄膜包衣：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
本发明的再一方面提供了一种药物制剂，所述药物制剂包括：
(a)包括药理学活性成分的药芯；和
(b)包括以下单体的共聚物的薄膜包衣：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；
和0.01-9％重量的式I的单体，
Figure C03813200D00161
其中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链。
所述薄膜包衣可任选包括一种或多种药学上可接受的添加剂/赋形剂。所述薄膜包衣从含水液体中沉积出来，优选从水中沉积出来。
本发明也提供了包括以多个珠粒形式提供的药理学活性成分的药物制剂，其中各个珠粒用如本文所述的薄膜包衣包覆。在一个实施方案中，所述药物制剂可以是控释药物制剂。所述药理学活性成分优选为具有治疗心血管疾病或胃肠疾病的活性的成分。在一个实施方案中，所述药理学活性成分是一种β-阻断肾上腺素能药物如美托洛尔或其药学上可接受的盐。所述美托洛尔盐可以是酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或苯甲酸盐。
本发明还包括一种制备聚合物的方法，所述方法包括在乳化剂的存在下在水中聚合以下各组分：
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
0.01-9％重量的可聚合表面活性剂。
本发明也还包括一种制备聚合物的方法，所述方法包括在乳化剂的存在下在水中聚合以下各组分：
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；
和0.01-9％重量的式I的单体，
Figure C03813200D00171
其中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链。
本发明也包括一种制备如此中所述的薄膜包衣组合物的方法，所述方法包括在1-100℃(如10-100℃)聚合含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和此中所述的单体的分散体。所述反应由本领域技术人员所知的引发剂引发。
本发明还包括制备如此中所述的制剂的方法，其中所述制剂通过所述的薄膜包衣包覆。
本发明也还包括一种制备制剂的方法，所述制剂包括众多具如上所述的薄膜包衣的珠粒。
现在将提供聚合物、分散体和薄膜包衣中以及它们的制备方法中取代基R1和R2和整数m的优选值。应理解这些值可用于前文和后文所述的实施方案中。在一个实施方案中，m为2-55的整数。在一个优选实施方案中，R1为氢或甲基。例如，R1为氢。例如R1为甲基。在一优选实施方案中，R2具有11-18个碳原子，例如12、13、14、15、16或17个碳原子。例如R2具有11个碳原子。例如R2具有12个碳原子。例如R2具有13个碳原子。例如R2具有14个碳原子。例如R2具有15个碳原子。例如R2具有16个碳原子。例如R2具有17个碳原子。例如R2具有18个碳原子。优选R2为H，或具有11、13或18个碳原子。在一优选实施方案中，整数m优选为2到55，如m为2-4的整数如2、3或4。在另一实施方案中，m为10到25的整数，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。最优选m为4、9、10或25。
在一实施方案中，单体被定义为其中m为4，R1为氢，R2具有13个碳原子。在另一实施方案中，单体被定义为其中m为10，R1为氢，R2具有11个碳原子。在再一实施方案中，单体被定义为其中m为25，R1为氢，R2具有18个碳原子。在还一个实施方案中，m为9，R1为甲基，R2为H。这些单体也称为烷基聚乙氧基丙烯酸酯单体。
在再一个实施方案中，单体被定义为其中m为1，R1为甲基，R2为氢。该单体也称为甲基丙烯酸羟乙酯。
如此中所述的薄膜包衣无需加入额外的添加剂/赋形剂。当然，因为不同原因，如在极端的工艺过程和条件、混合等时，可能适合加入额外的添加剂/赋形剂来满足特殊要求。这种添加剂/赋形剂为本领域技术人员所熟悉并且可包括但不限于：
防粘剂(如滑石和硬脂酸镁)、粘合剂(如蔗糖、葡萄糖、淀粉和纤维素)、着色剂(如二氧化钛和氧化铁)、稀释剂(如乳糖、甘露糖和山梨糖)、崩解剂(如淀粉衍生物、粘土、藻酸盐和树胶)、助流剂(如硅石和石蜡)、润滑剂(如蜡和硬脂基富马酸钠)、表面活性剂(阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠；阳离子表面活性剂如己基十二烷基溴化铵；非离子表面活性剂如Tween)和聚合物(纤维素衍生物如羟丙基纤维素；多糖如汉生胶；其他天然聚合物如蛋白质像白蛋白；天然橡胶；合成聚合物，如聚(甲基)丙烯酸酯、聚酰胺、聚酸酐、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、PEO-PPO嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮)。这些材料的使用描述于例如在H.A.Lieberman，L Lachman(编辑)：Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Volume 1(Marcel Dekker Inc.NY1980)，MEAulton(编辑)：Pharmaceutics，The science of dosage formdesign(Churchill Livingstone 1988)，和AH Kibbe(编辑)：Handbook ofPharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association，Washington DC and Pharmaceutical Press，London，2000)中。如在这些参考文献中所述，这种添加剂/赋形剂的用量依具体目的而定。
还有，为了获得不同效果如适合的释放率、工艺改善等，上述的丙烯酸聚合物分散体可与其他丙烯酸聚合物分散体混合，或与包括一种或多种商品分散体的其他丙烯酸聚合物分散体的混合物混合。商品聚合物分散体的例子包括但不限于 SR30D(BASF)、
Figure C03813200D00192
 EMM30D(BASF)、
Figure C03813200D00193
 RL30D
Figure C03813200D00194
Figure C03813200D00195
 RS30D
Figure C03813200D00196
 
Figure C03813200D00197
 NE30D
Figure C03813200D00198
  ECD(FMC)、
Figure C03813200D001910
(Colorcon)等。
所述薄膜包衣适合具有1-100微米，优选为5-50微米，更优选为10-30微米的厚度。
此中所述的薄膜包衣可用于包衣药芯，所述药芯包括一种或多种药理学活性成分和任选的一种或多种药学上可接受的添加剂或赋形剂。所述药理学活性成分可以多个包衣有如上定义的薄膜包衣的珠粒的形式提供。这种薄膜包衣珠粒可以药囊的形式提供，或使用已知方法配制成胶囊如硬明胶胶囊，或压制成片，任选加入其他药学上可接受的添加剂。压制成片的包衣珠粒可通过本领域技术人员熟悉的常规技术获得。同样，在该过程中，可加入适合的试剂。例如，在制片过程中，可使用适合的填充剂如微晶纤维素、滑石、硬脂基富马酸钠等提供制剂可接受的压制特征如片剂的硬度。
所述珠粒适合具有0.01-2mm的直径，优选具0.05-1.0mm的直径，更优选具0.1-0.7mm的直径。
任选所述珠粒可包含不溶性芯，在其上面可例如通过喷涂沉积活性成分。惰性芯的适合材料有二氧化硅、玻璃或塑料树脂颗粒。适用类型的塑料材料有药学上可接受的塑料如聚丙烯或聚乙烯，优选聚丙烯。适合的不溶性芯具有0.01-2mm的直径，优选具0.05-0.5mm的直径，更优选具0.1-0.3mm的直径。
本发明也包括控释制剂，与即释片剂相比，控释制剂药理学活性成分在一个长的时间段如3小时以上(如最高可达24小时)受控。优选药理学活性成分在10-24小时如18-22小时内从制剂释放。优选药理学活性成分具有治疗心血管或胃肠疾病的活性。
在一优选的实施方案中，本发明提供了控释美托洛尔制剂，其中含美托洛尔或其药学上可接受的盐以及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的美托洛尔药芯用此中所述的薄膜包衣包覆。包括美托洛尔或其药学上可接受的盐的药芯可以是多个含美托。洛尔或其药学上可接受的盐的珠粒。优选所述珠粒具有如前所述的惰性药芯。
适合的药学上可接受的美托洛尔的盐包括酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或苯甲酸盐，特别是琥珀酸盐。也可使用美托洛尔的S-对映异构体或其盐，特别是苯甲酸盐或山梨酸盐。
现在描述薄膜包衣的优选百分组成。应理解这些优选百分比也可应用于所有其他实施方案如共聚物、分散体、制剂和薄膜包衣。也应理解各组分的优选情况可与其他组分的优选情况结合。
在薄膜包衣中丙烯酸或其酯的适合量为40-80％重量。优选在薄膜包衣中丙烯酸或其酯的量为50-70％重量。更优选在薄膜包衣中丙烯酸或其酯的量为55-60％重量。
在薄膜包衣中丙烯酸乙酯的适合量为40-80％重量。优选在薄膜包衣中丙烯酸乙酯的量为50-70％重量。更优选在薄膜包衣中丙烯酸乙酯的量为55-60％重量。
在薄膜包衣中甲基丙烯酸或其酯的适合量为20-60％重量，如20-40％重量。优选在薄膜包衣中甲基丙烯酸或其酯的量为30-50％重量。更优选在薄膜包衣中甲基丙烯酸或其酯的量为40-45％重量。
在薄膜包衣中甲基丙烯酸甲酯的适合量为20-60％重量，如20-40％重量。优选在薄膜包衣中甲基丙烯酸甲酯的量为30-50％重量。更优选在薄膜包衣中甲基丙烯酸甲酯的量为40-45％重量。
在薄膜包衣中可聚合表面活性剂的适合量为0.01-10％重量，如0.01-9％重量，或例如0.02-10％重量，或例如1-10％重量。优选在薄膜包衣中可聚合表面活性剂的量为0.05-9％重量。更优选在薄膜包衣中可聚合表面活性剂的量为0.5-5％重量。
在薄膜包衣中式I化合物的适合量为0.01-10％重量，例如0.01-9％重量，或例如0.02-10％重量，或例如1-10％重量。优选在薄膜包衣中式I化合物的量为0.05-9％重量。更优选在薄膜包衣中式I化合物的量为0.5-5％重量。
应理解这些优选组成也应用于共聚物和分散体的共聚物。
用于该用途的另一组优选聚合物包括共混物，其中一组分具有低于室温的Tg，另一组分具有高于室温的Tg。
优选在薄膜包衣中用作低Tg组分的丙烯酸乙酯的量为50-70％重量。更优选在薄膜包衣中用作低Tg组分的丙烯酸乙酯的量为65-70％重量。
优选在薄膜包衣中用作低Tg组分的甲基丙烯酸甲酯的量为20-40％重量。更优选在薄膜包衣中用作低Tg组分的甲基丙烯酸甲酯的量为30-35％重量。
在薄膜包衣中用作低Tg组分的式I化合物的适合量为0.01-9％重量。优选在薄膜包衣中用作低Tg组分的式I化合物的量为0.05-9％重量。更优选在薄膜包衣中用作低Tg组分的式I化合物的量为0.5-5％重量。
在薄膜包衣中用作高Tg组分的丙烯酸乙酯的量优选为40-60％重量。更优选在薄膜包衣中用作高Tg组分的丙烯酸乙酯的量为45-50％重量。
优选在薄膜包衣中用作高Tg组分的甲基丙烯酸甲酯的量为40-60％重量。更优选在薄膜包衣中用作高Tg组分的甲基丙烯酸甲酯的量为50-55％重量。
在薄膜包衣中用作高Tg组分的式I化合物的适合量为0.01-9％重量。优选在薄膜包衣中用作高Tg组分的式I化合物的量为0.05-9％重量。更优选在薄膜包衣中用作高Tg组分的式I化合物的量为0.5-5％重量。
含水液体适合包括水和与水混溶的有机液体如低级链烷醇，如乙醇、丙醇或异丙醇。从安全方面来看，优选将有机物的比例保持尽可能低，但是容许有少量如0-20％(体积)的有机物。优选所述液体为水。
所述薄膜包衣组合物特别适合用作水性薄膜包衣组合物，其中薄膜包衣使用水作为所述液体。该方法特别有利，因为它消除了使用环境不可接受的有机溶剂的需要。
另一方面，本发明提供了合成合适的丙烯酸聚合物的方法。因此提供了一种合成水基丙烯酸聚合物分散体的方法。
另一方面，本发明提供了制备薄膜包衣组合物的方法。因此提供了一种制备薄膜包衣的方法。
另一方面，本发明提供了一种薄膜包衣药芯的方法，其中将如上定义的薄膜包衣组合物施加到芯上。优选所述薄膜包衣组合物例如用顶部喷涂或底部喷涂技术在流化床中喷涂来施加。其他使用的包衣方法在具多孔锅、Accela-cota、浸液刀(immersion swords)、Glatt或浸液管的标准包衣锅中包衣，其如在“Theory and Practice inIndustrial Pharmacy”(Lachman编，Lea and Feabiger出版，1986年，第三版)中所述。
另一方面，本发明提供了一种制备如上所述的薄膜包衣的方法，所述方法包括从如上所述的薄膜包衣组合物去除液体。所述液体适合通过蒸发去除，如在流化床中喷雾干燥。当在标准包衣锅中包衣片剂时，使用热空气进行干燥。
在再一方面，本发明提供了一种制备如上所述的制剂的方法，所述方法包括用如上定义的薄膜包衣组合物包衣如上定义的药芯，并且制剂中任选包含药学上可接受的添加剂。
在还一方面，本发明提供了一种制备制剂的方法，其中药理学活性成分以众多如上定义的珠粒提供，所述方法包括用如上定义的薄膜包衣组合物包衣所述众多珠粒并且珠粒中任选包含如上定义的药学上可接受的添加剂或赋形剂。
实施例
下面的实施例是非限定性的，只是用于举例说明。本领域技术人员理解这些实施例只是作为指南，并且本发明并不限于所例举的组合物。可以有宽范围的组合来提供各具体用途所需的必要性质的薄膜包衣。
在实施例中，使用了五种不同的式I的丙烯酸酯单体：
Figure C03813200D00231
其中m、R1和R2如下面表1定义。
表1
 
单体 m R1 R2
M1 4 H C13
M2 10 H C11
M3 25 H C18
M4 1 CH<sub>3</sub> H
M5 9 CH<sub>3</sub> H
实施例1：使用M1、M2和M3合成聚合物分散体
使用丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸甲酯和单体M1、M2和M3进行聚合。
使用下面组分制备分散体D1、D2和D3：
D1
水                            677.55g
丙烯酸乙酯                    217.75g
甲基丙烯酸甲酯                108.88g
单体M1                        2.18g
十二烷基硫酸钠(SDS)           2.18g
NaHCO3(0.005M)                0.27g
Na2S2O8(引发剂)                1.67g
D2
水                            677.42g
丙烯酸乙酯                    218.23g
甲基丙烯酸甲酯                109.12g
单体M2                        3.75g
SDS                           2.19g
NaHCO3(0.005M)                0.27g
Na2S2O8                       1.72g
D3
水                            675.31g
丙烯酸乙酯                    218.85g
甲基丙烯酸甲酯                109.43g
单体M3                        7.15g
SDS                           2.19g
NaHCO3(0.005M)                0.27g
Na2S2O8                       1.72g
通过氧化铝柱过滤，从单体去除引发剂。通过首先SDS在水中的预制乳液，在量热反应器中(搅拌速率100rpm)，在70℃和连续进料及氮气气氛下进行聚合。分散体通过渗析纯化。
实施例2：使用M4合成聚合物分散体
使用下面组分制备分散体D4：
水                                     600g
丙烯酸乙酯                             120g
甲基丙烯酸甲酯                         70g
单体M4(甲基丙烯酸羟乙酯，见表1)        10g
SDS                                    3g
NaOH(1M)                               2.3g
K2S2O8(引发剂)                         0.6g
蒸馏单体以除去引发剂。在配有氮气鼓泡的紧紧封盖的水夹套容器中进行乳液聚合，并搅拌。将单体、SDS和氢氧化钠分散于水中并搅拌(50rpm)。将温度升高到50℃并加入引发剂。聚合进行20小时后将温度设到70℃再进行2小时。然后将分散体过滤并冷却。
实施例3：由实施例1和2制备薄膜F1-F4
在Teflon模中分别倒入分散体D1-D4各约10ml而获得单体薄膜F1-F4。然后将模置于25℃和60％相对湿度的温湿室中干燥和成膜19小时。
结果：
通过简单手工处理薄膜测试薄膜的粘性。如实施例5所述将薄膜进行渗透性测试。
实施例4
对比包衣：用GMS/PS80/Eudragit NE30D制备薄膜
制备GMS、PS80和
Figure C03813200D00251
的三种混合物。使用GMS和PS80的不同混合条件测定搅拌速率的影响。因此，首先按照下面的A、B或C混合GMS和PS80。然后，将适量的这种分散体加入到
Figure C03813200D00252
中得到想要的组合物。如Petereit等人1995(同上)和Petereit与Weisbrod(1999)(同上)所述，使用相同量的GMS、PS80和
Figure C03813200D00261
即0.225gGMS、0.090g PS80和15.0g 
Figure C03813200D00262
得到具1.5％重量GMS的分散体(GMS/颗粒比率＝5％)：
A：1小时，均化器速度6000rpm；65℃；
B：20分钟，均化器速度3000rpm；65℃；
C：4小时，磁力搅拌器；65℃。
在Teflon模中倒入三种分散体(各约10ml)，获得各种分散体的单体薄膜(10×10cm2)，将其置于25℃、60％相对湿度下干燥和成膜18小时。
实施例5：单体薄膜的渗透性
将按照实施例1-4的薄膜F1、F4、A、B和C片装在扩散室中，扩散室包括由单体薄膜分隔的两个室(
Figure C03813200D00263
Thesis，ChalmersUniversity of Technology，
Figure C03813200D00264
 1998)。在25℃追踪从供给侧越过薄膜进入接受侧的标记水的传送。在不同时间从接受侧提取适量体积(一般0.5mL)。从标记水随时间通过薄膜的量计算薄膜渗透性(m2s-1×1012)。
结果：
渗透性实验的结果显示于表2。所述结果清楚地表明，与已知的薄膜A、B和C相比，薄膜F1到F4显示出出乎意料低的渗透性。可以看出用三种分散体GMS/PS80/NE30D获得高度变化的渗透性。但是，数据的趋势表明产生更好分散的GMS颗粒的方案得到了更低的渗透性(A优于B，B优于C)。然而，不可能获得由按照本发明的分散体D1和D4获得的薄膜F1和F4显示出的低渗透性。此外，薄膜F1和F4的渗透性可与常用作包衣药物美托洛尔的有机溶剂基薄膜(O)的单体薄膜相当(Lindstedt，Ragnarsson，和
Figure C03813200D00265
Int.J.Pharmaceutics 56，261(1989)的情况。
因此，在没有，添加剂以及在薄膜制备前没有处理下，用本发明可获得超优质量的单体薄膜。
表2.单体薄膜的渗透性
 
薄膜 F1 F4 A B C O
渗透性(m<sup>2</sup>s<sup>-1</sup>×10<sup>12</sup>) 1.4 3.1 30.1 40.5 51.0 >1.8(1.8-10)
实施例6：用D4包衣的琥珀酸美托洛尔丸粒的制备
将琥珀酸美托洛尔珠粒(尺寸0.40-0.63mm)(按照EP220143中所述制备)用薄膜分散体D4包衣。在实验室规模的流化床顶部喷涂装置中将分散体喷涂到珠粒上。包衣条件如下：
床重                          500g
包衣溶液                      300g
喷涂速率                      6-9g/min
雾化空气压力                  2巴
流化空气流量                  30m3/h
惰性空气温度                  43℃
出口空气温度                  23℃
结果：在过程中没有发生丸粒的粘结。
实施例7：琥珀酸美托洛尔从用D4包衣的丸粒的释放
在2号USP溶出装置(浆旋转速度100rpm)中评价美托洛尔从约150mg实施例6的丸粒的释放。测试介质为500ml pH为6.8的磷酸缓冲液，离子强度等于0.1M。浴温设在37℃。取样进行分析(在1cm比色池中在274nm处美托洛尔的吸光度)。参照用相同的用于释放实验的介质配制的标准美托洛尔溶液的吸光度，测定释放的美托洛尔的量。
结果
表3.从丸粒释放的比例
 
时间/小时 1 2 4 6 8 10 12 16 20
％释放率 6.6 12.2 22.1 30 37.8 45.3 52.2 65.6 78.1
表3的结果表明可获得具改变的释放性质的、最高可达20小时的接近恒定的释放曲线。
实施例8：使用M5合成聚合物分散体
使用丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸甲酯和单体M5进行聚合。
使用下面成分制备分散体D5、D6和D7：
D5
水                             659.85g
丙烯酸乙酯                     222.57g
甲基丙烯酸甲酯                 111.26g
单体M5                         2.48g
十二烷基硫酸钠(SDS)            2.27g
NaHCO3(0.005M)                 0.31g
Na2S2O8(引发剂)                1.82g
D6
水                             660.02g
丙烯酸乙酯                     191.58g
甲基丙烯酸甲酯                 142.55g
单体M5                         2.49g
SDS                            2.27g
NaHCO3(0.005M)                 0.31g
Na2S2O8                        1.82g
D7
水                             660.10g
丙烯酸乙酯                     163.53g
甲基丙烯酸甲酯                 170.72g
单体M5                         2.49g
SDS                            2.27g
NaHCO3(0.005M)                 0.30g
Na2S2O8(引发剂)                1.82g
通过氧化铝柱过滤，从单体去除引发剂。通过首先形成SDS的水乳液，在量热反应器中(搅拌速率100rpm)，在70℃和连续进料及氮气气氛下进行聚合。分散体通过渗析纯化。
实施例9：用D6包衣的琥珀酸美托洛尔丸粒的制备
用薄膜分散体D6包衣琥珀酸美托洛尔珠粒(尺寸范围：0.40-0.63mm)。分散体中聚合物含量设为15％。在实验室规模的流化床底部喷雾装置中将分散体喷雾到珠粒上。包衣条件如下：
床重                           200g
包衣溶液                       277g
喷涂速率                       4.5g/min
雾化空气压力                   2.5巴
流化空气流量                   35m3/h
惰性空气温度                   35℃
出口空气温度                   21℃
结果：在过程中没有发生丸粒的粘结。
实施例10：琥珀酸美托洛尔从用D6包衣的丸粒的释放
在2号USP溶出装置(浆旋转速度100rpm)中评价美托洛尔从约150mg实施例9的丸粒的释放。测试介质为500ml pH为6.8的磷酸缓冲液，离子强度等于0.1M。浴温设在37℃。取样进行分析(在1cm比色池中在274nm处美托洛尔的吸光度)。参照用相同的用于释放实验的介质配制的标准美托洛尔溶液的吸光度，测定释放的美托洛尔的量。
结果
表4.从丸粒释放的比例
 
时间/小时 1 2 4 6 8 10 12 16 20
％释放率 26 41 57 66 72 76 79 83 86
表4的结果表明可获得具改变的释放性质的、最高可达20小时的接近恒定的释放曲线。
实施例11：用D5/D7(＝30/70)包衣的琥珀酸美托洛尔丸粒的制备
用薄膜分散体D5/D7(＝30/70)包衣琥珀酸美托洛尔珠粒(尺寸范围：0.40-0.63mm)。分散体中聚合物含量设为15％。在实验室规模的流化床底部喷雾装置中将分散体喷雾到珠粒上。包衣条件如下：
床重                           200g
包衣溶液                       277g
喷涂速率                       4.5g/min
雾化空气压力                   2.5巴
流化空气流量                   35m3/h
惰性空气温度                   35℃
出口空气温度                   21℃
结果：在过程中没有发生丸粒的粘结。
实施例12：琥珀酸美托洛尔从用D5/D7(＝30/70)包衣的丸粒的释放
在2号USP溶出装置(浆旋转速度100rpm)中评价美托洛尔从约150mg实施例11的丸粒的释放。测试介质为500ml pH为6.8的磷酸缓冲液，离子强度等于0.1M。浴温设在37℃。取样进行分析(在1cm比色池中在274nm处美托洛尔的吸光度)。参照用相同的用于释放实验的介质配制的标准美托洛尔溶液的吸光度，测定释放的美托洛尔的量。
结果
表5.从丸粒释放的比例
 
时间/小时 1 2 4 6 8 10 12 16 20
％释放率 17 26 34 39 53 57 60 65 69
表5的结果表明可获得具改变的释放性质的、最高可达20小时的接近恒定的释放曲线。

Claims (27)

1.一种由以下单体聚合得到的共聚物:
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
01-9％重量的可聚合表面活性剂；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
2.权利要求1的共聚物，所述共聚物由以下单体聚合得到:
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
01-9％重量的式I表示的单体:
Figure C03813200C00021
其中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
3.权利要求2的共聚物，其中在式I的单体中m为2-55。
4.权利要求2的共聚物，其中式I的单体中m为4，R1为氢，R2具有13个碳原子。
5.权利要求2的共聚物，其中式I的单体中m为10，R1为氢，R2具有11个碳原子。
6.权利要求2的共聚物，其中式I的单体中m为25，R1为氢，R2具有18个碳原子。
7.权利要求2的共聚物，其中式I的单体中m为1，R1为甲基，R2为氢。
8.权利要求2的共聚物，其中式I的单体中m为9，R1为甲基，R2为氢。
9.一种聚合物水分散体，所述聚合物水分散体通过以下单体在水中聚合获得:
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
01-9％重量的可聚合表面活性剂；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
10.权利要求9的聚合物水分散体，所述聚合物水分散体通过以下单体在水中聚合获得:
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
01-9％重量的如权利要求2-8中任一项所述的式I的单体；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
11.权利要求9的聚合物水分散体，所述聚合物水分散体在乳化剂的存在下，通过以下单体在水中聚合获得:
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
01-9％重量的可聚合表面活性剂；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
12.权利要求11的聚合物水分散体，所述聚合物水分散体在乳化剂的存在下，通过以下单体在水中聚合获得:
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
01-9％重量的如权利要求2-8中任一项所述的式I的单体；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
13.权利要求9的聚合物水分散体，所述聚合物水分散体在乳化剂的存在下，通过以下单体在水中聚合获得:
40-80％重量的丙烯酸或其酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和
01-9％重量的可聚合表面活性剂；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量；
其中如果乳化剂的分子量低于15kD，那么其在聚合反应后被部分或全部去除。
14.权利要求13的聚合物水分散体，所述聚合物水分散体在乳化剂的存在下，通过以下单体在水中聚合获得:
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
01-9％重量的如权利要求2-8中任一项所述的式I的单体；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量；
其中如果乳化剂的分子量低于15kD，那么其在聚合反应后被部分或全部去除。
15.一种用于包衣药物制剂的薄膜，所述薄膜通过从权利要求9-14中任一项的水分散体去除水获得。
16.一种药物制剂，所述药物制剂包括:
a)包括药理学活性成分的药芯；和
b)包括权利要求15的薄膜的薄膜包衣。
17.一种包括药理学活性成分的药物制剂，所述药理学活性成分以用权利要求15的薄膜包衣的多个珠粒的形式提供。
18.权利要求16或17的制剂，所述制剂为控释制剂。
19.权利要求16或17的制剂，其中所述药理学活性成分具有治疗心血管或胃肠疾病的活性。
20.权利要求16或17的制剂，其中所述药理学活性成分为β-阻断肾上腺素能药。
21.权利要求20的制剂，其中所述药理学活性成分为美托洛尔或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的制剂，其中所述美托洛尔盐为酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或苯甲酸盐。
23.一种制备聚合物的方法，所述方法包括在乳化剂的存在下，在水中聚合以下单体:
40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和
01-9％重量的式I表示的单体:
Figure C03813200C00051
其中m为一个1-55的整数，
R1为氢或甲基，和
R2为氢或具1-20个碳原子的碳链；
各单体百分比的总和使得总量为100％重量。
24.权利要求23的方法，其中所述方法在1-100℃下进行。
25.一种制备如权利要求16-22中任一项的制剂的方法，所述方法包括用如权利要求9-14中任一项定义的聚合物水分散体包衣药芯或珠粒。
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