KR20040107501A - 신규 필름 코팅 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단량체로서의 아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％; 메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및 중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 신규 필름 코팅 분산액을 제공한다. 상기 분산액은 활성 성분의 제어 방출을 제공하기 위한 제약 제형 코팅에 적합하다.
Description
약물의 경구 투여는 환자에게 가장 편리한 투여법이다. 또한 적절한 제형은 안전 및 간편성에 대한 요건을 충족해야만 한다. 약물의 성질 및 치료 요건에 따라, 약물을 상이하게 제형화하여 상기 약물이 목적하는 방출 프로파일을 갖도록 한다.
다수의 활성 물질 또는 약물에 대하여, 활성 물질 또는 약물이 제어 방출되도록 하는 제형이 바람직하다. 상기 활성 물질의 예로는 메토프롤롤이 있다. 대체로 제어 방출 제형 투여형은, 약물이 매트릭스 물질 (종종 중합체 또는 왁스)과 혼합되는 매트릭스 시스템; 및 약물이 중합체성 필름으로 둘러싸인 코어로 제형화(정제 또는 펠렛)되는 약물 저장 시스템의 2종의 주요 유형이 존재한다. 예를 들어, 필름은 그의 용해 속도, 그의 투과성, 물질의 용해도 등에 의해 결정되는 방출 속도-제어성 장벽이다.
일반적인 제어 방출 제형은 작은 분리 단위로 되어 있는 약물을 코팅한 필름을 포함한다. 약물을 필름 코팅으로 덮인 분리 단위로 제형화함으로써, 상기 제형은, 예를 들어 투여형의 유연성 및 방출 성질의 개질 등의 여러 흥미로운 특징을 갖고, 상이한 투여 형태가 개발될 수 있으며, 투여 크기는 고정 조합물에 적합하게 허용될 수 있고, 정제는 분할가능하도록 제조될 수 있다. 다수의 연구에서는, 이러한 원리를 이용하여 약물 메토프롤롤 및 그의 염에 대해 안전하고 간편하며 편리한 요법이 달성될 수 있음을 보여주었다 (문헌[Ragnarsson et al, Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) and S9 (1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al, Ind 68, 167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceutical Res 10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University, 1994]).
상기 언급된 문헌에 따라서 메토프롤롤을 펠렛으로 제형화하는 경우에는 유기 용매 중의 에틸 셀룰로스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 용액으로부터 분무되는 필름 코팅을 사용하였다. 그러나, 환경적 이유 때문에, 가까운 미래에는 메토프롤롤 및 다른 약물을 펠렛 시스템으로서 제형화하기 위해 수-기재의 필름 형성 시스템을 사용할 필요가 있을 것이다. 또한, 일반적으로 유기 용매를 사용하는 정제 코팅은 상기와 동일한 이유로 수-기재 필름 형성 물질로 교환되어야만 한다. 따라서, 약물 전달 시스템에서의 필름 코팅을 위해 적합한 수-기재 시스템을 발견하는 데 많은 노력이 관련되어 왔다.
제약 산업에서의 수-기재 필름-형성 중합체 라텍스는 시판 분산액이 보다 빈번하게 판매되었던 80년대 초기 이래로 공지되었다 (예를 들어, 아쿠아코트(Aquacoat), FMC 코퍼레이션(FMC Corp.); 에우드라짓(Eudragit) E-30D, 룀 파마(Roehm Pharma)). 추가 개발로 다수의 문헌 (문헌[Petereit and Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi and Moees, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier and Paeratukul, Phann Res 11, 882 (1994); Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et al, Pharmaceutical Tech April, 64 (1984); Bodmeier and Paeratakul Int J Pharmceutics 152, 17 (1997); Bodmeier and Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994)])에서 시험되고 보고된 여러 다른 생성물이 제공되었다.
수-기재 필름-형성 중합체가 가진 문제점은 양호한 성질을 얻기 위해 필름 코팅 고착방지제(anti-sticking agent)가 첨가되어야 한다는 점이다. 점착제거제(detackifier), 활제 및 윤활제로도 명명된 고착방지제는 잘 공지된 작용제이고 종종 필름 코팅이 고착방지제와 동시에 작용하는 것이 어려워질 수 있다. 통상 사용되는 고착방지제로는 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS), 활석 및 실리카를 들 수 있다. 그러나, 종종 이러한 작용제를, 첨가되는 다른 물질, 바람직하게는, 계면활성제 또는 양쪽성 중합체와 함께 먼저 분산시켜 보다 균질한 계를 얻어야만 한다.
일반적인 필름 코팅 분산액은 에우드라짓(등록상표) NE30D (룀)이다. 에우드라짓(등록상표) NE30D는 유리 전이 온도 (Tg)가 낮고 대략 28.5 ％ w/w의 공중합체 폴리(에틸아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트) 입자, 및 대략 1.5 ％ w/w의 안정화제로서의 비이온성 텐시드 논옥시놀(tenside Nonoxynol) 100 (폴리옥시에틸화 노닐페놀)을 함유한다. 그러나, 필름-코팅된 펠렛의 가장 양호한 분무 조건 및 기술적 외형을 얻기 위해, 피터레이트 등(Petereit et al.)(1995) (상기 문헌) 및 피터레이트와 바이스브로드 (Weisbrod)(1999) (상기 문헌)가 보고한 바와 같이 고착방지제 GMS를 분산액에 첨가해야 한다. 그러나, 분무 동안 가장 양호하게 분산을 수행하기 위해, GMS를 별도의 표면 활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80 (PS80)과 함께 분산시킨다. 한편, 본 발명자들은 상기 제안된 절차에 따라 제조된 제형의, 예를 들어 투과성 및 방출 속도와 관련하여 허용가능한 재현성을 나타내는 결과를 얻는 데 어려움을 발견하였다. 이에 대한 한 시험적인 설명에서는 GMS/PS80 분산액의 성질, 예를 들어 분산된 입자의 크기가 온도, 혼합 유형 등과 같은 방법 파라미터에 매우 의존적이며, 이는 또한 피터레이트 등 (1995) (상기 문헌) 및 피터레이트와 바이스브로드 (1999) (상기 문헌)의 결과로부터 결론지을 수 있다.
상이한 유형의 약물의 제어 방출을 위한 고착방지제의 첨가, 및 표면 활성 분자, 활석 또는 스테아레이트의 에우드라짓과의 첨가는 울프 등(Wolff et al)의 WO 00/13687호; 울프 등의 WO 00/13686호; 나기 등(Nagy et al)의 WO 99/42087호; 리 등(Lee et al)의 WO 99/30685호; 에이첼 등(Eichel et al)의 US 5,529,790호; 에이첼의 US 5,478,573호; 첸(Chen)의 US 5,260,068호; 피터레이트 등의 EP 403,959호를 비롯한 다수의 그룹에 의해 보고된 바 있다.
당업계에 공지된 다른 분산액의 예로는 콜리코트(Kollicoat)(등록상표)SR30D (바스프(BASF)), 에우드라짓(등록상표) RL30D (룀) 및 에우드라짓(등록상표) RS30D (룀)를 들 수 있다. 그러나, 이들의 높은 Tg로 인하여, 이들 중합체 분산액은 부서지기 쉬운 필름을 형성하고, 따라서 코팅 도포 및 필름 형성에 사용하기 위해서는 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 (TEC) 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC)와 같은 가소제가 필요하다 (문헌[Kolter, K et al. , Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425, 2000; G Cole (Ed) Pharmaceutical Coating Technology, Taylor and Francis Ltd 1995]). 그러나, 필름 코팅에 가소제를 사용하는 것은 필름에 불안정화 효과를 가져올 수 있고, 아마도 소분자들의 이동을 야기하게 되어 필름 코팅의 성질이 시간에 따라 변화될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Gutierrez Rocca, PhD Thesis The University of Texas at Austin, 1993] 참조). 또한, 분산액 중 라텍스 입자에 안정화제가 존재하는 것은, 예를 들어 가소제 첨가 시와 유사한 문제가 발생할 수 있는데; 즉, 필름 내에서 안정화제가 이동하여 시간에 따른 필름 코팅의 성질 변화가 나타날 수 있다.
따라서, 코팅 물질로서 사용하는 경우에 사용가능한 라텍스 중합체에는, (a) 낮은 Tg로 인하여 끈적한 펠렛이 생성될 수 있어서, 이후 별도의 고착방지제 또는 다른 첨가제/부형제가 필요하게 될 것이고, (b) 높은 Tg로 인하여 부서지기 쉬운 펠렛이 생성될 수 있어서, 이후 별도의 가소제 또는 다른 첨가제/부형제가 필요하게 될 것이고, (c) 첨가제/부형제, 예를 들어 에멀젼화제와 같은 안정화제가 필름 내에서 이동하게 되어, 이후, 시간에 따라 성질이 변화될 수 있다는 3가지 주요 문제점이 존재하게 된다.
JP 01-113322호에는 에틸 아크릴레이트 (EA)-메틸 메타크릴레이트 (MMA)-2-히드록시 에틸 메타크릴레이트 (HEMA)를 포함하고 느린 방출을 제공하는 코팅 약물에 적합한 에멀젼이 개시되어 있다. 공중합체 중 공중합 단량체들의 비율 EA:MMA는 3:1 내지 1:3이고, HEMA 대 (EA과 MMA)의 비율은 1:2 내지 1:10이다. 이들 제형의 추가 상세사항은 하기 3개의 문헌에 제시되어 있다.
공중합체로 필름 코팅된 지연 방출 락토스 미세캡슐은 에틸 아크릴레이트 (EA)-메틸 메타크릴레이트 (MMA)-2-히드록시 에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 수분산액의 에멀젼 중합에 의해 제조되고, 이는 문헌[Chem. Pharm. Bull. 36(8) 3070-3078 (1988)]에 기재되어 있다. 사용된 EA, MMA 및 HEMA의 몰 비율은 12:6:X, 9:9:X 및 6:12:X이고, 여기서 X는 4, 6 또는 8이다. 사용된 에멀젼화제는 나트륨 도데실 술페이트 (SDS)였다.
상기 필름 코팅의 성질은 추가로 문헌[Chem. Pharm. Bull 41(6) 1342-1136 (1993)]에 보고되어 있다. 이 문헌의 결론은 코-폴리(EA-MMA-HEMA) 중 어떠한 단량체 조성이라도 낮은 응집 정도, 낮은 투과성 및 중합체의 높은 수율 모두를 나타내지 않는 것을 밝혀냈다는 것이었다.
문헌[Chem. Pharm. Bull 42(6) 1308-1314 (1994)]에서는 EA, MMA 및 HEMA를 포함하고 락토스를 성공적으로 미세캡슐화할 수 있는 필름을 생산하기 위해 요구되는 성질, 예를 들어 응집, 낮은 막 투과도 및 높은 코팅 효율에 대한 요구되는 조합을 얻기 위해 블렌드 공중합체 라텍스 또는 복합 코어 쉘 라텍스를 사용할 필요가 있음을 개시하고 있다. 사용된 EA, MMA 및 HEMA의 몰비율은 EA:MMA:HEMA가6:12:8 및 12:6:4였다.
상기 바로 위에 언급된 3개의 문헌에서는, 본 발명에서보다 훨씬 더 많은 양의 HEMA를 사용한다 (통상 중합체의 22 내지 36 중량％ 범위). 또한, 여기에는 중합 후 에멀젼화제의 제거에 대한 어떠한 기재도 없다.
US 3,775,537호에는 아크릴산의 히드록시알킬 에스테르 및 1종 이상의 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 C1-8알칸올과의 공중합체를 포함하는 필름 코팅이 개시되어 있으며, 이 중합 및 코팅은 유기 용매 중에서 수행된다.
EP 0228 879호에는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 메타크릴산 또는 아크릴산의 히드록시알킬 에스테르를 포함하는 가교결합된 중합체가 개시되어 있다. 반응종인 가교결합제가 잔류하여 존재하는 것이 가능하므로 상기 가교결합된 에스테르를 코팅 제약 화합물에 사용하기에는 적합하지 않다.
<발명의 목적>
본 발명의 목적은 상술한 문제점을 갖지 않는 신규 필름 코팅 시스템을 제공하는 것이다. 신규 필름 코팅 시스템의 잇점은, 예를 들어 필름 형성 과정 전에 별도의 첨가제/부형제를 분산액에 첨가할 필요가 없고, 가공동안 비고착성 및 재현성이 달성된다는 것이다. 본 발명의 다른 측면은 중합체 분산액을 합성하고 이들을 코팅 제형, 예를 들어 펠렛 또는 정제로 제조하기 위해, 상기 신규 필름 형성 시스템을 활용하는 방법을 제공한다.
<발명의 요약>
본 발명은 신규 공중합체를 기재로 한다. 본 출원인들은 이 공중합체를 수-기재 필름-형성 중합체로 사용하여 제약 코어를 코팅할 수 있음을 밝혀냈다. 필름 코팅은 제형으로부터 유사 일정 방출 (0 차)을 제공하는 장벽으로서 작용할 수 있다. 또한, 제조된 필름의 물성은 최소의 가공상 문제점, 예를 들어 점착성을 경험한다. 추가로, 필름은 이러한 개선된 성질을 갖도록 제현가능하게 제조될 수 있고 저상시 안정하다.
본 발명은 신규 필름 코팅에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 정제, 펠렛 등과 같은 제약 제형으로부터 제어 방출을 달성하기 위한 신규 필름 코팅에 관한 것이며, 여기서 필름 코팅은 실질적으로 수성인 환경에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 필름 코팅의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 단량체로서의
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 포함하는 공중합체를 제공한다.
상기 및 하기의 백분율은 단량체 중량의 합에 대한 각 단량체 중량의 백분율 양을 나타낸다. 각 단량체의 백분율의 합은 총 중량이 항상 100％가 되도록 한다.
본원에서 사용되는 용어 아크릴산 또는 그의 에스테르는 아크릴산, 아크릴산의 알킬 에스테르, 특히 C1-4알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르, 또는 히드록실화 아크릴산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 메타크릴산 또는 그의 에스테르는 메타크릴산, 메타크릴산의 알킬 에스테르, 특히 C1-4알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 에스테르, 또는 히드록실화 메타크릴산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 중합가능한 계면활성제는 중합가능하고 또한 표면 활성인 알케닐 단량체 (예를 들어, 하기 기재되는 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 말레산의 표면 활성 유도체)를 의미한다. 바람직한 알케닐 관능성 단량체는 소수성 및 친수성 부분 둘다를 가지며, 이는 표면 활성이어서 합성 동안 및 합성 후에 라텍스 입자 표면에 결합될 것이다. 중합가능한 계면활성제의 예로는 에물소겐(Emulsogen) R 109 (클라리안트(Clariant)), 에물소겐 R 307 (클라리안트), 신노에스테르(Sinnoester) CPM1-3 (코그니스(Cognis)), 막세물(Maxemul) 5010 (유니케마(Uniqema)), 막세물 5011 (유니케마), PEM63P (라포르테(Laporte)), PEM63E (라포르테), MPEG 230 MA (프로체마(Prochema)), MPEG 400 MA (프로체마), MPEG 550 MA (라포르테), MPEG 750 MA (룀), 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 알킬 폴리에틸렌 글리콜 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜의 공중합체의 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 에스테르가 포함된다. 바람직한 중합가능한 계면활성제는 하기 화학식 I을 특징으로 하는 단량체이다.
상기 식 중,
m은 1 내지 55의 정수이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 수소이거나 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이다.
1 종 이상의 중합가능한 계면활성제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
단량체의 양을 변화시켜 Tg 및 소수도/친수도를 제어한다.
바람직하게는, 본 발명의 중합체는 단량체로서의
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
하기 화학식 I을 특징으로 하는 단량체 0.01 내지 9 중량％ 간의 공중합체를 포함한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
m은 1 내지 55의 정수이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 수소이거나 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이다.
화학식 I의 화합물에서 탄소쇄는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 화학식 CnH2n+1의 포화 탄화수소쇄로 이해될 것이다. 예를 들어, 탄소 원자 3개의 탄소쇄는 프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 단량체로서의
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단량체로서의
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
하기 화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액을 제공한다.
이론으로 한정하기 원하지는 않지만, 수성 에멀젼 중합에 있어서 균일 중합 반응을 용이하게 하기 위해 에멀젼화제가 필요하고, 중합 후에는 제조된 중합체 입자의 응집을 방지하기 위해 에멀젼화제 또는 계면활성제가 필요하다는 것이 공지되어 있다. 필름 코팅 공정의 출발 시 균일한 중합체의 수분산액을 갖는 것이 필요하다. 그러나, 본 발명자들은 잔류 에멀젼화제, 예를 들어 나트륨 도데실 술페이트의 존재로 인해 제조된 필름 코팅이 저장 동안 코팅된 약물의 방출 성질을 저하시키는 불안정성이 야기된다는 것을 알게되었다. 또한, 놀랍게도 공중합체 분산액 중 저분자량 (15 kD 미만) 에멀젼화제 (중합 방법에 사용됨)의 양이 감소 또는 제거되거나 중합 방법에서 중합가능한 비이온성 계면활성제에 의해 대체되면, 추후의 최종 필름 코팅은 시간에 따라 향상된 물성을 갖는다는 것을 발견하였다. 응집과 관련하여 안정하고, 양호한 지연 방출 성질 (저장에 의해 상당한 영향을 받지는 않음)을 갖도록 필름 코팅을 형성하는데 사용될 수 있는 중합체의 수분산액를 얻는 방법을 본 발명에서 밝혀냈다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단량체로서의
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액을 제공하는데,
여기서, 에멀젼화제가 15 kD 미만의 분자량을 갖는 에멀젼화제인 경우, 이는 중합 반응 후에 부분적으로 또는 완전히 제거된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단량체로서의
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액을 제공하는데,
여기서, 에멀젼화제가 15 kD 미만의 분자량을 갖는 에멀젼화제인 경우, 이는 중합 반응 후에 부분적으로 또는 완전히 제거된다.
적합하게는, 에멀젼화제가 분자량이 15 kD 미만인 경우, 이는 최종적으로 제조된 건조 필름 코팅 중의 총 중합체 함량이 0.67 ％ w/w 미만 (예를 들어, 0.0001 내지 0.67 ％ w/w), 바람직하게는, 0.5％ w/w 미만 (예를 들어, 0.001 내지 0.5％ w/w), 보다 바람직하게는, 0.05％ w/w 미만 (예를 들어, 0.01 내지 0.05％ w/w)의 총량으로 감소된다.
적합하게는, 에멀젼화제의 농도를 감소시키거나 에멀젼화제를 제거하는 것은 당업계에 공지된 기술로 수행된다. 여기에는 (문헌[M C Wilkinson et al. Advances in Colloid and Interface Science 81, 77(1999)]) 투석, 미세여과, 혈청 교환, 한외여과, 투석여과, 횡류 미세여과, 원심분리-기울여따르기, 이온-교환, 수지로의 교환, 활성화된 차콜 천, 증기 스트리핑(stripping), 겔 여과 및 특정 중합 기술이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 에멀젼화제가 투석에 의해 부분적으로 또는 완전히 제거된다.
중합가능한 계면활성제는 중합 동안 에멀젼화제로서 작용하고, 얻어진 중합체 분산액이 응집되는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 또다른 측면에서의 본 발명은 단량체로서
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단량체로서의
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 수분산액 중 하나로부터 물을 제거함으로써 얻을 수 있는, 제약 제형 코팅에 사용되는 필름을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％ 간의 공중합체를 포함하는 제어 방출을 제공하기 위해 제약 제형 코팅에 사용하기 위한 수성 필름 코팅 분산액을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％ 간의 공중합체를 포함하는 제어 방출을 제공하기 위해 제약 제형 코팅에 사용하기 위한 필름 코팅 분산액을 제공하는데, 여기서 m은 1 내지 55인 정수이고, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 수소이거나 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이다.
임의로는, 필름 코팅은 1 종 이상의 제약상 허용가능한 첨가제/부형제를 포함할 수 있다. 필름 코팅은 수-함유 액체로부터 침착된다.
다른 측면에서, 본 발명은 제약 코어를 덮는 필름 코팅을 제공하는데, 여기서 코어는 약리학상 활성 성분을 포함하고, 필름 코팅은
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％의 공중합체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약 코어를 덮는 필름 코팅을 제공하는데, 여기서 코어는 약리학상 활성 성분을 포함하고, 필름 코팅은
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
하기 화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％의 공중합체를 포함한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
m은 1 내지 55의 정수이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 수소이거나 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이다.
약리학상 활성 성분은 어떠한 활성 성분도 가능하다. 한 실시양태에서, 활성 성분은 베타-차단 아드레날린제, 예를 들어 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 메토프롤롤 염으로는 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트염을 들 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은
a) 약리학상 활성 성분을 포함하는 제약 코어; 및
b) 단량체로서의
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％의 공중합체를 포함하는 필름 코팅을 포함하는 제약 제형을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명은
a) 약리학상 활성 성분을 포함하는 제약 코어; 및
b) 단량체로서의
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
하기 화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％의 공중합체를 포함하는 필름 코팅을 포함하는 제약 제형을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
m은 1 내지 55의 정수이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이거나 수소이다.
임의로, 필름 코팅은 1 종 이상의 제약상 허용가능한 첨가제/부형제를 포함할 수 있다. 필름 코팅은 수-함유 액체, 바람직하게는, 물로부터 침착된다.
본 발명은 또한 다수개의 비드(bead)로 제공되는 약리학상 활성 성분을 포함하는 제약 제형을 제공하는데, 여기서 각각의 비드는 본원에서 기재된 바와 같은 필름 코팅으로 코팅된다. 한 실시양태에서, 제형은 제어 방출 제형일 수 있다. 약리학상 활성 성분은 바람직하게는, 심장혈관 또는 위장 질환의 치료에 활성을 갖는 성분이다. 한 실시양태서, 약리학상 활성 성분은 베타-차단 아드레날린제, 예를 들어 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한염이다. 메토프롤롤염으로는 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트 염을 들 수 있다.
본 발명은 또한
아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;
메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및
중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시키는 것을 포함하는 중합체 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 추가로
에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;
메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및
하기 화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시키는 것을 포함하는 중합체 제조 방법을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식 중,
m은 1 내지 55의 정수이고,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이거나 수소이다.
본 발명은 또한 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 본원에 기재되어 있는 단량체를 함유하는 분산액을 1 내지 100℃, 예를 들어 10 내지 100℃에서 중합시키는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 필름 코팅 조성물의 제조 방법을 포함한다. 당업계에 공지되어 있는 개시제로 반응을 시작한다.
본 발명은 또한 상기 기재된 필름 코팅에 의해 코팅되는, 본원에 기재된 바와 같은 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 필름 코팅을 갖는 다수개의 비드를 포함하는 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
중합체, 분산액 및 필름 코팅에서의 치환기 R1 및 R2, 및 정수 m의 바람직한 값 및 각각을 제조하는 방법을 본 발명에서 제시할 것이다. 이들의 값은 상기 또는 하기에 기재되는 실시양태에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 한 실시양태에서, m은 2 내지 55의 정수이다. 바람직한 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 예를 들어, R1은 수소이다. 예를 들어, R1은 메틸이다. 바람직한 실시양태에서, R2는 탄소 원자 11 내지 18개, 예를 들어 탄소 원자 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 11개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 12개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 13개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 14개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 15개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 16개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 17개를 갖는다. 예를 들어, R2는 탄소 원자 18개를 갖는다. 바람직하게는, R2는 H이거나, 탄소 원자 11, 13 또는 18개를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 정수 m은 바람직하게는, 2 내지 55, 예를 들어 m은 2 내지 4, 예를 들어 2, 3 또는 4인 정수이다. 다른 실시양태에서, m은 10 내지 25, 예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25인 정수이다. 가장 바람직하게는, m은 4, 9, 10 또는 25이다.
한 실시양태에서, 단량체는 m이 4, R1이 수소, R2가 탄소 원자 13개를 갖는 것으로 정의된다. 다른 실시양태에서, 단량체는 m이 10, R1이 수소, R2가 탄소 원자 11개를 갖는 것으로 정의된다. 또다른 실시양태에서, 단량체는 m이 25, R1이 수소, R2가 탄소 원자 18개를 갖는 것으로 정의된다. 또 추가 실시양태에서는, m이 9, R1이 메틸, R2가 H이다. 이들 단량체들은 또한 알킬 폴리에톡시 아크릴레이트 단량체로 공지되어 있다.
또다른 실시양태에는, 단량체는 m이 1, R1이 메틸, R2가 수소인 것으로 정의된다. 이 단량체는 히드록시에틸 메타크릴레이트로도 공지되어 있다.
본원에 기재된 필름 코팅은 어떠한 별도의 첨가제/부형제의 첨가도 요구하지 않는다. 물론, 상이한 이유로, 예를 들어 극도의 가공 및 조건, 혼합 등의 동안 특정 요건을 만족시키기 위해 추가적인 첨가제/부형제를 첨가하는 것이 적절할 수도 있다. 상기 첨가제/부형제는 당업자들에게 공지되어 있고 부착방지제 (예를 들어, 활석 및 마그네슘 스테아레이트), 결합제 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 전분 및 셀룰로스), 착색제 (예를 들어, 이산화티탄 및 산화철), 희석제 (예를 들어, 락토스, 만니톨 및 소르비톨), 붕해제 (예를 들어, 전분 유도체, 점토, 알기네이트 및 검), 활제 (예를 들어, 실리카 및 파라핀), 윤활제 (예를 들어, 왁스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트), 계면활성제 (음이온성, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트; 양이온성, 예를 들어 헥실도데실 암모늄 브로마이드; 비이온성, 예를 들어 트윈(Tween)), 및 중합체 (셀룰로스 유도체, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스; 다당류, 예를 들어 크산탄; 단백질, 예를 들어 알부민과 같은 기타 천연 중합체; 천연고무; 합성 중합체, 예를 들어 폴리 (메트)아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리무수물, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, PEO-PPO 블록-공-중합체, 폴리비닐피롤리돈)일 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 물질의 용도는, 예를 들어 문헌[H A Lieberman, L Lachman (Eds): Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume 1 (Marcel Dekker Inc, NY 1980), ME Aulton (Ed): Pharmaceutics, The science of dosage form design (Churchill Livingstone 1988), and AH Kibbe (Ed): Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, Washington DC and Pharmaceutical Press, London, 2000)]에 기재되어 있다. 상기 첨가제/부형제의 양은 이들 문헌에 기재된 바와 같이 특정 목적에 따른다.
또한, 적합한 방출 속도, 가공 개선 등과 같은 상이한 효과를 얻기 위해 상기 기재된 아크릴성 중합체 분산액을 다른 아크릴성 중합체 분산액, 또는 1 종 이상의 시판 분산액을 포함하는 다른 아크릴성 중합체 분산액의 혼합물과 혼합할 수 있다. 시판 중합체 분산액의 예에는 콜리코트(Kollicoat: 등록상표) SR30D (바스프), 콜리코트(등록상표) EMM30D (바스프), 에우드라짓(등록상표) RL30D (룀), 에우드라짓(등록상표) RS30D (룀), 에우드라짓(등록상표) NE30D (룀), 아쿠아코트(Aquacoat: 등록상표) ECD (FMC), 수릴리즈(Surelease: 등록상표) (콜로콘(Colorcon)) 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
적합하게는, 필름 코팅은 두께가 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는, 5 내지 50 ㎛, 보다 바람직하게는, 10 내지 30 ㎛이다.
본원에 기재된 필름 코팅은 1 종 이상의 약리학상 활성 성분, 및 임의로는 1종 이상의 제약상 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하는 제약 코어를 코팅하는데 사용될 수 있다. 약리학상 활성 성분은 다수개의 비드에 제공되고 상기 기재된 바와 같이 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 상기 필름 코팅된 비드는 사세제로 제공되거나 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐로 제형화되거나, 기타 제약상 허용가능한 첨가제를 추가로 첨가하는 공지된 방법을 이용하여 정제를 형성하기 위해 압착될 수도 있다. 정제로 압착된 코팅 비드는 당업자들에게 공지된 종래 기술로 얻어진다. 또한, 이 과정 동안 적합한 작용제가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 정제화 단계 동안 적합한 충전제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 사용하여 제형의 허용가능한 압착 특징, 예를 들어 정제의 경도를 부여할 수 있다.
적합하게는, 비드는 직경이 0.01 내지 2 mm, 바람직하게는, 0.05 내지 1.O mm, 보다 바람직하게는, 0.1 내지 0.7 mm이다.
임의로는, 비드는 불용성 코어를 함유할 수 있는데, 여기서 활성 성분은, 예를 들어 분무에 의해 비드 상에 침착된다. 불활성 코어용으로 적합한 물질로는 이산화규소, 유리 또는 플라스틱 수지 입자를 들 수 있다. 적합한 유형의 플라스틱 물질에는 제약상 허용가능한 플라스틱, 예를 들어 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌이 있고, 폴리프로필렌이 바람직하다. 상기 불용성 코어는 입도가 0.01 내지 2 mm, 바람직하게는, 0.05 내지 0.5 mm, 보다 바람직하게는, 0.1 내지 0.3 mm이다.
본 발명은 또한 즉시 방출 정제와 비교하여 약리학상 활성 성분이 장기간, 예를 들어 3 시간 초과, 예를 들어 24 시간 이하에 걸쳐 제어되는 제어 방출 제형을 포함한다. 바람직하게는, 약리학상 활성 성분이 제형으로부터 10 내지 24 시간, 예를 들어 18 내지 22 시간에 걸쳐 방출된다. 바람직하게는, 약리학상 활성 성분은 심장혈관 또는 위장 질환의 치료에 활성을 갖는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 임의로는 1 종 이상의 제약상 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 메토프롤롤 코어를 본원에 기재된 필름 코팅으로 코팅한 제어 방출 메토프롤롤 제형을 제공한다. 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 코어는 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 다수개의 비드일 수 있다. 비드가 상기 기재된 불활성 코어를 갖는 것이 바람직하다.
메토프롤롤의 제약상 허용가능한 염에 적합한 것은 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트 염, 및 특히 숙시네이트 염이 포함된다. 메토프롤롤 또는 그의 염, 특히 벤조에이트 염 또는 소르베이트 염의 S-거울상이성질체가 또한 사용될 수 있다.
필름 코팅에 대한 바람직한 백분율 조성을 하기에 나타낸다. 이러한 선호도는 또한 모든 다른 실시양태, 예를 들어 공중합체, 분산액, 제형 및 필름 코팅에 적용할 수 있음을 이해야해 한다. 또한, 한 구성성분에 대한 각 선호도는 다른 구성성분의 어떠한 선호도와도 합쳐질 수 있음을 이해해야 한다.
필름 코팅 중 아크릴산 또는 그의 에스테르의 양은 40 내지 80 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 아크릴산 또는 그의 에스테르의 양은 50 내지 70 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 아크릴산 또는 그의 에스테르의 양은 55 내지 60 중량％이다.
필름 코팅 중 에틸 아크릴레이트의 양은 40 내지 80 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 에틸 아크릴레이트의 양은 50 내지 70 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 에틸 아크릴레이트의 양은 55 내지 60 중량％이다.
필름 코팅 중 메타크릴산 또는 그의 에스테르의 양은 20 내지 60 중량％, 예를 들어 20 내지 40 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 메타크릴산 또는 그의 에스테르의 양은 30 내지 50 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 메타크릴산 또는 그의 에스테르의 양은 40 내지 45 중량％이다.
필름 코팅 중 메틸 메타크릴레이트의 양은 20 내지 60 중량％, 예를 들어 20 내지 40 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 메틸 메타크릴레이트의 양은 30 내지 50 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 메틸 메타크릴레이트의 양은 40 내지 45 중량％이다.
필름 코팅 중 중합가능한 계면활성제의 양은 0.01 내지 10 중량％, 예를 들어 0.01 내지 9 중량％, 또는 예를 들어 0.02 내지 10 중량％, 또는 예를 들어 1 내지 10 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중합가능한 계면활성제의 양은 0.05 내지 9 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 중합가능한 계면활성제의 양은 0.5 내지 5 중량％이다.
필름 코팅 중 화학식 I의 화합물의 양은 0.01 내지 10 중량％, 예를 들어 0.01 내지 9 중량％ 또는 예를 들어 0.02 내지 10 중량％ 또는 예를 들어 1 내지10 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 화학식 I의 화합물의 양은 0.05 내지 9 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 화학식 I의 화합물의 양은 0.5 내지 5 중량％이다.
상기 바람직한 조성은 또한 공중합체 및 분산액 중 공중합체에 적용되는 것으로 이해될 것이다.
이러한 용도에 바람직한 중합체의 다른 군은 하나의 구성성분이 실온 미만의 Tg를 갖고 다른 구성성분이 실온 초과의 Tg를 갖는 블렌드를 포함한다.
바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 에틸 아크릴레이트의 양은 50 내지 70 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 에틸 아크릴레이트의 양은 65 내지 70 중량％이다.
바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 메틸 메타크릴레이트 양은 20 내지 40 중량％이다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 메틸 메타크릴레이트의 양은 30 내지 35 중량％이다.
필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 0.01 내지 9 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 0.05 내지 9 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 낮은 구성성분에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 0.5 내지 5 중량％이다.
바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 에틸 아크릴레이트의 양은 40 내지 60 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 에틸 아크릴레이트의 양은 45 내지 50 중량％이다.
바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 메틸 메타크릴레이트의 양은 40 내지 60 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 메틸 메타크릴레이트의 양은 50 내지 55 중량％이다.
필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 0.01 내지 9 중량％인 것이 적합하다. 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 0.05 내지 9 중량％이다. 보다 바람직하게는, 필름 코팅 중 Tg가 높은 구성성분에 대한 화학식 I의 화합물의 양은 0.5 내지 5 중량％이다.
적합하게는, 수-함유 액체는 물 및 수혼화성 유기 액체, 예를 들어 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올을 포함한다. 안전에 대한 관점으로부터, 유기물의 비율은 최소량으로 유지하는 것이 바람직하지만, 소량, 예를 들어 0 내지 20 부피％가 허용가능하다. 바람직하게는, 액체는 물이다.
필름-코팅 조성물은 필름-코팅이 액체로서 물을 사용하여 도포되는 수성 필름-코팅 조성물로서 사용하기에 특히 적합하다. 이 방법은 환경적으로 허용가능하지 않은 유기 용매를 사용할 필요성을 제거하므로 특히 이익이다.
다른 측면에서, 본 발명은 적합한 아크릴성 중합체의 합성을 위한 방법을 제공한다. 그러므로, 수-기재 아크릴성 중합체 분산액의 합성 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 필름 코팅 조성물의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 필름 코팅의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 필름 코팅 조성물을 코어에 도포하는, 제약 코어의 필름 코팅 방법을 제공한다. 바람직하게는, 필름 코팅 조성물을, 예를 들어 상단부 분무 또는 하단부 분무 기술로 유동층에 분무함으로써 도포한다. 사용되는 다른 코팅 방법은 문헌["Theory and Practice in Industrial Pharmacy" edited by Lachman, published by Lea and Feabiger 1986 3rd edition]에 기재된 바와 같이 천공성 팬(pan)을 갖는 표준 코팅 팬, 아셀라-코타(Accela-cota), 담지 스워드(sword), 글라트(Glatt) 또는 담지 튜브에서의 코팅이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 필름 코팅 조성물로부터 액체를 제거하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 필름 코팅을 제조하는 방법을 제공한다. 적합하게는, 액체를, 예를 들어 유동층에서의 분무 건조에 의한 증발로 제거한다. 표준 코팅 팬에서 정제를 코팅하는 경우, 건조를 위해 고온 공기를 사용한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 제약 코어를 상기 정의되고 임의로는 상기 정의된 제약상 허용가능한 첨가제를 함유하는 필름 코팅 조성물로 코팅하는 것을 포함하는 상기 정의된 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 정의되고 임의로는 상기 정의된 제약상 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 함유하는 필름-코팅 조성물로 다수개의 비드를 코팅하는 것을 포함하는, 약리학상 활성 성분이 상기 기재된 다수개의 비드로서 제공되는 제형의 제조 방법을 제공한다.
하기 실시예는 비제한적이고 단지 설명을 위해서만 제공된다. 당업자들은 하기 실시예는 지침으로서 고려되고 본 발명이 예시된 조성물로 한정되지 않음을 인지할 것이다. 광범위한 조합은 각각의 특정 적용에 요구되는 필수적인 성질을 갖는 필름 코팅을 제공하는 것을 가능하게 한다.
실시예에서는, 5종의 상이한 하기 화학식 I의 아크릴레이트 단량체를 사용한다.
<화학식 I>
상기 식 중, m, R1 및 R2는 하기 표 1에 정의된다.
| 단량체 | m | R1 | R2 |
| M1 | 4 | H | C13 |
| M2 | 10 | H | C11 |
| M3 | 25 | H | C18 |
| M4 | 1 | CH3 | H |
| M5 | 9 | CH3 | H |
실시예 1: M1, M2 및 M3을 사용하는 중합체 분산액의 합성.
에틸 아크릴레이트, 메틸 2-메틸아크릴레이트 및 단량체 M1, M2 및 M3을 사용하여 중합을 수행하였다.
하기 성분을 사용하여 분산액 D1, D2 및 D3을 제조하였다.
D1
| 물 | 677.55 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 217.75 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 108.88 g |
| 단량체 M1 | 2.18 g |
| 나트륨 도데실 술페이트 (SDS) | 2.18 g |
| NaHCO3(0.005 M) | 0.27 g |
| Na2S208(개시제) | 1.67 g |
D2
| 물 | 677.42 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 218.23 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 109.12 g |
| 단량체 M2 | 3.75 g |
| SDS | 2.19 g |
| NaHCO3(0.005 M) | 0.27 g |
| Na2S208 | 1.72 g |
D3
| 물 | 675.31 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 218.85 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 109.43 g |
| 단량체 M3 | 7.15 g |
| SDS | 2.19 g |
| NaHCO3(0.005 M) | 0.27 g |
| Na2S208 | 1.72 g |
알루미늄 옥시드 컬럼을 통해 여과함으로써 단량체로부터 억제제를 제거하였다. 연속 공급 조건 하의 70℃에서 열량측정 반응기 (교반 속도: 100 rpm)에서 물 중 SDS로 예비-에멀젼을 우선 형성함으로써 질소 분위기 하에서 중합을 수행하였다. 분산액을 투석으로 정제하였다.
실시예 2: M4를 사용하는 중합체 분산액의 합성.
하기 성분들을 사용하여 분산액 D4을 제조하였다.
| 물 | 600 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 120 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 70 g |
| 단량체 M4(히드록시에틸 메타크릴레이트,표 1 참조) | 10 g |
| SDS | 3 g |
| 수산화나트륨 (1 M) | 2.3 ml |
| K2S208(개시제) | 0.6 g |
단량체를 증류시켜 억제제를 제거하였다. 질소 버블링이 장착된 단단하게 캡핑된(capped) 물-자켓(jacketed) 용기에서 에멀젼 중합을 수행하고 교반하였다. 단량체, SDS 및 수산화나트륨을 물 중에 분산시키고 교반하였다 (50 rpm). 온도를 50℃로 승온시키고, 개시제를 가하였다. 중합을 20 시간 동안 수행하고, 온도를 70℃로 2 시간동안 설정하였다. 이어서, 분산액을 여과하고 냉각시켰다.
실시예 3: 실시예 1 및 2로부터 필름 F1 내지 F4 제조.
테플론(Teflon) 주형 내에 대략 10 ml의 각 분산액을 부어서 분산액 D1 내지 D4로부터 각각 분리된 필름 F1 내지 F4를 얻었다. 이후, 건조 및 필름 형성을 위해 19 시간 동안 25℃ 및 상대 습도 60％에서 제어되는 항온항습기에 상기 주형을 넣었다.
결과: 필름의 간단한 수작업으로 필름의 고착성을 시험하였다. 필름을 실시예 5에 기재된 바와 같이 투과성 실험에서 시험하였다.
실시예 4
비교 코팅: GMS/PS80/에우드라짓 NE30D로부터의 필름 제조.
GMS, PS80 및 NE30D(등록상표)의 3종의 혼합물을 제조하였다. GMS 및 PS80의 상이한 혼합 조건을 사용하여 교반 속도에 대한 영향을 조사하였다. 따라서, 먼저 GMS 및 PS80을 하기 A, B, 또는 C에 따라 혼합하였다. 이어서, 적정량의 상기 분산액을 NE30D(등록상표)에 가하여 의도하는 조성물을 얻었다. 피터레이트 등 (1995) (상기 문헌) 및 피터레이트와 바이스브로드 (1999) (상기 문헌)에 기재된 바와 같이, 동량의 GMS, PS80, 및 NE30D(등록상표), 즉 0.225 g의 GMS, 0.090 g의 PS80 및 15.0 g의 NE30D를 사용하여 1.5 ％ w/w GMS (GMS/입자 비 = 5 ％)의 분산액을 얻었다.
A: 1 시간; 균질화기 6000 rpm; 65℃;
B: 20 분; 균질화기 3000 rpm; 65℃;
C: 4 시간; 자기 교반; 65℃
테플론 주형 내에 대략 10 ml의 각 분산액을 부어서 3종의 분산액이 제거된 필름 (10 x10 cm2)을 얻고, 이를 건조 및 필름-형성을 위해 18 시간 동안 25℃, 60％ 상대 습도에 두었다.
실시예 5: 유리된 필름의 투과성.
실시예 1 내지 4에 따라 제조된 필름 F1, F4, A, B, 및 C의 조각을 유리된 필름에 의해 분리된 2개의 챔버로 이루어지는 확산 챔버에 탑재하였다 (문헌[Hjaertstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goeborg 1998]). 25℃에서 막을 거쳐 공여측으로부터 수용측으로 표지된 물을 이동시켰다. 적절한 부피 (통상 0.5 mL)를 상이한 시간에 수용측으로부터 취하였다. 필름의 투과성 (m2s-1x1012)을 시간에 따라 막을 통과한 표지된 물의 양으로부터 산출하였다.
결과:
투과성 실험의 결과를 표 2에 나타낸다. 이 결과는 필름 F1 내지 F4가 공지된 필름 A, B, 및 C와 비교하여 예기치 않은 낮은 투과성을 나타냄을 명백하게 보여준다. 3종의 GMS/PS80/NE30D 분산액을 사용하여 매우 가변적인 투과성을 얻었음을 보여준다. 그러나, 데이타는 보다 잘 분산된 GMS 입자를 제조하는 프로토콜이 보다 낮은 투과성을 제공한다는 경향을 제안하였다 (C 보다 양호한 B, 이보다 양호한 A). 그러나, 본 발명에 따른 분산액 D1 및 D4로부터 얻어지는 필름 F1 및 F4에 의해 나타나는 낮은 투과성을 얻는 것은 불가능하였다. 또한, 필름 F1 및 F4의 투과성은 약물 메토프롤롤의 코팅을 위해 사용되는 유기 용매 기재의 필름(O)에 대한 전형적 유리된 필름을 사용하여 예상될 수 있는 투과성에 필적하였다 (문헌[Lindstedt, Ragnarsson, and Hjaertstam, Int J Pharmaceutics 56, 261 (1989)]). 따라서, 유리된 필름의 우수한 질이 첨가제 없이 및 필름-제조 전의 어떠한 가공 없이 본 발명으로 얻어질 수 있다.
| 유리된 필름의 투과성 | ||||||
| 필름 | F1 | F4 | A | B | C | O |
| 투과성(m2s-1x 1012) | 1.4 | 3.1 | 30.1 | 40.5 | 51.0 | > 1.8(1.8-10) |
실시예 6: D4로 코팅된 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 제조.
메토프롤롤 숙시네이트 비드 (크기 분획 0.40 내지 0.63 mm) (EP 220143호에기재된 바와 같이 제조됨)를 필름 분산액 D4로 코팅하였다. 분산액을 실험실 규모로 유동층 상단부 분무 기구를 이용하여 비드 상에 분무하였다. 코팅 조건은 다음과 같다.
| 층 중량 | 500 g |
| 코팅 용액 | 300 g |
| 분무 속도 | 6 내지 9 g/분 |
| 원자화 기압 | 2 bar |
| 유동성 공기 유속 | 30 m3/h |
| 유입구 공기 온도 | 43℃ |
| 유출구 공기 온도 | 23℃ |
결과: 상기 과정동안 펠렛이 점착되지 않았다.
실시예 7: D4로 코팅된 펠렛으로부터의 메토프롤롤 숙시네이트 방출.
실시예 6에 따른 펠렛 약 150 mg으로부터의 메토프롤롤 방출을 USP 용해 기구 No. 2 (회전 패들, 100 rpm)에서 평가하였다. 시험 매질은 pH가 6.8이고 이온 세기가 0.1 M인 포스페이트 완충액 500 ml였다. 조(bath) 온도를 37℃로 설정하였다. 분석 (1 cm 셀 중 274 nm에서의 메토프롤롤 흡광도)을 위해 샘플을 회수하였다. 방출 실험에서 사용된 것과 동일한 매질 기재의 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도를 측정하여 방출된 메토프롤롤의 양을 결정하였다.
결과:
| 펠렛으로부터 방출된 분획 | |||||||||
| 시간/시 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 |
| 방출된％ | 6.6 | 12.2 | 22.1 | 30 | 37.8 | 45.3 | 52.2 | 65.6 | 78.1 |
표 3의 결과는 20 시간 이하의 개질된 방출 성질을 갖는 유사한 일정 방출 프로파일이 달성될 수 있음을 나타낸다.
실시예 8: M5를 사용한 중합체 분산액의 합성.
에틸 아크릴레이트, 메틸 2-메틸아크릴레이트 및 단량체 M5를 사용하여 중합을 수행하였다.
하기 성분들을 사용하여 분산액 D5, D6 및 D7을 제조하였다.
D5
| 물 | 659.85 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 222.57 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 111.26 g |
| 단량체 M5 | 2.48 g |
| 나트륨 도데실 술페이트 (SDS) | 2.27 g |
| NaHCO3(0.005 M) | 0.31 g |
| Na2S208(개시제) | 1.82 g |
D6
| 물 | 660.02 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 191.58 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 142.55 g |
| 단량체 M5 | 2.49 g |
| SDS | 2.27 g |
| NaHCO3(0.005 M) | 0.31 g |
| Na2S208 | 1.82 g |
D7
| 물 | 660.10 g |
| 에틸 아크릴레이트 | 163.53 g |
| 메틸 메타크릴레이트 | 170.72 g |
| 단량체 M5 | 2.49 g |
| SDS | 2.27 g |
| NaHC03(0.005 M) | 0.30 g |
| Na2S208 | 1.82 g |
알루미늄 옥시드 컬럼을 통해 여과함으로써 단량체로부터 억제제를 제거하였다. 연속 공급 조건 하의 70℃에서 열량측정 반응기 (교반 속도: 100 rpm)에서 물 중 SDS로 예비-에멀젼을 우선 형성함으로써 질소 분위기 하에서 중합을 수행하였다. 분산액을 투석으로 정제하였다.
실시예 9: D6으로 코팅된 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 제조.
메토프롤롤 숙시네이트 비드 (크기 분획 0.40 내지 0.63 mm)를 필름 분산액 D6으로 코팅하였다. 분산액 중 중합체 함량을 15％로 설정하였다. 분산액을 실험실 규모로 유동층 하단부 분무 기구를 이용하여 비드 상에 분무하였다. 코팅 조건은 다음과 같다.
| 층 중량 | 200 g |
| 코팅 용액 | 277 g |
| 분무 속도 | 4.5 g/분 |
| 원자화 기압 | 2.5 bar |
| 유동성 공기 유속 | 35 m3/h |
| 유입구 공기 온도 | 35℃ |
| 유출구 공기 온도 | 21℃ |
결과: 상기 과정동안 펠렛이 점착되지 않았다.
실시예 10: D6으로 코팅된 펠렛으로부터의 메토프롤롤 숙시네이트 방출.
실시예 9에 따른 펠렛 약 150 mg으로부터의 메토프롤롤 방출을 USP 용해 기구 No. 2 (회전 패들, 100 rpm)에서 평가하였다. 시험 매질은 pH가 6.8이고 이온 세기가 0.1 M인 포스페이트 완충액 500 ml였다. 조 온도를 37℃로 설정하였다. 분석 (1 cm 셀 중 274 nm에서의 메토프롤롤 흡광도)을 위해 샘플을 회수하였다. 방출된 메토프롤롤의 양을 방출 실험에서 사용된 것과 동일한 매질 기재의 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도를 측정하여 결정하였다.
| 펠렛으로부터 방출된 분획 | |||||||||
| 시간/시 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 |
| 방출된％ | 26 | 41 | 57 | 66 | 72 | 76 | 79 | 83 | 86 |
표 4의 결과는 20 시간 이하의 개질된 방출 성질을 갖는 유사한 일정 방출 프로파일이 달성될 수 있음을 나타낸다.
실시예 11: D5/D7=30/70으로 코팅된 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 제조.
메토프롤롤 숙시네이트 비드 (크기 분획 0.40 내지 0.63 mm)를 필름 분산액 블렌드 D5/D7=30/70으로 코팅하였다. 분산액 중 중합체 함량을 15％로 설정하였다. 분산액을 실험실 규모로 유동층 하단부 분무 기구를 이용하여 비드 상에 분무하였다. 코팅 조건은 다음과 같다.
| 층 중량 | 200 g |
| 코팅 용액 | 277 g |
| 분무 속도 | 4.5 g/분 |
| 원자화 기압 | 2.5 bar |
| 유동성 공기 유속 | 35 m3/h |
| 유입구 공기 온도 | 35℃ |
| 유출구 공기 온도 | 21℃ |
결과: 상기 과정동안 펠렛이 점착되지 않았다.
실시예 12: D5/D7=30/70으로 코팅된 펠렛으로부터의 메토프롤롤 숙시네이트 방출.
실시예 11에 따른 펠렛 약 150 mg으로부터의 메토프롤롤 방출을 USP 용해 기구 No. 2 (회전 패들, 100 rpm)에서 평가하였다. 시험 매질은 pH가 6.8이고 이온세기가 0.1 M인 포스페이트 완충액 500 ml였다. 조 온도를 37℃로 설정하였다. 분석 (1 cm 셀 중 274 nm에서의 메토프롤롤 흡광도)을 위해 샘플을 회수하였다. 방출 실험에서 사용된 것과 동일한 매질 기재의 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도를 측정하여 방출된 메토프롤롤의 양을 결정하였다.
결과
| 펠렛으로부터 방출된 분획 | |||||||||
| 시간/시 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 16 | 20 |
| 방출된％ | 17 | 26 | 34 | 39 | 53 | 57 | 60 | 65 | 69 |
표 5의 결과는 20 시간 이하의 개질된 방출 성질을 갖는 유사한 일정 방출 프로파일이 달성될 수 있음을 나타낸다.
Claims (25)
- 단량체로서의아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 포함하는 공중합체.
- 제1항에 있어서, 단량체로서의에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및하기 화학식 I을 특징으로 하는 단량체 0.01 내지 9 중량％를 포함하는 공중합체.<화학식 I>상기 식 중,m은 1 내지 55의 정수이고,R1은 수소 또는 메틸이고,R2는 수소이거나 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이다.
- 단량체로서의아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액.
- 단량체로서의에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및제1항에 정의된 화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액.
- 단량체로서의아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를, 15 kD 미만의 분자량을 갖는 경우 중합 반응 후에 부분적으로 또는 완전히 제거되는 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액.
- 단량체로서의에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및제1항에 정의된 화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를, 15 kD 미만의 분자량을 갖는 경우 중합 반응 후에 부분적으로 또는 완전히 제거되는 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액.
- 단량체로서의아크릴산 또는 그의 에스테르 40 내지 80 중량％;메타크릴산 또는 그의 에스테르 20 내지 60 중량％; 및중합가능한 계면활성제 0.01 내지 9 중량％를 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액.
- 단량체로서의에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및화학식 I의 단량체 0.01 내지 9 중량％를 물 중에서 중합시킴으로써 얻을 수 있는 중합체의 수분산액.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 수분산액으로부터 물을 제거하여 얻을 수 있는, 제약 제형의 코팅에 사용되는 필름.
- a) 약리학상 활성 성분을 포함하는 제약 코어; 및b) 제9항에 따른 필름을 포함하는 필름 코팅을 포함하는 제약 제형.
- 각각의 비드가 제9항에 따른 필름으로 코팅된 다수개의 비드로 제공되는 약리학상 활성 성분을 포함하는 제약 제형.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 제형이 제어 방출 제형인 제형.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학상 활성 성분이 심장혈관 또는 위장 질환의 치료에 활성을 갖는 것인 제형.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약리학상 활성 성분 베타-차단 아드레날린제인 제형.
- 제14항에 있어서, 약리학상 활성 성분이 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 제형.
- 제15항에 있어서, 메토프롤롤 염이 타르트레이트, 숙시네이트, 푸마레이트 또는 벤조에이트 염인 제형.
- 화학식 I의 단량체에서 m이 2 내지 55인, 제1항 또는 제2항에 따른 중합체, 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분산액 또는 제9항에 따른 필름, 또는 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형.
- 화학식 I의 단량체에서 m이 4, R1이 수소, R2가 탄소 원자 13개를 갖는 것인, 제1항 또는 제2항에 따른 중합체, 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분산액 또는 제9항에 따른 필름, 또는 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형.
- 화학식 I의 단량체에서 m이 10, R1이 수소, R2이 탄소 원자 11개를 갖는 것인, 제1항 또는 제2항에 따른 중합체, 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분산액 또는 제9항에 따른 필름, 또는 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형.
- 화학식 I의 단량체에서 m이 25, R1이 수소, R2이 탄소 원자 18개를 갖는 것인, 제1항 또는 제2항에 따른 중합체, 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분산액 또는 제9항에 따른 필름, 또는 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형.
- 화학식 I의 단량체에서 m이 1, R1이 메틸, R2가 수소인, 제1항 또는 제2항에 따른 중합체, 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분산액 또는 제9항에 따른 필름, 또는 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형.
- 화학식 I의 단량체에서 m이 9, R1이 메틸, R2가 수소인, 제1항 또는 제2항에 따른 중합체, 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 분산액 또는 제9항에 따른 필름, 또는 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제약 제형.
- 단량체로서의에틸 아크릴레이트 40 내지 80 중량％;메틸 메타크릴레이트 20 내지 60 중량％; 및하기 화학식 I을 특징으로 하는 단량체 0.01 내지 9 중량％를 에멀젼화제 존재 하에 물 중에서 중합시키는 것을 포함하는 중합체의 제조 방법.<화학식 I>상기 식 중,m은 1 내지 55의 정수이고,R1은 수소 또는 메틸이고,R2는 수소이거나 탄소 원자 1 내지 20개의 탄소쇄이다.
- 제23항에 있어서, 1 내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제약 코어 또는 비드를 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 필름 코팅 분산액으로 코팅하는 것을 포함하는, 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조 방법.
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