CN100460391C - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)化合物，其中各变量按本说明书中定义，这些化合物的制备方法以及这些化合物在治疗趋化因子(如CCR3)或H1介导的疾病状态中的用途。

Description

化合物
本发明涉及具有药物活性的哌啶衍生物、所述衍生物的制备方法、包含这些衍生物的药物组合物以及这些衍生物作为活性治疗药物的用途。
药物活性的哌啶衍生物在WO99/38514、WO99/04794和WO00/35877中已有公开。
组胺为一种碱性胺，2-(4-咪唑基)-乙胺，由组氨酸脱羧酶作用从组氨酸形成。在身体的绝大多数组织中存在，但以高浓度存在于肺、皮肤和胃肠道中。在细胞水平的炎性细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞中存储大量的组胺。目前已经认识到肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱粒以及随后的组胺释放是产生过敏过程临床表现的基本机理。组胺通过影响特定的组胺G-蛋白偶联受体而发挥其作用，所述受体有3种主要类型-H1、H2和H3。组胺H1拮抗剂包括用于治疗患过敏性疾病尤其是鼻炎和荨麻疹病人的大多数药物种类。H1拮抗剂可用于控制过敏反应，通过例如阻滞组胺对后毛细管小静脉平滑肌的作用，导致降低脉管渗透性、渗出和水肿。该拮抗剂也阻断组胺对H1受体对c型痛觉神经纤维的作用，使发痒和打喷嚏减轻。
趋化因子是由各种细胞释放的将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞吸引到炎症部位的趋化细胞因子，其还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成两类主要家族，分别显示出特征性结构基序Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根据NH-附近的半光氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列相似性来区分这两个家族。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用通过G蛋白-偶联受体亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体为较好的药物开发目标。
已知病毒感染会引起肺炎。实验表明普通感冒会增加气道中嗜酸细胞活化趋化因子粘膜分泌。将嗜酸细胞活化趋化因子滴注到鼻腔会产生类似于普通感冒的一些征兆和症状(参见Greiff L等人，Allergy(1999)54(11)1204-8[Experimental common cold increase mucosal output ofeotaxin in atopic individuals]和Kawaguchi M等人，Int.Arch.Allergy Immunol.(2000)122 S1 44[Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells aftervirus A infection])。
本发明提供了式(I)化合物：
Figure C200480008793D00081
其中：
Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基或Ra构成如下定义的环的部分；
Rc是氢或羟基；
X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；
Z是CHRd(CH2)n；
n是0或1；
Rd是氢、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基；
R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；
R2是芳基或杂环基；
其中，除非另有指示，上述芳基和杂环基部分任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(自身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂环基、杂环基(C1-4)烷基、杂环氧基或杂环基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和杂环基部分的任何一种任选被卤素、羟基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；
或者Z、R2、Ra以及与Z和Ra相连的碳原子一起形成环；
p和q独立地是0、1或2；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22独立地是氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可独立地形成4-7元杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、吗啉或哌嗪，后者任选在远端氮上被C1-4烷基取代；
R4、R17和R23独立地是C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；
R3是氢、C1-6烷基或苄基；
或其N-氧化物；或其可药用盐；或其溶剂化物。
本发明的某些化合物可存在不同的异构体形式(如对映体、非对映体、几何异构体或互变异构体)。本发明覆盖这些异构体和其所有比例的混合物。
合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明化合物可以溶剂化物(如水合物)存在，本发明包含所有这些溶剂化物。
卤素包括氟、氯、溴和碘。例如，卤素是氟或氯。
烷基及部分是直链或支链，并例如包含1-6个(如1-4个)碳原子。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
任选被卤素取代的烷基和卤代烷基包含烷基部分和一个或多个(例如1-6个)相同或不同的卤原子。任选被卤素取代的烷基和卤代烷基的例子是CF3。
烯基和炔基例如包含2-6个(如2-4个)碳原子。烯基的例子是乙烯基或烯丙基；炔基的例子是炔丙基。
芳基包括苯基或萘基，并例如在本发明的一个实施方案中，为苯基。
在一个实施方案中，环烷基包含3-10个(如3-8个，又如3-6个)碳原子，并且为单-、二或三环的。环烷基例如是环丙基、环戊基、环已基、降冰片基或樟脑基。环烷基环任选与苯环稠合(例如形成二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基或茚满基环体系)。在另一个实施方案中，环烷基是单环的。
杂环基为芳香的或非芳香的5或6元环，任选与一个或多个其它的环稠合，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。杂环基例如为呋喃基、噻吩基(也称为thiophenyl)、吡咯基、2，5-二氢吡咯基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、二氢吡啶基(例如在6-氧-1，6-二氢-吡啶基中)、嘧啶基、吲哚基、2，3-二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基(亦称苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(亦称苯并噻吩基(benzthienyl)或benzthiophenyl)、2，3-二氢苯并[b]噻吩基(例如在1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩基中)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如在1H-苯并噻唑-2-酮-基中)、2，3-二氢苯并噻唑基(例如在2，3-二氢苯并噻唑-2-酮-基中)、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并噁二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(亦称2，1，3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、二氢-1-苯并吡喃酮基(benzopyrliumyl)(例如在香豆素基或色酮基中)、3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基(例如在2-二氧代-3，4-二氢-1H-2，1-苯并噻嗪基中)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、嘌呤(例如在3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮-8-基中)、喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基(例如在2H-异喹啉-1-酮-基中)、二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)、二氢[1，8]二氮杂萘基(例如在1H-[1，8]二氮杂萘-4-酮-基中)、苯并噻嗪基、二氢苯并噻嗪基(例如在4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮-基中)、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基或二苯并噻吩基(亦称二苯并噻吩基(dibenzothienyl))；或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。
式(I)化合物的N-氧化物例如为1-氧化-[1，4’]联哌啶-1’-基化合物。
一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基或Ra构成如下定义的环的部分；Rc是氢或羟基；X是CH2、C(O)、O、S、S(O)、S(O)2或NR3；Z是(CH2)n；n是1或2；R1是氢、C1-6烷基、芳基或杂环基；R2是芳基或杂环基；其中，除非另有指示，上述芳基和杂环基部分任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(自身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂环基、杂环基(C1-4)烷基、杂环氧基或杂环基(C1-4)烷氧基；其中就此前述的苯基和杂环基部分的任何一种任选被卤素、羟基、硝基、S(O)q(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；或者Z、R2、Ra以及与Z和Ra相连的碳原子一起形成环；p和q独立地是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22独立地是氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR5R6、NR7R8、NR12R13、NR14R15、NR18R19可独立地形成4-7元杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、吗啉或哌嗪，后者任选在远端氮上被C1-4烷基取代；R4、R17和R23独立地是C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成上述对R5和R6进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；R3是氢、C1-6烷基或苄基；或其N-氧化物；或其可药用盐；或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中X是O。
本发明的另一方面，R1和R2的上述芳基(例如苯基)和杂环基部分任选被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氧代、S(O)pR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基或OCF3；p是0、1或2；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21和R22独立地是氢、C1-6烷基(任选被卤素取代)或苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；和R4、R17和R23独立地是C1-6烷基(任选被卤素取代)或苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)。
当Z、R2、Ra以及与Z和Ra相连的碳原子一起形成环时，此环例如为2，3-二氢-1H-茚-2-基环。
在另一方面，R1是任选被卤素(例如氯或氟)、氰基、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如独立地单或二取代)的苯基。
再一方面，R1是任选被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如独立地单或二取代)的苯基。
再一方面，R1是任选被氟、氯、氰基、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如相同或不同的一、二或三取代)的苯基。
另一方面，R1是任选被氟、氯、C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代(例如相同或不同的一、二或三取代)的苯基。
再一方面，R1是被一个、两个或三个(例如两个或三个)独立选自氟、氯、氰基和甲基的取代基取代的苯基。
再一方面，R1是被一个、两个或三个(例如两个或三个)独立选自氟、氯和甲基的取代基取代的苯基。
例如，R1是3，4-二氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基苯基或4-氟苯基。
本发明的另一方面，Ra是氢。
本发明的另一方面，Rb是氢或甲基。再一方面，Rb是氢。
本发明的另一方面，Rc是氢。
本发明的另一方面，Rd是氢、羟基或C1-4烷基(如甲基)。
另一方面，Z是CH2、CH2CH2、CHCH3或CHOH。再一方面，Z是CH2。
另一方面，R2是任选被卤素、氰基、硝基、羟基、NR7R8、C1-6烷基(任选被卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被卤素取代)、S(O)p(C1-6烷基)、S(O)rCF3或S(O)2NR14R15取代的苯基或杂环基；p和r独立地是0、1或2；和R7、R8、R14和R15独立地是氢、C1-6烷基(任选被卤素、羟基或C3-10环烷基取代)、CH2(C2-5烯基)、苯基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R7和R8进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R7和R8进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂环基(自身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R7和R8进行描述的环)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2(并且这些烷基可连接形成下述对R7和R8进行描述的环)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代)；或者NR7R8或NR14R15可独立地形成4-7元杂环、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚三烯、吗啉或哌嗪，后者任选在远端氮上被C1-4烷基取代。
本发明另一方面，R2是任选被卤素(如氟或氯)、氰基、羟基、C1-4烷基(如甲基)、C1-4卤代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或杂环基。
另一方面，R2是任选被卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4卤代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或杂环基。
另一方面，R2是任选被卤素(如氟或氯)、氰基、羟基、或C1-4烷基(如甲基)取代的苯基。
另一方面，杂环基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中：Rc是氢；X是O；Z是CH2；R1是被卤素(例如被一或两个氯原子)或C1-4烷基(如甲基)取代的苯基；R2是任选被卤素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4卤代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或杂环基；Rb是氢；和杂环基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基；Ra是氢。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中：Ra和Rc均是氢；Rb是氢或C1-4烷基(如甲基或叔丁基)；X是O；Z是CH2、CH2CH2、CHCH3或CHOH；R1是被卤素(例如被一或两个氯原子)、氰基或C1-4烷基(如甲基)取代的苯基；R2是任选被卤素(如氟或氯)、氰基、羟基、C1-4烷基(如甲基)、C1-4卤代烷基(如CF3)或C1-4烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或杂环基；和杂环基是吲哚基、咪唑基、噻吩基或吡啶基；或其盐(如二盐酸盐)。
本发明化合物可按下述方法制备。
式(I)化合物可通过如下方法制备：将式(II)化合物：
Figure C200480008793D00161
与式(III)化合物：
Figure C200480008793D00162
在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)存在下，在合适的溶剂中(例如脂肪族醇，如甲醇或乙醇)，于合适的温度(如0℃至30℃)进行反应。
或者，其中Rb不是氢的式(I)化合物可通过如下方法制备：在NaBH(OAc)3和合适的碱(如三乙胺)存在下，在合适的溶剂(如四氢呋喃)中，于合适的温度(如0℃至30℃)下，将式(II)化合物与Rb不是氢的式(III)化合物反应。
对于式(I)化合物：
●当Rb是氢时，所述化合物可通过本领域公知的标准酯化方法转化为Rb不是氢的本发明化合物；和
●当Rb不是氢时，所述化合物可通过本领域公知的标准酯水解方法转化为Rb是氢的本发明化合物。
上述方法描述于大学生有机化学课本中(例如J March编写的高等有机化学，第5版，M B Smith和J March，Wiley，2001)。
式(II)化合物可通过在碳酸钠存在下在二氯甲烷中，将式(IV)化合物与四醋酸铅反应而制得：
式(IV)化合物可通过在回流的四氢呋喃中，用硼烷还原式(V)化合物而制得：
Figure C200480008793D00172
式(V)化合物可通过如下方法制备：在N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO)存在下，在含水丙酮中在室温(例如10-30℃)下，用四氧化锇氧化式(VI)化合物：
Figure C200480008793D00173
式(VI)化合物可通过如下方法制备：在常规条件下(如EDCI/HOBT/DMAP)，在二氯甲烷中室温(例如10-30℃)下，将式(VII)化合物：
Figure C200480008793D00174
与式(VIII)化合物偶联：
或者，其中Ra代表氢的式(I)化合物可通过如下方法制备：在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中在温度0℃-30℃，在碱(例如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺或Hunig氏碱)存在下，将式(IX)化合物与式(X)化合物，其中L是合适的离去基团(例如溴化物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)，进行反应。
Figure C200480008793D00181
式(IX)化合物可通过对式(XI)化合物脱保护而制备：
Figure C200480008793D00182
例如使用三氟乙酸在合适的溶剂(如二氯甲烷)中或使用氯化氢源在合适的溶剂(如二氧六环)中进行。
其中Rc是氢的式(XI)化合物可通过将式(VII)化合物与式(XII)化合物：
Figure C200480008793D00183
在NaBH(OAc)3和乙酸存在下，在合适的溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中进行反应而制备。
其中Rc是羟基的式(XI)化合物可通过将式(XI)化合物与式(XIII)化合物：
Figure C200480008793D00184
在合适的溶剂(如C1-6脂肪族醇，如乙醇)中室温(0℃-30℃，如15℃-30℃)下进行反应而制备。
或者，其中Ra代表氢的式(I)化合物可通过例如使用氢氧化钠水溶液，在合适的溶剂(如脂肪族醇，如甲醇)中，于10℃至溶剂的回流温度(一般约45℃)下，水解式(XIV)化合物而制备，其中Xc代表本领域公知得手性辅助剂(例如(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮、(4R)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮、(4S)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮或(3aR，6S，7aS)-六氢-8，8-二甲基-3H-3a，6-亚甲基-2，1-苯并异噻唑2，2-二氧化物)。
Figure C200480008793D00191
式(XIV)化合物可通过以下方法制备：例如使用六甲基二硅烷基胺化锂，在-78℃至0℃的温度下，将式(XV)化合物去质子化，然后在-78℃至0℃的温度，一般在-20℃下，与式(XVI)化合物反应。
Figure C200480008793D00192
式(XV)化合物可通过在合适的溶剂如四氢呋喃中，在碱如碳酸氢钠水溶液存在下室温下，式(IX)化合物与式(XVII)化合物反应而制得。
其他的式(I)化合物可通过改进上述路线、本领域描述的方法或下面列举的实施例来制备。
式(III)、(VII)、(VIII)和(XVII)化合物可通过使用或改进本领域描述的方法来制备。各种苯氧基哌啶的制备方法描述于WO 01/77101中。
在上述方法中，可能需要或必须保护酸基团或羟基或其它潜在的反应性基团。合适的保护基团和用于增加或去除上述基团的方法的细节可在“Protective Groups in Organic Synthesis”(第3版(1999)，Greene and Wuts)中找到。
另一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法。
式(I)化合物具有药物的活性，尤其可作为趋化因子受体(例如CCR3)活性的调节剂，并且可用于治疗自身免疫性疾病、炎症、增生性或高度增生性疾病，或免疫介导的疾病(包括移植器官或组织的排斥以及获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
这些疾病的实例为：
(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括：慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺，特发性间质性肺炎；镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽的治疗；
(2)(骨和关节)关节炎包括类风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，斯耶格伦(氏)综合征以及全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎红斑、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；
(5)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其他组织和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物也是H1拮抗剂(因此可用于治疗过敏性疾病)；并且还可以用来控制通常称为感冒的症状和/或征兆(例如普通感冒或流感或其他关联的呼吸系统病毒感染的症状和/或征兆)。
根据本发明的另一特征，提供了一种向患有下述疾病或处于下述疾病危险的哺乳动物(如人)治疗趋化因子介导的疾病(例如CCR3介导的疾病)的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
根据本发明的另一特征，提供了一种向患有H1介导的疾病或处于H1介导的疾病危险的哺乳动物(如人)拮抗H1的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
根据本发明的另一特征，提供了一种向患有下述疾病或处于下述疾病危险的哺乳动物(如人)治疗通常称为感冒的症状和/或征兆的方法，其包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
本发明还提供了用于治疗的式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备用于治疗(例如调节趋化因子受体活性(如CCR3受体活性)、拮抗H1或治疗通常称为感冒的症状和/或征兆)的药物上的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备用于治疗哺乳动物(如人)的下列疾病的药物中的用途：
(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病包括：慢性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{如嗜酸性支气管炎)；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺以及相关疾病；鼻息肉病；纤维化肺，特发性间质性肺炎；镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽的治疗；
(2)(骨和关节)关节炎包括类风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病)，贝切特(氏)病，斯耶格伦(氏)综合征以及全身性硬化症；
(3)(皮肤和眼睛)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平红苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎红斑、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、局部性脱发症以及春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹)；
(5)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下列移植，例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜的移植；或慢性移植物抗宿主病；和/或
(6)(其他组织和疾病)阿耳茨海默(氏)病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐，可用于治疗哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性、过敏性、萎缩性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎}。
另一方面，式(I)化合物或其可药用盐可用于治疗哮喘。
本发明也提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘{如支气管、过敏性、内源性、外源性或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性、过敏性、萎缩性或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎、或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎}的药物中的用途。
为了将本发明化合物，或其可药用盐或其溶剂化物，用于治疗哺乳动物，如人，所述成分通常按照标准制药规范配制成药物组合物。因此，另一方面本发明提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其可药用盐或其溶剂化物(活性成分)，以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
另一方面，本发明提供了一种制备所述组合物的方法，包括将活性成分与可药用辅剂、稀释剂或载体进行混合。取决于给药方式，药物组合物例如包含0.05-99％w(重量百分比)、如0.05-80％w、如0.10-70％w、0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比基于总的组合物。
本发明药物组合物可按标准方式对需要治疗的疾病进行给药，例如通过局部(如到肺和/或气道或到皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。为了达到这种目的，本发明化合物可按照本技术领域公知的方式配制。本发明合适的药物组合物为适合口服的单位剂型形式，例如片剂或胶囊，包含0.1mg-1g的活性成分。
每位患者可以例如接受剂量为0.01mgkg-1-100mgkg-1，优选地为0.1mgkg-1-20mgkg-1的活性成分，每天给药1-4次。
本发明还涉及联合治疗，其中式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或其体内可水解的酯，或包含式(I)化合物的药物组合物或制剂与其它治疗剂同时或相继或以复合制剂的形式给药，用于治疗一种或多种列出的病症。
特别是，为了治疗炎性疾病例如(但不局限于此)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、和炎性肠病，本发明化合物可与诸如下述的药剂联合：非甾体抗炎剂(以下称为NSAIDs)，包括局部或全身应用的非选择性环氧合酶(COX)-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸如甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸、非诺洛芬、酮基布洛芬和布洛芬、灭酸酯类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、炎爽痛、吡唑酮如保泰松、水杨酸盐如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁玛考昔(1umarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧合酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(通过局部、口服、肌内、静脉内、或关节内途径给药)；甲氨喋呤、来氟米特；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因；关节内治疗剂如透明质酸衍生物；和营养补充剂如葡萄糖胺。
本发明进一步涉及本发明化合物与以下药剂的组合：细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号通路的药剂，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)包括IL-1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂如抗TNF单克隆抗体(如英夫利昔单抗、英夫利昔单抗和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(如依那西普)和低分子量化合物如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
本发明还涉及本发明化合物与诸如下述的趋化因子受体功能调节剂的组合：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗剂(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂(针对C-X-C家族)和CX3CR1的拮抗剂(针对C-X3-C家族)。
本发明还涉及本发明化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂，包括如脱氧土霉素的组合，该基质金属蛋白酶是间质溶解素、胶原蛋白酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原蛋白酶-1(MMP-1)、胶原蛋白酶-2(MMP-8)、胶原蛋白酶-3(MMP-13)、间质溶解素-1(MMP-3)、间质溶解素-2(MMP-10)、和间质溶解素-3(MMP-11)和MMP-9及MMP-12。
本发明还涉及本发明化合物与以下药剂的组合：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃白通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及本发明化合物与白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-1s如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本发明还涉及本发明化合物与磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的组合，所述抑制剂例如甲基黄嘌呤类包括胆茶碱和氨茶碱；和选择性PDE同工酶抑制剂包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与1型组胺受体拮抗剂的组合，所述拮抗剂例如口服、局部或肠道外用药的西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴司汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克利嗪、和咪唑斯汀。
本发明还涉及本发明化合物与质子泵抑制剂(如奥美拉唑)或胃保护性2型组胺受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与4型组胺受体拮抗剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与α-1/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的组合，所述药剂例如是环己丙甲胺，环己丙甲胺、苯丙醇胺、麻黄素、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与抗胆碱能药物的组合，所述抗胆碱能药物包括毒蕈碱受体受体(M1、M2和M3)拮抗剂如阿托品、东莨菪碱、溴环扁吡酯(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替伦折平。
本发明还涉及本发明化合物与β-肾上腺素受体激动剂(包括β-受体1-4亚型)的组合，所述β-肾上腺素受体激动剂例如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、叔丁喘宁、间羟异丙肾上腺素、甲磺酸比托特罗、和吡布特罗，包括其手性对映体。
本发明还涉及本发明化合物与色原酮(chromone)，包括色甘酸钠和奈多罗米钠的组合。
本发明还涉及本发明化合物与糖皮质激素的组合，所述糖皮质激素例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德、和糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与调节细胞核激素受体如PPARs的药剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或调节Ig功能的抗体如抗-IgE(如奥马佐单抗)的组合。
本发明还涉及本发明化合物与其它全身或局部用药的抗炎药物包括沙利度胺及其衍生物、类视黄醇、地蒽酚、和卡泊三醇的组合。
本发明还涉及本发明化合物与氨基水杨酸酯和磺胺吡啶如柳氮磺吡啶、美沙拉秦、巴柳氮、和奥沙拉秦；和免疫调节剂如硫代别嘌呤醇，和皮质激素如布地奈德的组合物的组合。
本发明还涉及本发明化合物与抗菌剂包括青霉素衍生物、四环素类、大环内酯类、β-内酰胺、氟喹诺酮类、甲硝唑、和吸入性氨基糖甙类；和抗病毒剂包括阿昔洛维、泛西洛维、缬昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦；金刚烷胺、金刚乙胺；三氮唑核苷；扎那米韦和扎那米韦；蛋白酶抑制剂如印地那韦、那非那韦、利托那韦、和沙奎那韦；核苷反转录酶抑制剂如地达诺新、拉米夫定、司他夫定、扎西他宾、齐多夫定；非核苷反转录酶抑制剂如奈韦拉平、依法韦仑的组合。
本发明还涉及本发明化合物与心血管药物如钙通道阻滞剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂药物如他汀类、贝特类；血细胞形态调节剂如己酮可可碱；溶栓剂、和抗凝剂包括血小板聚集抑制剂的组合。
本发明还涉及本发明化合物与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如塞利吉林、L-多巴、罗平尼咯、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comP抑制剂如托卡朋(tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)、和抗阿耳茨海默症药如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯的组合。
本发明还涉及本发明化合物与治疗急慢性疼痛的药物，包括作用于中枢和外周的镇痛药如阿片样类似物及衍生物、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林和其它抗抑郁病药、扑热息痛、和非甾体抗炎药的组合。
本发明还涉及本发明化合物与肠胃外或局部用药的(包括吸入)局部麻醉药如利多卡因及类似物的组合。
本发明化合物还可以与抗骨质疏松药物包括激素药物如雷洛昔芬、和双膦酸盐如阿伦膦酸盐组合使用。
本发明还涉及本发明化合物与以下药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(如Btk、Itk、Jak3MAP抑制剂的例子可包括吉非替尼、甲磺酸伊马替尼)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(包括但不限于MAP激酶如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C以及IKK的抑制剂)、和涉及细胞周期调节的激酶(例如但不限于周期蛋白依赖激酶)的抑制剂；(viii)葡萄-6磷酸氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风药物如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(xii)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮、和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素软膏；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂如NKP-608C、SB-233412(他奈坦)、和D-4418；(xx)弹性酶抑制剂如UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱发性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂或(xxiii)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(如CRTH2拮抗剂)(xxiv)P38抑制剂(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药剂，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂如NFkB、API、和STATS。
本发明化合物还可以与现有的治疗癌症的药物组合使用。用于组合的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调药(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那司提；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂，包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体、曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼、AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib、OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))、例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗、例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如针对上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法，例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加病人对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多药抗性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如在体外和体内增加病人肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用转染了细胞因子的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
本发明现在通过以下非限制性实施例进行说明，其中除非另有说明：
(i)当给出的时候，引用1H NMR数据，并且其为主要诊断质子的δ值形式，相对于作为内标的四甲基甲硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)给出，除非另有说明，利用全氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂，在300MHz或400MHz测定；
(ii)质谱(MS)用70电子伏特的电子能量以化学离子(CI)方式用直接暴露探针进行测量；其中标明的离子化为电子撞击(EI)或快原子轰击(FAB)的作用；当给出m/z值时，通常只报告表明母体质量的离子，除非另有说明，提供的质量离子为带正电质量离子-(M+H)+；
(iii)实施例和方法中的标题化合物和小标题化合物利用AdvancedChemistry Development Inc公司的索引命名程序6.00版进行命名；
(iv)除非另有说明，反相HPLC利用“Symmetry”、“NovaPak”或“Xerra”反相硅胶柱进行；
(v)分析HPLC使用下述条件：
反相分析HPLC(Hewlett Packard Series 1100)，使用Waters“Symmetry”C8柱(3.5μm；4.6 x 50mm柱)，0.1％乙酸铵/乙腈梯度洗脱，流速2mL/min，以％含水给出：
标准：3分钟之内由75％至5％
快速：2.5分钟之内由45％至5％
中等快速：2.5分钟之内由65％至5％
慢速：2.5分钟之内由95％至50％
极慢：2.5分钟之内由100％至80％；和
(vi)使用了下述缩写：
 
HOBT 1-羟基苯并三唑
DMSO 二甲基亚砜
HPLC 高压液相色谱
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DMAP N，N-二甲基氨基吡啶
TFA 三氟乙酸
min 分钟
h 小时
中间体1
4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇
a)1-(3-环戊烯-1-基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶
将3，4-二氯苯氧基哌啶(3.09g)溶解于二氯甲烷(80mL)中。加入HOBT(1.77g)和DMAP(0.44g)，随后加入3-环戊烯-1-羧酸(1.45g)的二氯甲烷(5mL)溶液。加入EDCI(2.45g)并搅拌该溶液60小时。然后加入水(100mL)并进行相分离。用二氯甲烷(2 x 40mL)萃取水相。合并有机相、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到小标题化合物(3.40g)，不用进一步纯化即可使用。
MS[M+H]+(ES+)340/342
1H NMR 
Figure C200480008793D0030142141QIETU
4.47-4.53(1H，m)，5.67(2H，s)，7.33(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.02(1H，d)，3.62-3.84(3H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.33(1H，d)，2.68-2.77(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)。
b)4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]羰基]-1，2-环戊二醇
将1-(3-环戊烯-1-基羰基)-4-(3，4-二氯苯氧基)-哌啶(1.33g)溶解于丙酮(30mL)和水(20mL)中。加入N-甲基吗啉N-氧化物(1.12g)，随后加入四氧化锇溶液(1mL的2-甲基丙-2-醇溶液中，浓度为2.5％)，并且搅拌该混合物60小时。加入焦亚硫酸钠水溶液(40mL，饱和)，然后加入二氯甲烷(50mL)并进行相分离。用氯化铵溶液清洗有机相，干燥，过滤并浓缩。残留物经色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇(24:1，然后37:3)洗脱，得到异构体混合物形式的小标题化合物：
较小极性的异构体(0.31g)：
MS[M+H]+(ES+)374/376
1H NMR 
Figure C200480008793D0031142100QIETU
1.79-1.98(6H，m)，2.12-2.22(2H，m)，3.23(1H，tt)，3.49-3.56(1H，m)，3.65-3.79(3H，m)，3.93(1H，d)，3.99-4.08(3H，m)，4.53(1H，tt)，6.77(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.34(1H，d)。
较大极性的异构体(0.71g)：
MS[M+H]+(ES+)374/376
1H NMR 
Figure C200480008793D0031142116QIETU
1.73-1.86(2H，m)，1.86-2.00(4H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，3.39(1H，tt)，3.42-3.48(1H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.22-4.27(2H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.77(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.33(1H，d)。
c)4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇
将4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]羰基]-1，2-环戊二醇较大极性的异构体(0.71g)溶解于硼烷的四氢呋喃溶液(16mL，1M溶液)中，并将该混合物回流加热1.5小时。加入甲醇(10mL)并将该溶液回流加热1小时。将挥发性成分蒸发掉，并且将残留物于甲醇中上样至HPLC SCX筒并用甲醇、然后用0.7M溶于甲醇的氨水洗脱，得到油状的标题化合物(0.73g)。
MS[M+H]+(ES+)360/362(标准梯度，保留时间1.33)
对4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]羰基]-1，2-环戊二醇较小的异构体(0.30g)进行类似的处理，得到油状的标题化合物(0.26g)。
MS[M+H]+(ES+)360/362(标准梯度，保留时间1.33)
下述化合物由合适的苯氧基哌啶开始通过类似的路线制备：
 
中间体 名称 MS[M+H]<sup>+</sup>(ES+)
2 4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇                374/376
3 4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇                374/376
中间体4
4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶
a)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯
将4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶(1.27g)溶解于四氢呋喃(20mL)中；将乙酸(0.5mL)和1，1-二甲基乙基4-甲酰基-1-哌啶羧酸酯(1.43g)加入该溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.53g)并在室温下搅拌该混合物过夜。将反应混合物倒入2M氢氧化钠溶液(50mL)中并用乙醚萃取产物。乙醚液用盐水清洗、干燥、过滤并蒸发。粗产物经快速层析纯化(用979:20:1二氯甲烷:甲醇:氨水洗脱)得到标题化合物(2.15g)。
MS443/445[M+H]+(ES+)
1H NMR δ(CDCl3)1.06(2H，ddd)，1.45(9H，s)，1.61-1.82(5H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.16-2.27(4H，m)，2.65-2.73(4H，m)，4.08(2H，d)，4.25(1H，dq)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.30(1H，d)
b)4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶
将1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶羧酸酯(1.0g)加入20％TFA在二氯甲烷(20mL)的混合物中，并在室温下搅拌该混合物1小时。蒸发除去溶剂并将2M氢氧化钠溶液(25mL)加入残留物中。用乙酸乙酯萃取产物。有机相用盐水清洗、干燥、过滤并蒸发得到标题化合物(0.5g)。
MS343/345[M+H]+(ES+)
1H NMR δ(CDCl3)1.10(2H，qd)，1.60(1H，qquintet)，1.73-1.83(4H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.16-2.26(4H，m)，2.55-2.70(4H，m)，3.09(2H，d)，4.24(1H，dquintet)，6.75(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.27(1H，d)
下述中间体由合适的芳氧基哌啶或芳基甲基哌啶类似地制备：
 
中间体 名称 M+H保留时间(条件)   1H NMR
5 4-[(4-氟苯基)甲基]-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶 2911.75(标准) δ<sub>(CD3OD+DMSO)</sub>1.19-1.32(4H，m)，1.46-1.54(1H，m)，1.55-1.62(2H，m)，1.77-1.84(1H，m)，1.85-1.93(4H，m)，2.17(2H，d)，2.51(2H，d)，2.80-2.89(4H，m)，3.23-3.26(2H，m)，7.01(2H，t)，7.16(2H，dd)                   
6 4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)-哌啶 323/325 δ<sub>(CDCl3)</sub>1.08-1.21(2H，m)，1.56-1.68(1H，m)，1.73-1.86(4H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.16-2.31(7H，m)，2.57-2.69(4H，m)，3.12(2H，d)，4.23-4.31(1H，m)，6.74(1H，d)，7.06(1H，dd)，7.11(1H，d)                    
7 3-氯-4-[[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]氧基]-苄腈 334/336 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.66-1.94(5H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.26(2H，d)，2.37-2.47(2H，m)，2.58-2.77(4H，m)，3.09(2H，d)，3.30(2H，s)，4.64-4.73(1H，m)，7.27(1H，d)，7.63-7.66(1H，m)，7.80(1H，d)  
8 2-氯-4-[[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]氧基]-苄腈 7 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.21-1.32(2H，m)，1.74-1.90(5H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.26(2H，d)，2.31-2.40(2H，m)，2.67-2.79(4H，m)，3.11-3.21(2H，m)，4.52-4.62(1H，m)，7.05(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.70(1H，d)                    
中间体9
(4S，5R)-1-[[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-2-咪唑烷酮
在0℃，氮气下，将2，6-二甲基吡啶(18.26mL)加入搅拌的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮(27.33g)的无水四氢呋喃(300mL)悬浮液中。用5分钟加入溴代乙酰溴(11.95mL)，并再搅拌该混合物15分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)，然后加入4-(3，4-二氯苯氧基)-1-(4-哌啶基甲基)哌啶(44.86g)，并在室温下搅拌该混合物24小时。加入水(300mL)并用叔丁基甲基醚(300mL)萃取该混合物。有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残留物混悬于叔丁基甲基醚(300mL)中并搅拌3天。过滤得到的固体，用叔丁基甲基醚(3×50mL)清洗并减压干燥得到固体状的标题化合物(45.65g)。
MS(APCI)573/575[M+H]+
1HNMR δ(DMSO)0.67(3H，d)，1.02(2H，qd)，1.37-1.45(1H，m)，1.55-1，62(4H，m)，1.85-2.63(2H，m)，2.02(1H，t)，2.10(2H，d)，2.10-2.19(3H，m)，2.58-2.63(2H，m)，2.70(3H，s)，2.78(2H，d)，3.60(1H，d)，3.78(1H，d)，3.96(1H，dt)，4.39-4.46(1H，m)，5.28(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.12(2H，d)，7.23(1H，d)，7.27(1H，t)，7.35(2H，t)，7.48(1H，d)，(含有1当量的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮)。
实施例1
(αS)-甲基4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯
将4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇(0.30g)溶解于二氯甲烷(7mL)中并加入碳酸钠(0.282g)。将该悬浮液冷却到0℃。用20分钟加入四醋酸铅(0.389g)。在0℃搅拌该混合物40分钟。
将该悬浮液经棉塞过滤到含有L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0.173g)、三乙胺(0.13mL)、乙酸(0.06mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.376g)和四氢呋喃(12mL)的溶液中。然后在室温下搅拌该反应混合物16小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，萃取到乙酸乙酯(3 x 5mL)中，用盐水(50mL)清洗、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，并再经HPLC(用乙酸铵/乙腈40:60至5:95梯度洗脱)纯化得到标题化合物(0.205g)。
MS[M+H]+(ES+)519/521
表I(下面)中的实施例2-31按照实施例1的方法利用合适的二醇和氨基酸酯前体制备。
实施例32
(αS）甲基4-[[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯
向搅拌的用冰冷却的甲基-(R)-3-苯基乳酸酯(0.191g)和粉末状的
Figure C200480008793D0035134135QIETU
分子筛(0.27g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.195mL)。10分钟之后，滴加2，6-二甲基吡啶(0.27mL)得到深红色溶液。在0℃下搅拌反应混合物40分钟。加入4-[[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]甲基哌啶(0.28g)和
Figure C200480008793D0035134135QIETU
分子筛(0.1g)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物。2分钟之后，加入三乙胺(0.323mL)然后让反应混合物升至室温过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并过滤。真空浓缩滤液并经快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体(0.53g)。
保留时间：2.37分钟(标准)。
MS453[M+H]+(ES+)。
1H NMR δ(CD3OD)1.43-1.58(2H，m)，1.70-1.89(6H，m)，2.31(1H，td)，2.42(1H，td)2.61(2H，d)，2.80-3.03(9H，m)，3.03-3.10(1H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.55(3H，s)，7.01(2H，ddd)，7.14-7.28(7H，m)。
表I(下面)中的实施例33-35按照实施例32的方法利用合适的胺制备。
实施例36
(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-羟基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯
在氮气下将(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯(120mg)的二氯甲烷(6mL)溶液冷却到-78℃，并向其中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(9mL)。然后在-78℃下搅拌该混合物30分钟，随后在-5℃搅拌30分钟。然后用甲醇(20mL)小心地中止反应混合物，使其升至室温并真空除去挥发性物质。残留物经反相HPLC纯化(用6分钟内0.1％的含水乙酸铵/乙腈75:25至5:95梯度洗脱，symmetry柱)，得到67mg的油状标题化合物。
Lc/ms：RT 1.77(快速)。m/z 521/523(M+H)。
实施例37
(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸
将甲基4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-(α1S)-1-哌啶乙酸酯(实施例1，0.205g)、6M盐酸(
Figure C200480008793D0036142514QIETU
 mL)和2-丙醇(5mL)一起加热到80℃保持24小时，然后冷却并减压浓缩。残留物经HPLC纯化(乙酸铵/乙腈75:25至5:95梯度洗脱)，得到标题化合物(0.113g)。
MS[M+H]+(APCI+)505/507.
1H NMR δ(CD3OD)1.33-1.45(2H，m)，1.71-1.82(3H，m)，1.84-1.97(4H，m)，2.28(2H，d)，2.35(3H，s)，2.37-2.47(2H，m)，2.66-2.76(2H，m)，2.87(2H，q)，3.07-3.19(2H，m)，3.40(1H，d)，3.50(1H，d)，3.63(1H，t)，4.35-4.44(1H，m)，6.86(1H，d)，7.09-7.27(6H，m)。
表II(下面)中的实施例38-70使用实施例37的方法由合适的酯(参见表I，除了实施例58是由(±)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(R)-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基甲基]-(α1S)-1-哌啶乙酸酯制备[1H NMR δ(CDCL3)0.24(6H，s)，1.07(9H，s)，1.35-1.47(2H，m)，1.67-1.74(1H，m)，1.88-2.06(4H，m)，2.15-2.24(2H，m)，2.38-2.49(4H，m)，2.60(1H，t)，2.70(1H，t)，2.86-2.94(2H，m)，3.12(1H，d)，3.36(1H，d)，3.64(3H，s)，4.36(1H，q)，4.44-4.51(1H，m)，5.19(1H，d)，6.99(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.43-7.57(6H，m)]，其他化合物是通过类似实施例1的方法由合适的保护的羟基氨基酸制备的)制备。
实施例71
(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐
将(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1--哌啶乙酸(实施例12，0.062g)悬浮于乙腈(5mL)中并加入氢氯酸在1，4-二氧六环(4M，5mL)中的溶液。减压浓缩该悬浮液，并重复一次该步骤，得到标题化合物(0.048g)。
MS[M+H]+(APCI+)505/507
1H NMR δ(DMSO)1.43-1.65(2H，m)，1.98-2.11(4H，m)，2.18-2.30(3H，m)，2.41(3H，s)，2.44-2.56(4H，m)，2.99-3.13(6H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.64-3.74(1H，m)，4.83-4.91(1H，m)，7.19(1H，t)，7.27(3H，d)，7.30-7.36(2H，m)，7.42(1H，d)。
表II中的实施例72-78是由按照实施例37的方法得到的合适的酯(参见实施例1或表I)制备的，并且从水解步骤结晶并经过滤分离的盐或经色谱纯化后的产物按照实施例71的方法进行转化。
实施例79
(α1S）-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-羟基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸
在氮气下，室温搅拌(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-羟基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯(实施例36，67mg)的甲醇(4mL)溶液。在保持温度低于30℃的情况下，向其中滴加氢氧化锂(22mg)的水(1mL)溶液。然后在室温下搅拌该混合物20小时。真空除去挥发性物质并且残留物经HPLC纯化，使用0.1％的含水乙酸铵/乙腈95:5至5:95梯度洗脱，得到固体状的标题化合物(48mg)。
MS：505/507(M+H)
1H NMR δ(CD3OD)1.19-1.37(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.70-1.83(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.23(2H，d)，2.30(2H，t)，2.42(1H，t)，2.66-2.74(2H，m)，2.86(1H，dd)，2.98-3.09(2H，m)，3.15(2H，d)，3.22(1H，t)，4.32-4.42(1H，m)，6.42(1H，t)，6.61(1H，dd)，6.82-6.89(2H，m)，7.04(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.36(1H，d)。
实施例80
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-噻吩基甲基)-1-哌啶乙酸
将4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇(0.20g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入碳酸钠(0.212g)。将该悬浮液冷却到0℃。用20分钟加入四醋酸铅(0.248g)。在0℃下搅拌该混合物40分钟。
MS[M+H]+(ES+)358/360.
将该悬浮液经棉塞过滤到含有α-氨基-(α2S）-2-噻吩丙酸(0.94g)和乙酸(0.1mL)的乙醇(10mL)溶液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.198g)并在室温下搅拌该反应混合物16小时。将溶剂蒸干，残留物再次溶解于乙腈中并过滤。经HPLC(乙酸铵/乙腈95％至50％梯度洗脱)纯化得到标题化合物(0.048g)。
MS[M+H]+(ES+)495/497.
1H NMR δ(CD3OD)1.18-1.34(3H，m)，1.52-1.61(1H，m)，1.71-1.81(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.21-2.25(2H，m)，2.26-2.52(4H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.91-3.15(4H，m)，4.34-4.41(1H，m)，6.83-6.90(3H，m)，7.08(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.37(1H，d)。
表II中的实施例81按照实施例80的方法使用合适的氨基酸制备。
实施例82
2-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸
将4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1，2-环戊二醇(0.20g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并加入碳酸钠(0.212g)。将该悬浮液冷却到0℃。用20分钟加入四醋酸铅(0.248g)。在0℃下搅拌该混合物40分钟。
MS[M+H]+(ES+)358/360.
将该悬浮液经棉塞过滤到含有2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸盐酸盐(0.117g)、盐酸(0.1mL)、三乙胺(0.1mL)和甲醇(10mL)的溶液中。加入氰基硼氢化钠(0.052g)并在室温下搅拌反应混合物16小时。用饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。水相用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，残留物再次溶解于乙腈中。经HPLC(乙酸铵/乙腈95％至50％梯度洗脱)纯化。从HPLC级分中结晶出标题化合物并收集得到纯的产物(7mg)。
MS[M+H]+(ES+)503/505.
1H NMR δ(CD3OD)1.21-1.36(5H，m)，1.55-1.62(1H，m)，1.72-1.81(2H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.25-2.40(3H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.90-3.03(4H，m)，3.66(1H，s)，3.70(1H，s)，4.34-4.41(1H，m)，6.88(1H，dd)，7.01-7.12(5H，m)，7.37(1H，d)。
实施例83
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸
在-20℃、氮气下，用30分钟将六甲基二硅烷基胺化锂的四氢呋喃溶液(1M，131mL)滴加到(4S，5R)-1-[[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-2-咪唑烷酮(45.65g)和2-甲基苄基溴化物(16.3mL)在无水四氢呋喃(130mL)的搅拌悬浮液中。在-20℃经过20小时之后，加入水(300mL)，将该混合物升至室温，然后用叔丁基甲基醚(300mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机萃取物、过滤并减压浓缩。将残留物溶解于四氢呋喃(800mL)中，然后加入甲醇(103mL)和氢氧化锂一水合物(3.01g)的水(194mL)溶液。在50℃搅拌该混合物16小时，然后再加入氢氧化锂一水合物(3.01g)。在50℃经过4小时之后，将混合物冷却到室温。加入水(600mL)、叔丁基甲基醚(800mL)和乙酸铵(200g)。快速搅拌该混合物3天，然后通过过滤两相混合物收集沉淀。所得固体用水(50mL)清洗、然后用叔丁基甲基醚(50mL)清洗，并在50℃真空干燥，得到标题化合物(8.90g)。
MS(APCI)503/505[M-H]-
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.18-1.35(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.72-1.82(4H，m)，2.23(2H，d)，1.95-2.05(2H，m)，2.26-2.42(7H，m)，2.63-2.75(2H，m)，2.91(1H，dd)，3.00(1H，d)，3.05-3.10(2H，m)，3.15(1H，dd)，4.37-4.42(1H，m)，6.88(1H，dd)，6.98-7.10(4H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.37(1H，d)。
表I
 
实施例 名称(NMR) MS[M+H]<sup>+</sup>(ES+) 
2 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯                                                           505/507
3 (αR)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯                                                           505/507
4 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯                                                  519/521
5 (αS)甲基α-[(4-氯苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                 539/541/543
6 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                   519/521
7 (αS)甲基α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-哌啶丙酸酯                                                           506/508
8 (αS）甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                  523/525
9 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌啶乙酸酯                                               573/575
10 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                 535/537
11 (αS)甲基α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-1H-吲哚-3-丙酸酯                                                     544/546
 
12 (αS)1，1-二甲基乙基4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                         575/577
13 (αR)甲基4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯1H NMR δ<sub>(CD3OD)</sub>1.24(2H，td)，1.51-1.65(1H，m)，1.75-1.89(4H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.23-2.31(3H，m)，2.32-2.43(6H，m)，2.66-2.76(2H，m)，2.94-3.09(4H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.57(3H，s)，4.41-4.49(1H，m)，6.93(1H，d)，7.16-7.32(6H，m)                        519/521
14 (αR)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯1H NMR δ<sub>(CD3OD)</sub>1.16-1.31(2H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.71-1.83(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.23(2H，d)，2.27-2.38(7H，m)，2.67-2.75(2H，m)，2.96-3.07(4H，m)，3.41(1H，dd)，3.51(3H，s)，4.35-4.42(1H，m)，6.88(1H，dd)，7.04-7.13(5H，m)，7.37(1H，d)           519/521
15 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                 523/525
16 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                 523/525
17 (αS)甲基α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-哌啶丙酸酯                                                           506/508
18 (αS)甲基α-[(3-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                   530/532
19 (αS)甲基α-[(2-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                   530/532
20 (αS)甲基α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-4-哌啶丙酸酯                                                           506/508
21 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯                                                 RT 2.22(快速)m/z 535/537
 
22 (αS)甲基α-[(2-氰基苯基)甲基]]-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯 RT 2.22(快速)m/z 544/546
23 (αS)甲基α-[(3-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯 530/532
24 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯 519/521
25 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯 519/521
26 (αS)甲基α-[(4-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯 530/532
27 (αS)甲基α-[(2-氯苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸酯 RT(快速)2.32m/z 541/543
28 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌啶乙酸酯 RT(快速)2.58m/z 573/575
29 (αS)甲基4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸酯 RT(快速)2.31m/z 549/551
30 (αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-苯基乙基)-1-哌啶乙酸酯 519/521
31 (±)(αS)甲基4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(1S)-1-苯基乙基]-1-哌啶乙酸酯1H NMR δ<sub>(CDCl3)</sub>0.66(1H，dd)，0.87(1H，dd)，1.17(3H，d)，1.25-1.36(1H，m)，1.52(4H，d)，1.66-1.77(2H，m)，1.87-1.95(2H，m)，2.00(2H，d)，2.13(1H，t)，2.26(1H，td)，2.53-2.62(2H，m)，2.68(1H，d)，2.87(1H，d)，3.17-3.26(1H，m)，3.32(1H，d)，3.73(3H，s)，4.16-4.23(1H，m)，6.72(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.13-7.21(3H，m)，7.24-7.31(3H，m) 519/521    
 
33 (αS)甲基4-[[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯1H NMR δ<sub>(CD3OD)</sub>1.15-1.31(2H，m)，1.53-1.66(1H，m)，1.72-1.89(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.23-2.49(6H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.93-3.07(4H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.53(3H，s)，4.55-4.63(1H，m)，7.04(1H，dd)，7.14-7.21(4H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.69(1H，d)  496/498
34 (αS)甲基4-[[4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯1H NMR δ<sub>(CD3OD)</sub>1.75-1.90(4H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)，2.35(1H，tm)，2.46(1H，td)，2.91-3.12(8H，m)，3.17-3.35(3H，m)，3.48(1H，dd)，3.56(3H，s)，4.88-4.95(1H，m)，7.14-7.20(3H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.33(1H，d)，7.67(1H，dd)，7.82(1H，d)                                                                  496/498RT 2.53分钟标准
35 (αS)甲基4-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸酯1H NMR δ<sub>(CD3OD)</sub>1.14-1.29(2H，m)，1.50-1.62(1H，m)，1.72-1.85(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.18(3H，s)，2.23(2H，d)，2.26-2.38(4H，m)，2.65-2.73(2H，m)，2.92-3.06(4H，m)，3.42(1H，dd)，3.54(3H，s)，4.35-4.42(1H，m)，6.87(1H，d)，7.06-7.11(2H，m)，7.15-7.19(3H，m)，7.22-7.27(2H，m)                                                485/487
表II
 
实施例 名称 MS[M+H]<sup>+</sup>(ES+)  1H NMR
38 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 491/493 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.02-1.28(2H，m)，1.38-1.52(1H，m)，1.59-1.74(4H，m)，1.81-1.97(2H，m)，2.10-2.37(6H，m)，2.54-2.66(2H，m)，2.72(1H，dd)，2.86-3.06(3H，m)，3.07-3.17(1H，m)，4.24-4.32(1H，m)，6.78(1H，dd)，6.97-7.20(6H，m)，7.27(1H，d)                                       
39 (αR)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 491/493 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.06-1.28(2H，m)，1.41-1.51(1H，m)，1.60-1.74(4H，m)，1.84-1.95(2H，m)，2.11-2.36(6H，m)，2.54-2.66(2H，m)，2.68-2.76(1H，m)，2.87-3.04(3H，m)，3.08-3.16(1H，m)，4.24-4.33(1H，m)，6.78(1H，dd)，6.98-7.19(6H，m)，7.27(1H，d)                              
40 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 505/507 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.18-1.31(3H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.70-1.84(4H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.20(2H，d)，2.27(3H，s)，2.29-2.39(2H，m)，2.56-2.65(2H，m)，2.87(1H，dd)，2.97-3.15(5H，m)，4.36-4.44(1H，m)，6.88(1H，d)，7.09(1H，t)，7.18(2H，t)，7.21-7.27(3H，m)                                 
 
41 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 505/507m pt213℃ δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.18-1.37(2H，m)1.49-1.63(1H，m)，1.71-1.81(4H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.25-2.27(2H，d)，2.29-2.40(4H，m)，2.33(3H，s)，2.64-2.74(2H，m)2.89-3.04(2H，m)，3.05-3.22(3H，m)，4.38-4.42(1H，m)，6.91(1H，dd)，7.02-7.10(4H，m)，7.21-7.24(m，1H)，7.40(1H，d)                                      
42 (αS)-α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-哌啶丙酸 492/494 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.16-1.28(2H，m)，1.41-1.54(2H，m)，1.60-1.73(1H，m)，1.84-1.97(4H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.27-2.41(2H，m)，2.57-2.66(2H，m)，2.74-2.81(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，2.94-3.02(2H，m)，3.03-3.12(1H，m)，4.25-4.32(1H，m)，6.79(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.19-7.23(1H，m)，7.27(1H，d)，7.64-7.68(1H，m)，8.20-8.23(1H，m)，8.34-8.35(1H，m)                         
43 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 509/511 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.19-1.35(2H，m)，1.52-1.61(1H，m)，1.73-1.82(4H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.21-2.27(2H，m)，2.29-2.36(4H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.96(1H，t)，3.04-3.12(3H，m)，3.17-3.22(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，6.90(1H，d)，6.99(1H，t)，7.02-7.07(2H，m)，7.15-7.21(1H，m)，7.34(1H，t)，7.39(1H，d)                         
 
44 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌啶乙酸 559/561 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.18-1.39(2H，m)，1.51-1.65(1H，m)，1.71-1.85(4H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.24(2H，d)，2.28-2.47(4H，m)，2.66-2.77(2H，m)，2.95(1H，d)，2.99-3.14(3H，m)，3.15-3.20(1H，m)，4.34-4.45(1H，m)，6.90(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.39(1H，d)，7.41-7.45(2H，m)，7.51-7.59(2H，m)                                       
45 (αS)-α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-1H-吲哚-3-丙酸 530/532 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.14-1.50(2H，m)，1.52-1.70(1H，m)，1.71-1.89(4H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.22-2.56(6H，m)，2.67-2.81(2H，m)，2.92-3.30(5H，m)，4.35-4.46(1H，m)，6.87-7.15(5H，m)，7.26-7.31(1H，m)，7.39(1H，d)，7.62-7.66(1H，m) 
46 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 517/519(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.31(2H，dd)，1.57-1.66(1H，m)，1.77-1.90(4H，m)，1.99-2.09(2H，m)，2.28(2H，d)，2.34(3H，s)，2.35-2.47(4H，m)，2.39(3H，s)，2.66-2.76(2H，m)，2.94(1H，dd)，3.04-3.17(3H，m)，3.21(1H，dd)，4.42-4.50(1H，m)，6.95(1H，d)，7.03-7.12(3H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.31(1H，dd)   
47 (αR)-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 505/507 δ<sub>(CD3OD+1摘NaOD)</sub>1.16-1.40(2H，m)，1.52-1.66(1H，m)，1.73-1.88(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.25(2H，d)，2.30-2.45(8H，m)，2.63-2.74(2H，m)，2.85(1H，dd)，2.99-3.15(3H，m)，3.23(1H，dd)，4.38-4.48(1H，m)，6.93(1H，d)，7.09-7.31(6H，m)        
 
48 (αR)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 505/507 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.18-1.40(2H，m)，1.51-1.66(1H，m)，1.71-1.85(4H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.22-2.48(9H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.91(1H，dd)，3.02-3.16(3H，m)，3.22(1H，dd)，4.34-4.45(1H，m)，6.90(1H，dd)，6.99-7.12(4H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.39(1H，d)                                  
49 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(3-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 509/511(M+H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.18-1.35(2H，m)，1.51-1.61(1H，m)，1.69-1.82(4H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.23(2H，d)，2.27-2.35(2H，m)，2.39(2H，d)，2.65-2.74(2H，m)，2.81-2.88(1H，m)，2.97-3.11(3H，m)，3.15-3.20(1H，m)，4.33-4.42(1H，m)，6.81-6.90(2H，m)，7.00(1H，d)，7.05-7.09(2H，m)，7.21(1H，q)，7.37(1H，d)                         
50 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 507/509(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.15-1.34(2H，m)，1.50-1.61(1H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.22(2H，d)，2.26-2.40(4H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.83(1H，dd)，3.04(3H，t)，3.10-3.15(1H，m)，4.34-4.42(1H，m)，6.86-6.95(3H，m)，7.07(1H，d)，7.25(2H，dd)，7.37(1H，d)                              
51 (αS)-α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-2-哌啶丙酸 490/492(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.05-1.32(2H，m)，1.49-1.60(1H，m)，1.69-1.80(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.21(2H，t)，2.26-2.40(4H，m)，2.55(1H，t)，2.64-2.73(2H，m)，2.97-3.11(3H，m)，3.17(1H，t)，4.33-4.42(1H，m)，6.88(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.18-7.23(1H，m)，7.37(2H，d)，7.69(1H，t)，8.40(1H，d)       
 
52 (αS)-α-[(3-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸 514/516(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.17-1.41(2H，m)，1.53-1.67(1H，m)，1.73-1.88(4H，m)，1.97-2.09(2H，m)，2.26(2H，d)，2.37(4H，q)，2.67-2.79(2H，m)，2.92-3.21(5H，m)，4.35-4.47(1H，m)，6.91(1H，d)，7.11(1H，s)，7.37-7.50(2H，m)，7.55(1H，d)，7.59-7.68(2H，m)       
53 (αS)-α-[(2-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸 514/516(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.40-1.59(2H，m)，1.81-2.14(7H，m)，2.55(2H，d)，2.62-2.75(2H，m)，2.96(4H，t)，3.21-3.37(1H，m)，3.43-3.71(4H，m)，4.44-4.56(1H，m)，6.90-6.96(1H，m)，7.15(1H，t)，7.39-7.46(2H，m)，7.52-7.65(2H，m)，7.71(1H，d)                     
54 (αS)-α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-4-哌啶丙酸 492/494(M+H) δ<sub>(DMSO)</sub>0.93-1.05(2H，m)，1.38-1.47(1H，m)，1.50-1.69(4H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.07(2H，d)，2.09-2.26(4H，m)，2.54-2.66(2H，m)，2.74-2.99(5H，m)，4.35-4.44(1H，m)，6.95(1H，dd)，7.20-7.25(3H，m)，7.47(1H，d)，8.40(2H，d)                 
55 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 521/523(M+H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.16-1.36(2H，m)，1.50-1.61(1H，m)，1.69-1.81(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.22(2H，d)，2.26-2.41(4H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.87(1H，dd)，3.01-3.13(3H，m)，3.26(1H，dd)，3.80(3H，s)，4.33-4.41(1H，m)，6.77(1H，t)，6.83-6.89(2H，m)，7.07(1H，d)，7.11(1H，td)，7.20(1H，d)，7.36(1H，d)                                  
 
56 (αS)-α-[(2-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸 528/530(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.18-1.31(2H，m)，1.49-1.62(1H，m)，1.70-1.85(4H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.21(2H，d)，2.29(3H，s)，2.31-2.44(4H，m)，2.60-2.71(2H，m)，3.01-3.25(5H，m)，4.36-4.46(1H，m)，6.90(1H，d)，7.26(1H，d)，7.33(1H，t)，7.47-7.56(2H，m)，7.62(1H，d)                                 
57 (αS)-α-[(3-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸 528/530(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.15-1.33(2H，m)，1.50-1.61(1H，m)，1.71-1.85(4H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.22(2H，d)，2.28(3H，s)，2.31-2.39(4H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.89-3.15(5H，m)，4.36-4.46(1H，m)，6.90(1H，d)，7.26(1H，d)，7.42(1H，t)，7.51(1H，d)，7.58(1H，d)，7.61(1H，s)                                
58 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(R)-羟基苯基甲基]-1-哌啶乙酸 507/509(M+H) δ<sub>(CD3OD)</sub>1.19-1.44(2H，m)，1.55-1.67(1H，m)，1.75-1.90(4H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.25-2.40(5H，m)，2.75(3H，t)，2.91(1H，d)，3.10-3.19(2H，m)，4.37-4.46(1H，m)，4.84(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.21-7.26(1H，m)，7.30(2H，t)，7.41(1H，d)，7.49(2H，d)                         
59 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(1S)-1-苯基乙基]-1-哌啶乙酸 503/505(M-H) δ<sub>(CD3OD)</sub>0.84-0.96(1H，m)，1.15-1.44(6H，m)，1.73-1.93(5H，m)，1.96-2.11(2H，m)，2.35(2H，d)，2.43-2.55(2H，m)，2.75-2.86(3H，m)，2.89-3.12(1H，m)，3.35-3.58(1H，m)，3.68(1H，d)，4.39-4.50(1H，m)，6.91(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.22-7.30(1H，m)，7.32-7.42(5H，m)                     
 
60 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 (APCI)503/505[M-H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.14-1.34(2H，m)，1.49-1.61(1H，m)，1.69-1.82(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.19-2.34(4H，m)，2.24(3H，s)，2.37(2H，q)，2.66-2.73(2H，m)，2.76(1H，dd)，2.96-3.09(3H，m)，3.17(1H，dd)，4.33-4.41(1H，m)，6.87(1H，dd)，7.00(2H，d)，7.08(1H，d)，7.13(2H，d)，7.36(1H，d)                    
61 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(3-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 (APCI)503/505[M-H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.17-1.41(2H，m)，1.51-1.65(1H，m)，1.72-1.85(4H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.25(2H，d)，2.29(3H，s)，2.31-2.46(4H，m)，2.67-2.77(2H，m)，2.81(1H，dd)，3.06(3H，t)，3.21(1H，dd)，4.34-4.46(1H，m)，6.88-6.98(2H，m)，7.04-7.13(4H，m)，7.39(1H，d)                              
62 (αS)-α-[(4-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸， (APCI)516/518[M+H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.15 1.43(2H，m)，1.50-1.66(1H，m)，1.71-1.86(4H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.24(2H，d)，2.27-2.48(4H，m)，2.66-2.80(2H，m)，2.90-3.25(5H，m)，4.33-4.45(1H，m)，6.90(1H，d)，7.10(1H，s)，7.39(1H，d)，7.47(2H，d)，7.60(2H，d)       
63 (αS)-α-[(2-氯苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸 (APCI)525/527/529[M-H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.19-1.35(2H，m)，1.49-1.61(1H，m)，1.71-1.82(4H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.22(2H，d)，2.33(4H，q)，2.65-2.73(2H，m)，2.97-3.27(5H，m)，4.32-4.42(1H，m)，6.88(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.10-7.18(2H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.37(2H，d)        
 
64 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌啶乙酸 (APCI)559/561[M+H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.19-1.45(2H，m)，1.67-1.81(3H，m)，1.86-1.98(4H，m)，2.30(2H，d)，2.34-2.46(2H，m)，2.68-2.77(2H，m)，2.84(2H，q)，3.08-3.16(1H，m)，3.31-3.54(4H，m)，4.30-4.38(1H，m)，6.80(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.27-7.34(2H，m)，7.45(2H，q)，7.57(1H，d)                                  
65 (αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸 (APCI)533/535[M-H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.17-1.41(2H，m)，1.50-1.66(1H，m)，1.72-1.90(4H，m)，1.93-2.06(2H，m)，2.24(2H，d)，2.31-2.42(4H，m)，2.44(3H，s)，2.64-2.77(2H，m)，2.88(1H，t)，3.00-3.15(4H，m)，3.82(3H，s)，4.40-4.51(1H，m)，6.78(1H，t)，6.86(1H，d)，6.94(1H，d)，7.12(1H，t)，7.23(2H，t)                   
66 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-苯基乙基)-1-哌啶乙酸 503/505(M-H) δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.25(2H，dd)，1.49-1.59(1H，m)，1.70-1.80(4H，m)，1.81-1.91(1H，m)，1.94-2.03(3H，m)，2.19-2.34(6H，m)，2.51-2.61(1H，m)，2.63-2.73(3H，m)，2.90(1H，dd)，2.94-3.04(2H，m)，4.32-4.42(1H，m)，6.87(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.12(1H，dt)，7.18-7.25(4H，m)，7.36(1H，d)。      
67 (αS)-4-[[4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 MS 439[M+H]+(ES+)。保留时间：1.35标准     δ<sub>(CD3OD)</sub>1.21-1.39(4H，m)，1.49-1.57(2H，m)，1.58-1.65(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.89(2H，t)，2.20(2H，d)，2.28-2.41(2H，m)，2.54(2H，d)，2.86-2.93(3H，m)，3.03-3.12(3H，m)，3.19(1H，dd)，7.00(2H，t)，7.12-7.20(3H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)。                      
 
68 (αS)-4-[[4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 480/482[M-H]APCI- δ<sub>(CD3OD)</sub>1.16-1.39(2H，m)，1.50-1.66(1H，m)，1.74-1.87(4H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.26(2H，d)，2.30-2.46(4H，m)，2.68-2.77(2H，m)，2.85(1H，dd)，3.00-3.15(3H，m)，3.23(1H，dd)，4.52-4.61(1H，m)，7.05(1H，dd)，7.10-7.17(1H，m)，7.19-7.31(5H，m)，7.71(1H，d)                              
69 (αS)-4-[[4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 482/484[M+H]+(ES+)。 δ<sub>(DMSO)</sub>0.99-1.13(2H，m)，1.41-1.52(1H，m)，1.61-1.73(3H，m)，1.87-1.97(2H，m)，2.11(2H，d)，2.21-2.30(3H，m)，2.39-2.47(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，2.78-2.89(2H，m)，2.92-3.03(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，4.64-4.73(1H，m)，7.14-7.28(5H，m)，7.38(1H，d)，7.77(1H，dd)，8.01(1H，d)。                               
70 (αS)-4-[[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸 471/473 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.16-1.35(2H，m)，1.50-1.63(1H，m)，1.72-1.84(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.17(3H，s)，2.23(2H，d)，2.30-2.42(4H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.83(1H，dd)，2.98-3.1](3H，m)，3.20(1H，dd)，4.34-4.41(1H，m)，6.87(1H，d)，7.05-7.13(3H，m)，7.20(2H，t)，7.26(2H，d)                     
72 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐 491/493 δ<sub>(CD3OD/NaOD)</sub>1.05-1.26(2H，m)，1.41-1.54(1H，m)，1.61-1.73(4H，m)，1.85-1.94(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.26-2.35(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.72(1H，dd)，2.87-2.94(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.10-3.16(1H，m)，4.24-4.33(1H，m)，6.76-6.81(1H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.10(2H，t)，7.17(2H，d)，7.27(1H，dd)                         
 
73 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐 505/507 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.56-1.69(2H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.05-2.25(6H，m)，2.31(3H，s)，3.07-3.15(4H，m)，3.14-3.27(2H，m)，3.39(1H，dd)，3.44-3.52(2H，m)，3.53-3.60(2H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.71-3.81(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，6.86-6.96(1H，m)，7.17-7.29(6H，m)                         
74 (αS)-α-[(4-氯苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸二盐酸盐 (APCI)525/531[M+H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.55-1.71(2H，m)，1.88-2.00(1H，m)，2.03-2.33(6H，m)，3.04-3.15(4H，m)，3.16-3.30(3H，m)，3.34-3.48(3H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，3.70-3.78(1H，m)，4.11-4.19(1H，m)，6.83-6.94(1H，m)，7.09-7.17(1H，m)，7.24(4H，q)，7.34(1H，d)                
75 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸，二盐酸盐 (APCI)505/509[M+H]<sup>+</sup> δ<sub>(CD3OD)</sub>1.56-1.74(2H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.05-2.27(6H，m)，2.30(3H，s)，3.05-3.15(4H，m)，3.15-3.33(3H，m)，3.36-3.49(3H，m)，3.54-3.69(2H，m)，3.78-3.88(1H，m)，4.04-4.13(1H，m)，6.84-6.94(1H，m)，7.00-7.18(5H，m)，7.34(1H，d)                                      
76 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸二盐酸盐 (APCI)521/525[M+H]<sup>+</sup> δ<sub>(DMSO)</sub>1.55-1.72(2H，m)，1.93-2.33(7H，m)，2.93-3.17(6H，m)，3.31-3.52(4H，m)，3.54-3.64(2H，m)，3.73(3H，s)，4.02-4.16(1H，m)，4.79-4.86(1H，m)，6.89(2H，d)，7.06(1H，t)，7.18(2H，d)，7.32-7.40(1H，m)，7.56(1H，t)                         
 
77 (αR)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸二盐酸盐 505/507 δ<sub>(CD3OD)</sub>1.66-1.88(2H，m)，1.97-2.43(10H，m)，3.16-3.27(6H，m)，3.37-3.49(2H，m)，3.51-3.61(3H，m)，3.66-3.79(2H，m)，4.17-4.26(1H，m)，6.95-7.06(1H，m)，7.13-7.30(5H，m)，7.43-7.50(1H，m)                              
78 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-苯基乙基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐 503/505[M-H] δ<sub>(CD3OD)</sub>1.63-1.78(2H，m)，1.97-2.09(1H，m)，2.11-2.40(8H，m)，2.69-2.79(1H，m)，2.83-2.93(1H，m)，3.13-3.22(4H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.48-3.57(3H，m)，3.64-3.77(2H，m)，3.95-4.03(1H，m)，4.80(1H，s)，7.00(1H，dd)，7.19-7.34(6H，m)，7.43(1H，dd)                             
81 (αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-哌啶乙酸 495/497 δ(CD<sub>3</sub>OD/NaOD)1.23-1.37(4H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.70-1.84(4H，m)，1.92-2.05(2H，m)，2.15-2.26(2H，m)，2.26-2.50(3H，m)，2.63-2.82(2H，m)，2.96-3.10(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.65(3H，s)，4.34-4.41(1H，m)，6.79(1H，s)，6.88(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.37(1H，d)，7.46(1H，s)                                 
实施例84
药理分析：钙流[Ca2+]i测定
人嗜伊红粒细胞
按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)从EDTA抗凝的外周血中分离出人嗜伊红粒细胞。室温下将细胞悬浮(5×106ml-1)并负载5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)的低钾溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO4 0.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl2 1.8mM，BSA 0.1％，pH 7.4)一小时。负载后，将细胞在200g离心5分钟并以2.5×106ml-1的密度再悬浮于LKS中。然后将细胞以25μl/孔转移至96孔FLIPr板(Becton Dickinson的聚赖氨酸板，用5μM纤连蛋白预孵育2小时)中。将板在200g离心5分钟并将细胞用LKS(200μl；室温)洗涤两次。
将实施例化合物预溶于DMSO中，并加入至0.1％(v/v)DMSO的终浓度。加入A50浓度的嗜伊红粒细胞趋化蛋白启动测定，并利用FLIPR(FluorometricImaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)检测fluo-3荧光(1Ex＝490nm和1Em＝520nm)的瞬时增加。
如果嗜伊红粒细胞趋化蛋白(选择性CCR3激动剂)诱导的荧光增加受到浓度依赖的方式的抑制，就认为实施例化合物为拮抗剂。抑制50％荧光所需要的拮抗剂的浓度可用来定义为CCR3受体拮抗剂的IC50。
实施例85
人嗜伊红粒细胞趋化性
按照前述方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)从EDTA抗凝的外周血终分离得到人嗜伊红粒细胞。室温下，将细胞以10×106ml-1的密度悬浮在RPMI中，该培养基包含200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸链霉素并补加10％ HIFCS。
将嗜伊红粒细胞(700μl)与7μl载体或化合物(100×需要的终浓度的10％DMSO溶液)在37℃预孵育15分钟。趋化性板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)通过下述方式进行负载：将28μl包含各种浓度的实施例化合物或溶剂的0.1～100nM浓度的嗜伊红粒细胞趋化蛋白(在此浓度范围的选择性CCR3激动剂)加入到趋化性板下层孔中。然后将滤器放置在孔上，并将25μl嗜伊红粒细胞悬浮液加入到滤器的上部。将板在湿度培养箱中与95％空气/5％CO2氛在37℃培养1小时使之发生趋化性。
从滤器上部小心地吸出包含没有迁移细胞的培养基并弃去。将滤器用包含5mM EDTA的磷酸缓冲盐(PBS)洗涤一次以去除任何粘附的细胞。离心(在室温300×g离心5分钟)沉淀迁移通过滤器的细胞并去除滤器，并将上清液转移至96-孔板(Costar)的各孔中。加入28μl包含0.5％ Triton×100的PBS然后通过两轮冻/融裂解沉淀的细胞。然后将细胞裂解液加入到上清液中。根据Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法通过测定上清液中的嗜伊红粒细胞过氧化物酶活性定量迁移的嗜伊红粒细胞数。
如果响应嗜伊红粒细胞趋化蛋白的浓度移到对照曲线的右侧，就认为实施例化合物为嗜伊红粒细胞趋化蛋白介导的人嗜伊红粒细胞趋化性的拮抗剂。在有或无化合物存在的条件下测量给出50％趋化性需要的嗜伊红粒细胞趋化蛋白的浓度计算出化合物对CCR3的表观亲和力。
实施例86
分离的豚鼠气管
(参见例如，Harrison，R.W.S.，Carswell，H.。& Young，J.M.(1984)EuropeanJ.Pharmacol.，106，405-409.)
将雄性白化Dunkin-Hartley豚鼠(250g)经颈脱位法处死并取出整个气管。清除粘附的结缔组织后，将气管切成6个环形片段，各有3根软骨带宽，然后悬浮在20ml器官培养液中，所述溶液包含下述成分的Krebs-Henseleit溶液(mM)：NaCl 117.6，NaH2PO4 0.9，NaHCO3 25.0，MgSO41.2，KCl 5.4，CaCl2 2.6和葡萄糖11.1。将缓冲液保持在37℃并通入5％ CO2的氧气。将消炎痛(2.8μM)加入到Krebs溶液中以防止由于环-加氧酶产物的合成导致的平滑肌的扩张。将气管环悬挂在两个平行的钨丝钩之间，一端连接Ormed杆等力传感器并且另一端连接在器官培养液固定的支持物。在2-道Sekonic平床制图记录仪上记录等力的变化。
实验方案
在每次实验的开始，对组织施用1g的力，用60分钟平衡时间进行恢复直到实现稳定不动的反应。随后，在各组织中以0.5log10单位增量建立累积的组胺浓度效果(E/[A])曲线。然后清洗组织并且约30分钟后，加入受试化合物或溶媒(20％ DMSO)。孵育60分钟后进行组胺的第二个E/[A]曲线。
浓度响应记录为第一曲线最大值的百分比。
数据分析
分析实验E/[A]曲线数据以评价有和无受试化合物存在下的组胺活性(p[A50]值)。随后用下述等式计算出受试化合物的亲和力(pA2)值：
log(r-1)＝log[B]+pA2
其中r＝测试化合物存在下的[A]50/无拮抗剂下的[A]50，并且[B]为受试化合物的浓度。发现实施例化合物为H1拮抗剂。
实施例87
本发明化合物的组胺H1受体结合活性通过下述方法进行评价：室温下在测定缓冲液(50mM Tris pH 7.4包含2mM MgCl2，250mM蔗糖和100mMNaCl)中，通过测定1小时期间lnM[3H]-吡拉明(Amersham，Bucks，产品代号TRK 608，比活性30Ci/mmol)对从表达人H1受体的重组CHO-K1细胞(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，产品代号ES-390-M)制备得到的2μg膜的竞争性置换。
本发明的下述化合物显示出对[3H]吡拉明结合的抑制性：
 
实施例 H1 pKi
37 7.5
38 7.5
39 7.0
40 7.0
41 7.7
45 7.0
42 7.3
43 7.3
44 6.8
50 7.5
53 8.0
56 7.9
57 7.7
58 6.9
59 7.2
66 7.2
71 6.8
72 7.2
73 7.2
74 7.5
78 6.9
80 6.6
81 6.4

Claims (19)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure C200480008793C00021
其中：
Ra和Rb独立地是氢或C1-4烷基；
Rc是氢；
X是CH2或O；
Z是CH2或CH2CH2；
R1是任选被卤素、氰基或C1-4烷基取代的苯基；
R2是苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基或咪唑基；
其中R2任选被卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、CF3和C1-6烷氧基取代。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是O。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中Ra是氢。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中Rb是氢或甲基。
5.如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是被一个、两个或者三个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代的苯基。
6.如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是被两个或者三个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代的苯基。
7.如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是3，4-二氯苯基、2，4-二氯-3-甲基苯基、3，4-二氯-2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基苯基或4-氟苯基。
8.如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Rb是氢。
9.如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Z是CH2。
10.如权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2是任选被卤素、氰基、羟基或者C1-4烷基取代的苯基。
11.如权利要求1的化合物或其可药用盐，所述的化合物选自下述化合物：
(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸，
(αR)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-甲基苯基)甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-3-哌啶丙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(2-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-α-[4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]-1H-吲哚-3-丙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-α-[(2-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-α-[(2-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-α-[(3-氰基苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(R)-羟基苯基甲基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(1S)-1-苯基乙基]-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-苯基乙基)-1-哌啶乙酸，
(αS)-4-[[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(苯基甲基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐，
(αS)-α-[(4-氯苯基)甲基]-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶乙酸二盐酸盐，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-苯基乙基)-1-哌啶乙酸二盐酸盐，
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-(2-噻吩基甲基)-1-哌啶乙酸，和
(αS)-4-[[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]甲基]-α-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-哌啶乙酸。
12.如权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括：
a.将式(II)化合物：
Figure C200480008793C00041
与式(III)化合物：
Figure C200480008793C00042
在NaBH(OAc)3或NaBH3(CN)存在下，在合适的溶剂中在合适的温度下进行反应；
b.当Rb不是氢时，在NaBH(OAc)3和合适的碱存在下，在合适的溶剂中在合适的温度下，将式(II)化合物与Rb不是氢的式(III)化合物反应；
c.当Ra代表氢时，将式(IX)化合物：
Figure C200480008793C00051
与式(X)化合物：
Figure C200480008793C00052
其中L是合适的离去基团，在合适的溶剂中在温度0℃-30℃下，在碱存在下，进行反应；或
d.当Ra代表氢时，将式(XIV)化合物：
其中Xc是手性辅助剂，在合适的溶剂中，于10℃至溶剂的回流温度下进行水解。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的式(I)化合物，或其可药用盐，以及可药用辅剂、稀释剂或载体。
14.如权利要求1所述的式(I)化合物、或其可药用盐在制备用于治疗患有趋化因子介导的疾病或处于所述疾病危险的哺乳动物的所述疾病的药物中的用途。
15.如权利要求1所述的式(I)化合物、或其可药用盐在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述气道阻塞性疾病选自慢性阻塞性肺病；哮喘；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎；膜性鼻炎或季节性鼻炎；肉样瘤病；农夫肺；鼻息肉病；纤维化肺；特发性间质性肺炎；镇咳药活性，气道炎性疾病相关的慢性咳嗽或医源性咳嗽。
17.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征以及全身性硬化症的药物中的用途。
18.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘或鼻炎的药物中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述哮喘选自支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘；所述鼻炎选自急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎或季节性鼻炎。
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