UA81014C2 - Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
UA81014C2
UA81014C2 UAA200508584A UA2005008584A UA81014C2 UA 81014 C2 UA81014 C2 UA 81014C2 UA A200508584 A UAA200508584 A UA A200508584A UA 2005008584 A UA2005008584 A UA 2005008584A UA 81014 C2 UA81014 C2 UA 81014C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dalalkyl
alkyl
compound
formula
halogen
Prior art date
Application number
UAA200508584A
Other languages
English (en)
Inventor
Mathew Perry
Brian Springthorpe
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA81014C2 publication Critical patent/UA81014C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних піперидину, що мають фармацевтичну активність, способів 2 отримання таких похідних, фармацевтичних композицій, які містять такі похідні та застосування таких похідних як активних терапевтичних засобів.
Фармацевтично активні похідні піперидину розкрито (у УУХО 99/38514, МО 99/04794 та МО 00/35877|.
Гістамін, 2-(4-імідазоліл)-етиламін, є основним аміном та утворюється із гістидину гістидиндкарбоксилазою. Його знайдено у більшості тканин тіла, але у високих концентраціях він присутній у 70 легенях, шкірі та у шлунково-кишковому тракті. На клітинному рівні запальні клітини, як-то тучні клітини та базофіли зберігають велику кількість гістаміну. Зрозуміло, що ця дегрануляція тучних клітин та базофілів та наступне вивільнення гістаміну є фундаментальним механізмом, відповідальним за клінічні прояви алергічного процесу. Гістамін реалізує свою дію впливом на специфічні сполучені з С-білком рецепторів гістаміну, яких є три головні типи НІ, Н2 та НЗ, Агоністи гістаміну НІ охоплюють найбільший клас медикаментів, застосованих у 12 лікуванні пацієнтів з алергічними розладами, наприклад, ринітом або кропивницею. Агоністи НІ є корисними у регулюванні алергічного відгуку, наприклад, блокуванням дії гістаміну на після-капілярну венулу гладенького м'язу, що призводить до зниження судинної проникності, ексудації та набряку. Агоністи також блокують дію гістаміну на рецептори НІ, на ноцицептивні нервові волокна с-типу, що призводить до зниження сверблячки та чхання. 20 Хемокінами є хемотактичні цитокіни, які вивільняються багатьма різноманітними клітинами, що приваблюють макрофаги, Т клітини, еозинофіли, базофіли та нейтрофіли до місць запалення, а також грають роль у дозріванні клітин імунної системи. Хемокіни грають важливу роль у імунних та запальних відгуках у різних хворобах та розладах, охоплюючи астму та алергічні хвороби, а також автоіїмунні патології, як-то ревматоїдний артрит та атеросклероз. Ці малі секретовані молекули є зростаючим суперсімейством білків розміром 8-14кДа, які с 25 характеризуються збереженням чотирьох цистеїнових мотифів (функціональних послідовностей). Ге)
Суперсімейство хемокіну може бути розділеним на дві головні групи, які представляють характерні структурні мотифи, сімейства Суз-Х-Сув (С-Х-С, або о) та Сув-Сув (С-С, або р). Це встановлено на основі вставки одиничної амінокислоти між МН-проксимальною парою залишків цистеїну та подібності послідовностей.
Хемокіни С-Х-С залучають кілька сильнодіючих хемоатрактантів та активаторів нейтрофілів, як-то т 30 інтерлейкін-8 (ІІ -8) та нейтрофіл-активувальний пептид 2 (МАР-2). «-
Хемокіни С-С ж залучають потужні хемоатрактанти моноцитів та лімфоцитів, але не нейтрофілів, як-то моноцитарні хемотактичні білки людини 1-3 (МСР-1, МСР-2 та МСР-3), КАМТЕЗ (Кеадшагїеа на Асіїмайоп, Могтаї|! о
Т Ехргеззей та Зесгей(ед), еотаксин та запальні білки макрофагів 1о; та 1р. (МІР-1о; та МІР-1р). -- з Дослідження показали, що дії хемокінів опосередковані підсімействами зв'язаних з С-білками рецепторів, со серед яких є рецептори, позначені ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССКЗ, ССК4, ССК5, СС, ССКУ, ССКВ, сССкКУ9, ССК10, СХСКІ1, СХСК2, СХСКЗ та СХОКА. Ці рецептори є гарними цілями для розробки ліків, оскільки засоби, які модулюють ці рецептори, будуть корисними у лікуванні розладів та хвороб, що наведені вище.
Відомо, що вірусні інфекції викликають запалення легень. Було показано експериментально, що звичайна « 70 Застуда підвищує вироблення еотаксину слизовою оболонкою дихальних шляхів. Закапування еотаксину у ніс з може імітувати деякі ознаки та симптоми застуди. (Зее, Огей ей а АППегду (1999) 54(11) 1204-8 с ІЕкспериментальне підвищення виробки еотаксину слизовою оболонкою при звичайній застуді у атопічних :з» індивідуумів та Камадисні М ей а! Іпб Агсп. АПегду Іттипої. (2000) 122 5І 44 (Експресія еотаксину епітеліальними клітинами нормальних дихальних шляхів після інфікування вірусом А|.)
Представлений винахід пропонує сполуку формули (1): (ее) о Ор» () - есод («в)
М
- 50 Ф с» де:
В2 та ЕК? незалежно представляють гідроген або С 1.4алкіл, або К2 утворює частину кільця як визначено дв НИЖЧче; 2: представляє гідроген або гідроксил; о Х-СН», С(О), О, 5, 5(0), 8(0)» або МА; ко 7-СНВЯ(СНо; п дорівнює 0 або 1: 60 ефе представляє гідроген, С. .лалкіл, гідроксил або С. далкокси;. в! представляє гідроген, С..лалкіл, арил або гетероцикліл;
В? представляє арил або гетероцикліл; де, якщо не встановлено інакше, вищезгадані арил та гетероцикліл, як варіант, заміщено замісником: дь Гапоген, ціано, нітро, гідроксил, оксо, 5(О)5", ОС(ОМАЗВ?, МмА'Ве, МмАУС(ОВЯ, МА'Є(ОМА В,
З(0)ОМВ"В"З, МА 'ЄВ(0»в", с(ОМА'ЯВ'Я с(0)0Б20, СО, МАСОВ, Сівалкіл, СЕЗ,
С. валкоксиС, галкіл, Сівалкокси, ОСРз, Сі валкокси(Сі-в)алкокси, Сувалкілтю, Совалкеніл, С» валкініл,
Сз.оциклоалкіл (сам, як варіант, заміщений С ілалкілом або оксо), метилендіокси, дифлуорметилендіокси, феніл, феніл(С. /)алкіл, фенокси, фенілтіо, феніл(С.- )алкокси, гетероцикліл, гетероцикліл(С. д)алкіл, гетероциклілокси або гетеро цикл(С..л)алкокси; де будь-який із тільки вищезгаданих фенілу та гетероциклілу є, як варіант, заміщено замісником: галоген, гідроксил, нітро, (0) 4(С4-4)алкіл), 5(О0)2МН», 5(О0)2МН(С. далкіл), 5(0)-М(С 1 далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К З та КЕ? нижче), ціано,
С. далкіл, Сідлалкокси, С(О)МН»., С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для БК 9 та Кб нижче) СОН, СОС. далкіл),8 МНеТсоХс: далкіл),
МНЗ(О)(С. далкіл), (ОХ. лалкіл), СЕз або ОСЕ»; або 2, В? та ВЗ разом з атомом карбону, до якого 7 та ВЗ приєднані, формують кільце; р та 4 незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; в», ве, ВВ ве в В", в'я, ВЗ, 75, Вб ВВ, вия, 820, В? та К?2 незалежно представляють гідроген,
С..валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил або С »оциклоапкіл), СНа(С».валкеніл), феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН 5», МН(С..лалкіл), М(С..далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для БК З та КК? нижче), 5(0)5(Сі.далкіл),, 8(О)2МН»,
З(0).МН(С. далкіл), З(О)2М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К 5 та К?9У нижче), ціано, Сі.далкіл, Сі. лалкокси, С(О)МН», С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С4 залкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для В З та 9 нижче), СОН, СОХС.-лалкіл), МНС(ОХС. далкіл),
МНО(О) (Су. далкіл), С(ОХС..далкіл), СЕз або ОСЕ»з або гетероцикліл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С..далкіл), М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для В ? та З нижче), 5(0)5(Сі.далкіл), 5(0)2МН», 8(02МН(С.далкіл), 9(0)2М(Сзі.далкіл)» (ці алкіли ря можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К 5 та Вб нижче), ціано, С. лалкіл, С. лалкокси, сч
С(О)МН,, С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано (о) для КО та К9У нижче), СОН, СОС далкіл), МНС(ОХС. далкіл), МНЗ(О)5(С: далкіл), С(ОХСі далкіл), СЕз або
ОСГ,); альтернативно МЕОВУ, МАВ, МАелев'З, МАВ, МАВ? можуть незалежно утворювати 4-7-ч-ленне «Ф гетероциклічне кільце азетидину, піролідину, піперидину, азепіну, морфоліну або піперазину, останнє, як - варіант, заміщено С. лалкілом на дистальному нітрогені; 27, В" та ВЗ незалежно представляють С. валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил («в») або Сз.оциклоалкіл), СНоС»о валкеніл), среніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, «-- нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С- далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для ЕК? та 32 ре вище), З(0)5(С далкіл), 5(0)2МН», 5(0)2МН(С..лалкіл), З(0)2М(С..лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, со утворюючи кільце, як описано для К ? та КЕ? вище), ціано, Сі далкіл, Сі лалкокси, С(ІО)МН»о, С(О)МН(С. далкіл),
С(ОМ(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для БЕ ? та 2? вище), СОН,
СОС. далкіл), МНО(ОХ(С. далкіл), МНЗ(О)2(С.-далкіл), С(О)(Сі далкіл), СЕРз або ОС») або гетероцикліл (сам, « як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН 2», МН(С..далкіл), М(Су.далкіл)» (ці алкіли можуть с поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К ? і КЕ? вище), 5(О)5(С. далкіл), 5(02МН», 5(О2-МН(С 4 далкіл), и 5(0)-М(С1-лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К Р та КУ вище), ціано, є» С. далкіл, Сідлалкокси, С(О)МН»., С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для Б 9 та Б9 вище), СОН, СОз(Сілалкіл), МНеТсюсз далкіл), со 75 МНВ(О)(С, далкіл), С(ОХ (С. лалкіл), СЕз або ОСЕ); 3 представляє гідроген, С. валкіл або бензил; - або її М-оксид; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. Деякі сполуки представленого винаходу о можуть існувати у різних ізомерних формах (як-то енантіомери, діастреоізомери, геометричні ізомери або таутомери). Представлений винахід передбачає усі такі ізомери та їх суміші в усіх співвідношеннях. -- Придатні солі залучають кислотно-адитивні солі, як-то хлорид, дихлорид, бромід, фосфат, сульфат, ацетат,
ГТ» діацетат, фумарат, малєат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або п-толуолсульфонат.
Сполуки винаходу можуть існувати як сольвати (як-то гідрати) та представлений винахід передбачає усі такі сольвати.
Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. Галогеном є, наприклад, флуор або хлор.
Алкіли та їх частини мають лінійні або розгалужені ланцюги та містять, наприклад, від 1 до 6 (як-то від 1
ГФ) до 4) атомів карбону. Прикладами алкілів є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл або трет-бутил. з Алкіл, як варіант, заміщений галогеном та галогеналкілом, містить алкільну частину та один або більше (наприклад від 1 до 6) однакових або різних атомів галогену. Алкілом, як варіант, заміщеним галогеном та галогеналкілом є, наприклад, СЕ», 60 й г. й й й й
Алкеніли та алкініли містять, наприклад, від 2 до 6 (як-то від 2 до 4) атомів карбону. Прикладами груп алкенілу є вініл або аліл; та прикладом алкінілу є пропаргіл.
Арил охоплює феніл та нафтил та у одному втіленні винаходу є, наприклад, фенілом.
У одному втіленні циклоалкіли містять від З до 10 (як-то від З до 8, наприклад від З до 6) атомів карбону в та є моно-, ди- або трициклічними. Цикпоалкілом є, наприклад, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, норборніл або камфорил. Кільце циклоалкілу є, як варіант, конденсованим з кільцем бензолу (наприклад,
утворюючи кільцеву систему біцикпо|4,2,Ф|окта-1,3,5-триєнілу або інданлу). У подальшому втіленні циклоапкіл є моноциклічним.
Гетероцикліл представляє ароматичне або неароматичне 5- або б--ленне кільце, як варіант, конденсоване з одним або більше іншими кільцями, які містять принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка містить нітроген, оксиген та сульфур; або його М-оксид, або 5-оксид або 5-діоксид. Гетероциклілом є, наприклад, фурил, тієніл (також відомий як тіофеніл), піроліл, 2,5-дигідропіроліл, тіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піперидиніл, морфолініл, піридиніл, дигідропіридиніл (наприклад у частині б-оксо-1,6-дигідро-піридинілу), піримідиніл, індоліл, 2,3-дигідроіїндоліл, бензо|рБ|фурил (також відомий 7/0 як-бензфурил), бензібІтієніл (також відомий як бензтієніл або бензтіофеніл), 2,3-дигідробенз(|Б|гієніл (наприклад у частині 1-діоксо-2,3-дигідробенз|б)гієнілу), індазоліл, бензімідазоліл, бензтріазоліл, бензоксазоліл, бензтіазоліл (наприклад у частині 1Н-бензтіазол-2-он-ілу), 2,3-дигідробензтіазоліл. (наприклад у частині 2,3-дигідробензтіазол-2-он-ілу), 1,2,3-бензотіадіазоліл, імідазопіридиніл (як-то імідазо|1,2-а|піридиніл), тієно|З,2-в|піридин-б6-іл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, бензо|1,2,3|гіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, бензофуразан (також відомий як 2,1,3-бензоксадіазоліл), хіноксалініл, дигідро-1-бензопіриліуміл (наприклад у частині кумаринілу або хромонілу), 3,4-дигідро-1Н-2,1-бензотіазиніл (наприклад у частині 2-діоксо-3,4-дигідро-1Н-2,1-бензотіазинілу), піразолопіридин (наприклад 1Н-піразоло|З,4-бБ|Іпіридиніл), пурин (наприклад у частині З3,7-дигідро-пурин-2,6-діон-8-ілу), хінолініл, ізохінолініл, дигідроіїзохінолініл (наприклад у частині 2Н-ізохінолін-1-одн-ілу), нафтиридиніл (наприклад
М,вінафтиридиніл або П,8Інафтиридиніл), дигідро|1,8|нафтиридиніл (наприклад у частині 1Н-П 8|Інафтиридин-4-одн-ілу), бензотіазиніл, дигідробензотіазиніл (наприклад у частині 4Н-бензо|1,4)тіазин-3-он-ілу), бензо|Ч|імідазо|2,1-б)гіазол-2-іл або дибензотіофеніл (також відомий як дибензотієніл) або їх М-оксид, або 5-оксид або 5-діоксид.
М-оксид сполуки формули (1) є, наприклад, 1-окси-/1,4піперидиніл-1-ільною сполукою. сч
У одному особливому аспекті винахід пропонує сполуку формули (І), де К2 та ЕК? незалежно представляють гідроген або С.іалкіл або КУ утворює частину кільця, як визначено нижче; К 7 представляє гідроген або о гідроксил; Х-СН», С(О0), 0, 5, (0), 5(0)» або Ме; 2-(СНо)в; п дорівнює 1 або 2; в представляє гідроген,
С. далкіл, арил або гетероцикліл; В: є арилом або гетероциклілом; де, якщо не встановлено інакше, вищезгадані зо арил та гетероцикліл, як варіант, заміщено замісником: галоген, ціано, нітро, гідроксил, оксо, 5(0) РА, ч ос(оМмете?, МеВ, меЗс(овВ'о, ме с(оМме' в, в(0»оМв в'я, Ме 500)", с(оОМе'Яв'З, с(0О)2, ж
СО", МАСОоВ, С.валкіл, СЕз, Сівалкокси(С.-в)алкіл, Сівалкокси, ОСЕз, Сі-валкокс(Сів)алкокси, (с
С. валкілтіо, Со-валкеніл, С» валкініл, Сз.лоциклоалкіл (сам, як варіант, заміщений С 4алкілом або оксо), метилендіокси, дифлуорметилендіокси, феніл, феніл(С.- л)алкіл, фенокси, фенілтіо, феніл(С. /д)алкокси, -- гетероцикліл, гетероцикліл(С.. л)алкіл, гетероциклілокси або гетероцикліл(С. )алкокси; де будь-який із тільки (ее) вищезгаданих фенілу та гетероциклілу є, як варіант, заміщено замісником: галоген, гідроксил, нітро,
З(О)д(Сі-лалкіл), З(О)2МН», 5(0)2МН(С..лалкіл), 5(О)2М(С.-лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для Б З та Б? нижче), ціано, Сідалкіл, Сілалкокси, С(О)МН», С(ОМН(С. далкіл), «
С(ОУМ(С, /алкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К 5 та К9 нижче), СОН, - с 70 СОС. далкіл), МНС(ОХС. далкіл), МНЗ(О) (С. .лалкіл), С(ОХ(С.далкіл), СЕРз або ОСЕ»; або 7, В? та Ка разом з . атомом карбону, до якого 7 та К? приєднані, формують кільце; р та 4 незалежно дорівнюють 0,1 або 2; и"? во, б вк, 8 в вл в", Вл, в в во, в ВВ В ЩО В?! та К?2 незалежно представляють гідроген, С..валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил або Сз.оциклоалкіл), СНо(С» валкеніл), Ффеніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН 5, МН(С. лалкіл), М(С. далкіл)», (ее) З(0)4(Су далкіл), З(0)2МН»о, (0)2МН(С. далкіл), 5(0)2М(С. далкіл)»о (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи - кільце, як описано для К 9 та БК? нижче), ціано, С. лалкіл, Сілалкокси, С(О)МН», С(О-МН(С 4 далкіл),
С(ОУМ(С, /алкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К 5 та К9 нижче), СОН, о СОС. далкіл), МНС(ОХ (С. далкіл), МНЗ(О)5(С..далкіл), С(ОХ(С..лалкіл), СЕз або ОСЕ» або гетероцикліл (сам, як -к 70 варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С..лалкіл)», 5(О)5(С..лалкіл),
Їх З(0)2МН», З(О)2МН(С 4.далкіл), З(О)2М(С..далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для ВК? та БЕ? нижче), ціано, С. .далкіл, Сі лалкокси, С(О)МН», С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С 4 залкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце як описано для К З та КО нижче), СОН, СО(С. далкіл),
МНеОС. залкіл), МНІ(О)Х(С..далкіл), С(ОХ(Сі далкіл), СЕз або ОСЕ»); альтернативно МЕРАЄ, МАУ, МВ У, о МАВ", Ме'8в'З, можуть незалежно утворювати 4-7--ленне гетероциклічне кільце азетидину, піролідину, піперидину, азепіну, морфоліну або піперазину, останній, як варіант, заміщено С ,алкілом на дистальному ко нітрогені; 27, В" та ВЗ незалежно представляють С 4.валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил або С»зоциклоалкіл), СНоС»о валкеніл), феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, 60 гідроксил, нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для КЗ та КЗ вище), 5(0)5(Сі.лалкіл), 5(0)2МН», 5(0)2МН(С». лалкіл), 5(0)2М(Сі лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К з та 5 вище), ціано, Сі далкіл, Сі лалкокси, С(О)МН»,
С(ОМН(С 4. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для КЗ та В вище), СОН, СО5(С..лалкіл), МНеЄ(ОХС. лалкіл),ї МНО(О)5(Сі лалкіл),ї С(О)(Сі.лалкіл), СЕз або ОСРЕ»5) або бо гетероцикліл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С..лалкіл)»
(ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для ЕВ ? апак? вище), 5(0)5(Сі лалкіл), 5(О)2МН», 5(0)2МН(С. лалкіл), (0)-М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для В? та В б вище), ціано, С.лалкіл, Сідалкокси, С(О)МН»о, С(ОМНІ(С. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для КБ З та 5 вище), СОН, СОЗ(С. далкіл), МНС(ОХ(С. далкіл),
МНО(О)5(Сі далкіл), С(ОХСі далкіл), СЕз або ОСЕ5); КЗ представляє гідроген, С 4 4алкіл або бензил; або її
М-оксид; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
У подальшому аспекті винахід пропонує сполуку формули (І), де Х-О. 70 В іншому аспекті винаходу вищезгадані арильні (наприклад феніл) та. гетероциклільні частини В та В, як варіант, незалежно заміщені одним із групи: галоген, ціано, нітро, гідроксил, оксо, (ОА, ОС(ОМе?В,
МеВ, МмеЗс(оОвВ'Я Мме"с(омв'в'З, 5(ОоМвВ' В, МА'55(0)8"", с(оОМмА'ЯВ'З, с(Ов, со,
МАК22соов23, Сі валкіл, СЕз, Сі валкокси(С.в)алкіл, Сі.валкокси або ОСЕ»; р дорівнює 0, 1 або 2; В, 5, в", в8,
ВЗ, Во", в, в в, во, виб, ВВ, В во, В та К?2 незалежно представляють гідроген, С. валкіл (як 75 варіант, заміщений галогеном) або феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН»,
МН(С. далкіл), М(С. далкіл)», 2(0)5(С..лалкіл), 5(0)2МН»о, З(О)2МН(С .далкіл), (О)2М(С 4 далкіл)», ціано, С. .4алкіл,
Сідалкокси, С(О)МНо, С(ОМН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)», СОН, СОС. алкіл), МНеТстсусС. далкіл),
МНО(О) (Сі лдалкіл), С(ОХ(Сі далкіл), СЕз або ОСЕ5); та 7, В" ї ВЗ незалежно представляють С /валкіл (як варіант, заміщений галогеном) або феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН»,
МН(С. далкіл), М(С..лалкіл)», 5(0)5(Сі.лалкіл), 5(0)2МН», 5(0)2МН(С ..далкіл), 5(0)2М(С. далкіл)», ціано, С. залкіл,
Сідалкокси, С(О)МНо, С(ОМН(С. далкіл), О(О)М(С.ілалкіл)», СОН, СОС. алкіл), МНеТс(хсС. далкіл),
МНО(О) (Су. далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз або ОСЕ»).
Коли 7, БК? та К2 разом з атомом карбону, до якого 7 та БК 2 приєднані, формують кільце, кільцем є, наприклад, 2,3-дигідро-1Н-інден-2-ільне кільце. с
У ще одному аспекті ЕЕ! представляє феніл, як варіант, заміщений (наприклад незалежно моно- або двічі о заміщений) одним із групи: галоген (наприклад хлор або флуор), ціано, Сі. алкіл (наприклад метил) або
Сі далкокси (наприклад метокси).
У подальшому аспекті КЕ! представляє феніл, як варіант, заміщений (наприклад незалежно моно- або « дизаміщений) замісниками з групи: галоген (наприклад хлор або флуор), С-.алкіл (наприклад метил) або
Сі далкокси (наприклад метокси). --
У наступному аспекті В" представляє феніл, як варіант, заміщений (наприклад одним, двома або трьома о однаковими або різними) замісниками з групи: флуор, хлор, ціано, С..лалкіл (наприклад метил) або Сі алкокси (наприклад метокси). --
В іншому аспекті КЕ" представляє феніл, як варіант, заміщений (наприклад одним, двома або трьома с однаковими або різними) замісниками з групи: флуор, хлор, С.і.лалкіл (наприклад метил) або С. алкокси (наприклад метокси).
У ще одному аспекті Ге представляє феніл, заміщений одним, двома або трьома (наприклад двома або « трьома) замісниками, незалежно вибраними із групи: флуор, хлор, ціано та метил.
У подальшому аспекті в! представляє феніл, заміщений одним, двома або трьома (наприклад двома або - с трьома) замісниками, незалежно вибраними із групи: флуор, хлор та метил. "» Наприклад, в представляє 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дихлор-З-метилфеніл, З3,4-дихлор-2-метилфеніл, " 2,4-дихлорфеніл, 4-хлор-2-метилфеніл або 4-флуорфеніл.
У наступному аспекті винаходу К? представляє гідроген. бо 15 В іншому аспекті винаходу К? представляє гідроген або метил.
У ще одному аспекті Е? представляє гідроген. - У подальшому аспекті винаходу КЕ? представляє гідроген. ав! У наступному аспекті винаходу КЗ представляє гідроген, гідроксил або С. далкіл (як-то метил).
В іншому аспекті 2-СНо, СНоСН», СНСН» або СНОН. - У подальшому аспекті 2-СН», чз» В іншому аспекті К? представляє феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений замісником: галоген, ціано, нітро, гідроксил, МАВ, С. валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген), С 4 валкокси (що, як варіант, заміщено галогеном), З(О)ф(С- валкілом), З(О),СЕз або 5(0»МА В 5; р та г незалежно представляють 0, 1 або 22 2; та В", В8, Ки та В!З незалежно представляють гідроген, С /.валкіл (як варіант, заміщений замісником:
ГФ) галоген, гідроксил або Сз.оциклоалкіл), СНо(Совалкеніл), феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: кю галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С.. далкіл), М(С.4 лалкіл)», З(О0)5(Сі далкіл), З(О0)2МН», З(О)2МН(С. далкіл), 5(0)-М(С 1 далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К "/ та КУ нижче), ціано, во С. далкіл, Сідлалкокси, С(О)МН»., С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для БК / та КЗ нижче) СОН, СОС. далкіл),8 МНеТ(оХс: далкіл),
МН(О) (С, далкіл), С(ОХ(С..далкіл), СЕз або ОСР») або гетероцикліл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С.. лдалкіл)», З(0)5(С. лалкіл), З(0)2МН»,
З(0)2МН(С 1 далкіл)/ З(0)2М(С. далкіл)г(ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для 65 КК та ВВ нижче), ціано, С. лалкіл, Сі .далкокси, С(О)МН»о) С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С.. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для БК " та КУ нижче), СОН, СОС. далкіл), МНС(С. далкіл),
МНО(О) (Ся далкіл), С(ОХ(С. далкіл), СЕЗ або ОСЕз); або альтернативно МЕ? або МАВ"? можуть незалежно формувати 4-7--ленне гетероциклічне кільце азетидину, піролідину, піперидину, азепіну, морфоліну або піперазину, останній, як варіант, заміщено С. лалкілом на дистальному нітрогені.
У ще одному аспекті винаходу К? представляє феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений замісником: галоген (як-то флуор або хлор), ціано, гідроксил, С 4.4алкіл (як-то метил), С 4.4галогеналкіл (як-то СЕ 3) або
С. далкокси (як-то метокси).
У подальшому аспекті Ко представляє феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений замісником: галоген 70 (як-то флуор або хлор), Сі лалкіл (як-то метил), С..лгалогеналкіл (як-то СЕз) або Сі. ,алкокси (як-то метокси).
У наступному аспекті В? представляє феніл, як варіант, заміщений замісником: галоген (як-то флуор або хлор), ціано, гідроксил, або С. ./алкіл (як-то метил).
В іншому аспекті гетероцикліл є індоліл, імідазоліл, тієніл або піридиніл.
У ще одному аспекті представлений винахід пропонує сполуку формули (І), де: КО представляє гідроген; т Х-О; 7-СНо; КЕ! представляє феніл, заміщений галогеном (наприклад одним або двома атомами хлору) або
С. далкіл (наприклад метил); 22 представляє феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений замісником: галоген (як-то флуор або хлор), С. далкіл (як-то метил), Сі 4галогеналкіл (як-то СЕз) або С. далкокси (як-то метокси); В? представляє гідроген та гетероцикліл представляє індоліл, імідазоліл, тієніл або піридиніл. К і представляє гідроген.
У подальшому аспекті представлений винахід пропонує сполуку формули (І), де: В2 та В: є гідрогенами; 2? представляє гідроген або С..далкіл (як-то метил або трет-бутил); Х-О; 2-СН», СНьСН»о, СНСН» або СНОН; Ге представляє феніл, заміщений замісником: галоген (наприклад одним або двома атомами хлору), ціано або
С. лалкіл (наприклад метил); 22 представляє феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений замісником: галоген с (як-то флуор або хлор), ціано, гідроксил, С 4.4алкіл (як-то метил), С 4.«галогеналкіл (як-то СЕ 3) або С. лалкокси (У (як-то метокси); та гетероцикліл представляє індоліл, імідазоліл, тієніл або піридиніл; або її сіль (як-то дигідрохлорид).
Сполуки представленого винаходу можна отримати як описано нижче. Сполуку формули (І) можна отримати реакцією сполуки формули (ІЇ) З «- (1) «в) од (в) й «- о.
С со з сполукою формули (ПП): (1) « о, 5 20 бе В о) с Ак ;» у присутності МаВН(ОАс)з або Мавна(СМ) у придатному розчиннику (наприклад, аліфатичному спирті, як-то со 45 метанол або етанол) при придатній температурі (як-то у діапазоні від 02С до 302).
Альтернативно сполука формули (І), де К- є не гідрогеном, можна отримати реакцією сполуки формули (ІЇ) з - сполукою формули (ІІ), де КЕ? є не гідрогеном, у присутності МаВН(ОАс)з у присутності придатної основи (як-то о триетиламін) у придатному розчиннику (як-то тетрагідрофуран) при придатній температурі, (як-то у діапазоні від 02; до 3020). -
Для сполуки формули (1): с» - коли КЕ? представляє гідроген, названу сполуку можна перетворити у сполуку винаходу, де Б? не є гідрогеном, стандартним способом етерифікації, добре відомим у рівні техніки; та - коли В не є гідрогеном, названу сполуку можна перетворити у сполуку винаходу, де КУ? представляє гідроген, стандартним способом гідролізу естеру, добре відомим у рівні техніки. о Такі способи описано у студентських підручниках органічної хімії |як-то Адмапсей Огдапіс Спетівігу Бу у
Магси, 5? едйіоп М В Зтій та / Магси, Уміїеу, 20011. ю Сполуку формули (Ії) можна отримати реакцією сполуки формули (ІМ): 60 (М
І: побу. е 65 з плюмбум тетраацетатом у присутності натрій карбонату у дихлорметані.
Сполуку формули (ІМ) можна отримати відновленням сполуки формули (М):
М)
Х. . в ІН о, с бораном у тетрагідрофурані при нагріванні під зворотним холодильником.
Сполуку формули (М) можна отримати окисненням сполуки формули (МІ): в (М)
М м в о осмій тетроксидом у присутності М-метилморфолін М-оксиду (МММО) у водному ацетоні при температурі навколишнього середовища (наприклад 10-302С).
Сполуку формули (МІ) можна отримати сполученням сполуки формули (МІ): дих (М) мн М)
МІ): та сполуки формули (МІ) сч (мМ) о (9) В (МІ) « у відповідних умовах (як-то ЕОСІ/НОВТ/ОМАР) у дихлорметані при температурі навколишнього середовища - де (наприклад 10-302С).
Альтернативно сполуку формули (І), де К? представляє, М можна отримати реакцією сполуки формули (ІХ) зі о сполукою формули (Х) де | є придатною відщеплюваною групою (наприклад бромід, трифлат або «7 метансульфонат), у придатному розчиннику, наприклад дихлорметані, при температурі у діапазоні від 09 до со 302С, у присутності основи (як-то три(С. далкіл)аміну, наприклад, триетиламіну або основи Нипід'ая). . я тс А « о їв
І-у ій т с 5. ра . "» Сполуку формули (ІХ) можна отримати зняттям захисту зі сполуки формули (ХІІ): я-- в (Хі) - (ав) наприклад, застосовуючи трифлуорцтову кислоту у придатному розчиннику (як-то дихлорметані) або шу 50 застосовуючи джерело гідрогенхлориду у придатному розчиннику (як-то діоксані).
Сполуку формули (ХІ), де КО є гідрогеном, можна отримати реакцією сполуки формули (МІЇ) з сполукою
Я» формули (ХІЇ): в: (ХІ) 25 ЗХ ве (хв о - їмо) у присутності Мавн(ОАс)з та оцтової кислоти у придатному розчиннику (як-то тетрагідрофурані або дихлорметані). бо Сполуку формули (ХІ), де КО є гідроксилом, можна отримати реакцією сполуки формули (ХІ) з сполукою формули (ХП).
Во (Х) че бат) б5 у придатному розчиннику (як-то С 4. валіфатичному спирті, наприклад етанолі) при температурі (від 090 до
З302С, як-то від 1593 до 302).
Альтернативно сполуку формули (І), де КУ представляє Н, можна отримати гідролізом сполуки формули (ХІМ), де Хс представляє хіральний допоміжний засіб добре відомого у рівні техніки типу (наприклад (4К,55)-1,5-диметил-4-фенілімідазолідин-2-он, (4,Н)-4-(фенілметил)-2-оксазолідинон, (45)-4-(фенілметил)-2-оксазолідинон або (Зак,65,7а5)-гексагідро-8,8-диметил-ЗН-За,б-метано-2,1-бензізотіазол-2,2-діоксид), наприклад, з водним натрій гідроксидом у придатному розчиннику (як-то аліфатичному спирті, наприклад метанолі), при температурі між 70 109 та температурі кипіння розчиннику під зворотним холодильником, звичайно приблизно при 459С, . , хе . . (хм) вих «Кут
Со й
Гей
Сполуку формули (ХІМ) можна отримати депротонуванням сполуки формули (ХМ), наприклад, літій гексаметилдисилазидом, при температурі між-782С та 09С, а далі реакцією з сполукою формули (ХМІ). при температурі між-782С та 0ге, звичайно при-202С. дих кн | (ХУ) їхМ) 4
СО о. с т наб: ОМ) о 1-х Хе (ХМ)
ТОД - те | наве МВ - . | «в)
Сполуку формули (ХМ) можна отримати реакцією сполуки формули (ІХ) з сполукою формули (ХМІЇ) у придатному розчиннику, наприклад тетрагідрофурані у присутності основи, наприклад, водного натрій ж- гідрогенкарбонату при температурі навколишнього середовища. со
Хо (ХМ) наро ому 5 «
Наступні сполуки формули (І) можна отримати пристосуванням шляхів, описаних вище, способів, описаних у - с рівні техніки, або нижченаведених прикладів. ч Сполуки формули (ІІ), МІ), (МІ) та (ХМІЇ) можна отримати, застосуванням або пристосуванням способів, -» описаних у рівні техніки. Отримання різних феноксипіперидинів (описано у УУО 01/771011.
У вищеописаних способах може бути бажаним або необхідним захистити кислотну групу або гідроксил, або іншу потенційно реакційну групу. Придатні захисні групи та подробиці способів додавання та видалення таких (ее) груп можна знайти у Г"Ргоїесіїме сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів", Зга Едйіоп (1999) Бу Сгеепе та МУ/цїві. - В іншому аспекті представлений винахід пропонує способи отримання сполук формули (1).
Сполуки формули (І) мають активність як фармацевтичні засоби, особливо як модулятори активності (ав) рецептору хемокіну (наприклад ССЗ), та можуть бути застосованими у лікуванні автоіїмунних, запальних, шу 90 проліферативних або гіперпроліферативних хвороб або імунологічно опосередкованих хвороб (охоплюючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і синдром набутого імунодефіциту (СНІД)).
Я» Прикладами цих станів є: (1) (дихальний тракт) обструктивні хвороби дихальних шляхів, охоплюючи: хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО)) (як-то незворотну СОРО)); астму (як-то бронхіальну, алергічну, ендогенну бронхіальну, екзогенну бронхіальну або пилову астму, особливо хронічну або застарілу астму (наприклад, пізню астму або о гіперреактивність дихальних шляхів)); бронхіт (як-то еозинофільний бронхіт); гострий, алергічний, атрофічний риніт або хронічний риніт, охоплюючи риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, ко сухий риніт або медикаментозний риніт; мембранний риніт, охоплюючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт або золотушний риніт; сезонний риніт, охоплюючи нервову нежить (сінна лихоманка) 60о або вазомоторний риніт; саркоїдоз; легені фермера та пов'язані з цим хвороби; носовий поліпоз; фіброзна пухлина легень, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, протикашльова активність, лікування хронічного кашлю, асоційованого з запальними станами дихальних шляхів або ятрогенний змушений кашель; (2) (кістяк та суглоби) артрити, охоплюючи ревматичний, інфекційний, автоіїмунний, серонегативні спондилоартропатії (як-то анкілозуючий спондиліт, псоріазний артрит або хвороба Рейтера), хвороба Бекхета, 65 синдром Сьоргена або системний склероз; (3) (шкіра та очі) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматити,
себорейний дерматит, плоский лишай, пемфігус, булезний пемфігус, булезний епідермоліз, кропивниця, ангіодерма, еритемний васкуліт, шкірна еозинофілія, увеїт, гніздова алопеція, виразка роговиці або вісняний кон'юнктивіт; (4) (шлунково-кишковий тракт) хвороба черевної порожнини, проктит, еозинофільний гастроентерит, мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба подразненого кишечнику або алергії, залежні від їжі, які мають дію поза травним трактом (наприклад мігрень, риніт або екзема); (5) (відторгнення алотрансплантату) гостре та хронічне, наприклад, після трансплантації нирок, серця, печінки, легень, кісткового мозку, шкіри або роговиці; або хронічна хвороба "трансплантат проти "хазяїна"; та/або 70 (6) (інші тканини або хвороби) хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, атеросклероз, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), вовчакові розлади (як-то червоний вовчак або системний червоний вовчак), еритематоз, тиреоїдит Хашимото, злоякісна міастенія, діабет типу І, нефротичний синдром, еозинофільний фасцит, синдром гіпер-ІЧЗЕ, лепра (як-то лепроматозна лепра), хвороба зубів, синдром Цезарі, ідіопатична тромбоцитарна пупура або розлади менструального циклу;
Сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват є також агоністами НІ (і тому можуть бути застосованими у лікуванні алергічних розладів); і також можуть бути застосованими для регулювання ознаки та/або симптому, які звичайно відносять до застуди (наприклад ознака та/або симптом загальної застуди або грипу або іншої асоційованої з дихальним вірусом інфекції).
Відповідно подальшій особливості представленого винаходу передбачено спосіб лікування опосередкованого хемокіном хворобливого стану (наприклад хворобливого стану, опосередкованого ССКЗ) у ссавця, як--о людини, страждаючого від названого хворобливого стану або при його ризику, який залучає застосування до ссавця у разі необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Відповідно іншій особливості представленого винаходу передбачено спосіб протидії НІ у ссавця, як-то сч ов людини, страждаючої від опосередкованого НІ хворобливого стану або при його ризику, який містить застосування до ссавця у разі необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули і) (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Відповідно наступній особливості представленого винаходу передбачено спосіб лікування ознаки та/або симптому, що звичайно відносять до застуди, у ссавця, як-то людини, страждаючої від названого хворобливого «Е зо стану або при його ризику, який містить застосування до ссавця у разі необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. --
Винахід також пропонує сполуку формули (І), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват для о застосування у терапії.
В іншому аспекті винахід пропонує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі -- з5 або сольвату у виготовленні медикаменту для застосування у терапії (наприклад, корегування активності со рецептору хемокіну (наприклад, активності рецептору ССКЗ), протидії НІ або лікуванні ознаки та/або симптому, який звичайно відносять до як застуди).
Винахід подалі пропонує застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично придатної солі у виготовленні медикаменту для застосування у лікуванні: « (1) (дихальний тракт) обструктивні хвороби дихальних шляхів, охоплюючи: хронічну обструктивну хворобу -птв) с легень (СОРО)) (як-то незворотну СОРО)); астму (як-то бронхіальну, алергічну, ендогенну бронхіальну, екзогенну
Й бронхіальну або пилову астму, особливо хронічну або застарілу астму (наприклад, пізню астму або и?» гіперреактивність дихальних шляхів)); бронхіт (як-то еозинофільний бронхіт); гострий, алергічний, атрофічний риніт або хронічний риніт, охоплюючи риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт або медикаментозний риніт; мембранний риніт, охоплюючи крупозний, фібринозний або о псевдомембранний риніт або золотушний риніт; сезонний риніт, охоплюючи нервову нежить (сінна лихоманка) або вазомоторний риніт; саркоїдоз; легені фермера та пов'язані з цим хвороби; носовий поліпоз; фіброзна - пухлина легень, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, протикашльова активність, лікування хронічного кашлю, о асоційованого з запальними станами дихальних шляхів або ятрогенний змушений кашель; (2) (кістяк та суглоби) артрити, охоплюючи ревматичний, інфекційний, автоіїмунний, серонегативні - спондилоартропатії (як-то анкілозуючий спондиліт, . псоріазний артрит або хвороба Рейтера), хвороба Бекхета, ї» синдром Сьоргена або системний склероз; (3) (шкіра та очі) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматити, себорейний дерматит, плоский лишай, пемфігус, булезний пемфігус, булезний епідермоліз, кропивниця, ов анподерма, еритемний васкуліт, шкірна еозинофілія, увеїт, гніздова алопеція, виразка роговиці або вісняний кон'юнктивіт;
Ф) (4) (шлунково-кишковий тракт) хвороба черевної порожнини, проктит, еозинофільний гастроентерит, ка мастоцитоз, хвороба Крона, виразковий коліт, хвороба подразненого кишечнику або алергії, залежні від їжі, які мають дію поза травним трактом (наприклад мігрень, риніт або екзема); во (5) (відторгнення алотрансплантату) гостре та хронічне, наприклад, після трансплантації нирок, серця, печінки, легень, кісткового мозку, шкіри або роговиці; або хронічна хвороба "трансплантат проти "хазяїна"; та/або (6) (інші тканини або хвороби) хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, атеросклероз, . синдром набутого імунодефіциту (СНІД), вовчакові розлади (як-то червоний вовчак або системний червоний вовчак), еритематоз, тиреоїдит Хашимото, злоякісна міастенія, діабет типу І, нефротичний синдром, еозинофільний фасцит, синдром 65 гіпер-ІЧЗЕ, лепра (як-то лепроматозна лепра), хвороба зубів, синдром Цезарі, ідіопатична тромбоцитарна пупура або розлади менструального циклу;
у ссавців (наприклад, людини).
У подальшому аспекті винахід пропонує сполуку формули (І), або її фармацевтично придатну сіль для застосування у лікуванні астми (як-то бронхіальної, алергічної ендогенної бронхіальної, екзогенної бронхіальної або пилової астми, особливо хронічної або застарілої астми (наприклад пізньої астми або гіперреактивності дихальних шляхів)); або риніту (охоплюючи гострий, алергічний, атрофічний або хронічний риніт, як-то риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт або медикаментозний риніт; мембранний риніт, охоплюючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт або золотушний риніт; сезонний риніт, охоплюючи нервову . нежить (сінна лихоманка) або вазомоторний риніт). 70 У наступному аспекті сполука формули (І, або її фармацевтично придатна сіль є корисними у лікуванні астми.
Представлений винахід також пропонує застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично придатної солі у виготовленні медикаменту для застосування у лікуванні астми (як-то бронхіальної, алергічної, ендогенної бронхіальної, екзогенної бронхіальної або пилової астми, особливо хронічної або застарілої астми (наприклад пізньої астми або гіперреактивності дихальних шляхів)); або риніту "охоплюючи гострий, алергічний, /5 атрофічний або хронічний риніт, як-то риніт з утворенням казеозних мас, гіпертрофічний риніт, гнійний риніт, сухий риніт або медикаментозний риніт; мембранний риніт, охоплюючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт або золотушний риніт; сезонний риніт, охоплюючи нервову нежить (сінна лихоманка) або вазомоторний риніт).
Для застосування сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або о сольвату для терапевтичного лікування ссавця, як-то людини, названу складову звичайно формують відповідно стандартній фармацевтичній практиці як фармацевтичну композицію. Тому в іншому аспекті представлений винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват (активна складова) та фармацевтично придатний ад'ювант, розріджувач або носій.
У подальшому аспекті представлений винахід пропонує спосіб отримання названої композиції, яка охоплює с
Змішування активної складової з фармацевтично придатним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу застосування, фармацевтична композиція повинна, наприклад, містити від 0,05 до 9Омас.9б5, як-то від о 0,05 до 8Омас.9уо, наприклад, від 0,10 до 7Омас.9У5, як-то від 0,10 до 5бОмас.9Уо, активної складової, усі мас-відсотки надано на основі загальної маси композиції.
Фармацевтичні композиції цього винаходу можна застосовувати стандартним способом для хворобливого «І стану, що потребує лікування, наприклад, місцевим (як-то до легень та/або дихальних шляхів або до шкіри), пероральним, ректальним або-парентеральним. Для цього сполуки цього винаходу можна формувати -- способами, відомими у рівні техніки. Придатна фармацевтична композиція цього винаходу є композицією, о придатною для перорального застосування у одиничній формі дозування, наприклад таблетці або капсулі, яка містить між 0,1мг та 1гактивної складової. -
Кожний пацієнт може отримувати, наприклад, дозу від 0,01мг/кг до 1ООмг/кг, наприклад, у діапазоні від Ге)
О,1мг/кг до 20мг/кг активної складової, при застосуванні, наприклад, від 1 до 4 разів на добу.
Винахід подалі стосується комбінованого лікування, де сполуку формули (1) або її фармацевтично придатну сіль, сольват або естер, здатний до гідролізу іп мімо, або фармацевтичну композицію або рецептуру, що містить сполуку формули (1), застосовують одночасно або послідовно, або як комбінований препарат, з іншим « терапевтичним засобом або засобами для лікування одного або більше перерахованих станів. 8 с Зокрема, для лікування запальних хвороб (але не обмежуючись ними) з групи: ревматоїдний артрит, й остеоартрит, астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна хвороба легень (СОРО), псоріаз, та запальна "» кишкова хвороба, сполуки винаходу можна комбінувати з засобами із групи: нестероїдні протизапальні засоби (подалі МЗА!ІОЮ), охоплюючи неселективні інгібітори циклооксигенази (СОХ)-1/СОХ-2, застосовані локально або системно (як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, о кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолон, як-то фенілбутазон, саліцилати, як-то аспірин); селективні інгібітори СОХ-2 (як-то мелоксикам, - целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб та еторикоксиб); циклооксигеназу інгібуючі о донори оксиду азоту (СІМОБ); глюкокортикостероїди (застосовані місцевим, пероральним, внутрішньом'язовим, пз внутрішньовенним, або внутрішньосуглобовим шляхами); метотрексат, лефлуномід; гідроксихлорхін, а-пеніциламін, ауранофін або інші парентеральні або пероральні препарати золота; анальгетики; діацереїн;
Та» внутрішньосуглобовими терапіями, як-то похідними гіалуронової кислоти, та харчовими добавками, як-то глюкозамін.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з цитокіном або агоністом чи антагоністом функції цитокіну, (охоплюючи засоби, які діють на ситальні провідні шляхи цитокіну, як-то модулятори системи 5ОС5), охоплюючи альфа-, бета-, та гамма-інтерферони; інсуліноподібні фактори росту іФ) типу І (ІСЕ-1); інтерлейкіни (І), охоплюючи ЕЇ 1-17, та агоністи або інгібітори інтерлейкіну, як-то анакінра; ко інгібітори фактору некрозу пухлин альфа (ТМЕ-0), як-то анти-ТМЕ монокпональні антитіла (наприклад інфліксимаб; адалімумаб, та СОР-870) та агоністи рецептору ТМЕ, охоплюючи молекули імуноглобуліну (як-то бо етанерцепт) та засоби низькомолекулярної маси, як-то пентоксифулін.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу модуляторами функції рецептору хемокіну, як-то агоністи ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССКа, ССК5, ССКб, ССКУ, ССкКв, ССКУ, ССКІ10 та
ССКТ11 (для сімейства С-С); СХСКІ, СХСК2, СХСЗ, СХСКА4 та СХОК5 (для сімейства С-Х-С) та СХУСКІ для сімейства С-Ха5-С. 65 Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з інгібітором матриксу металопротеаз (ММРз»), тобто стромелізини, колагенази, та желатинази, а також агреканази ; зокрема колагеназа-1 (ММР-1), колагеназа-2 (ММР-8), колагеназа-3 (ММР-13), стромелізин-ї (ММР-3), стромелізин-2 (ММР-10) та стромелізин-3 (ММР-11), та ММР-9 та ММР-12, охоплюючи засоби, як-то доксициклін.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з інгібітором біосинтезу лейкотриєну, інгібітором 5Б-ліпоксигенази (5-ГО) або агоністом активуючого 5Б-ліпоксигеназу білку (РІАР), як-то; зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Аррон-79175; Аррон-85761;
М-(5-заміщений)-тіофен-2-алкілсульфонаміди; 2,6-ди-трет-бутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, як-то 7епеса 2000-2138; сполука 58-210661; сполуки піридинілзаміщеного 2-ціанонафталіну, як-то І-739,010; сполуки 2-ціанохіноліну, як-то І -746,530; сполуки індолу та хіноліну, як-то МК-591, МК-886, та ВАХ х 1005, 70 Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з агоністом рецептору для лейкотриєнів (17) 84, 174, 1704, та І ТЕ4, вибраних із групи, що складається з фенотіазин-3-15, як-то
Ї-651,392; амідиносполук, як-то СО5-25019с; бензоксаламінів, як-то онтазоласт; бензолкарбоксиімідамідів, як-то ВОЇ 284/260; та сполук, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679),
КОо-12525, Ко-245913, іралукаст (СОР 45715А), та ВАМ х 7195,
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з інгібітором фосфодіестерази (РОЕ), як-то метилксантини, охоплюючи теофілін та амінофілін; та інгібіторів неселективного РОЕ-ізоферменту, охоплюючи інгібітори РОЕ4 та інгібітори ізоформу РОЕ40, та інгібітори РОЕ5, Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з агоністами рецептору гістаміну типу 1, як-то цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокарбастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин та мікроластин, застосований перорально, локально або парентерально.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з інгібітором протонних насосів (як-то омепразол) або агоністом рецептору гастрозахисного гістаміну типу 2.
Представлений винахід подалі стосується комбінації сполуки винаходу з агоністами рецептору гістаміну типу 4, сч
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з судинозвужувальним симпатомиметичним засобом агоністу адреноцептору альфа-1/альфа-2, як-то пропілгекседрин, фенілефрин, і) фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид, трамазолін гідрохлорид, і етилнорепінефрин гідрохлорид. «г зо Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з антихолінергічними засобами, охоплюючи агоністи мускаринового рецептору (М1, М2, та М3), як-то атропін, хіоскін, глікрпіролат, іпратропіум -- бромід, тіотропіум бромід, окситропіум бромід, пірензепін, та телензепін. о
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з агоністом бета-адреноцептера (охоплюючи підтипи бета-рецептора 1-4), як-то ізопреналін, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталін, -- орципреналін, бутолтерол месилат, та пірбутерол, охоплюючи Її хіральні енантіомери. со
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з хромоном, охоплюючи натрій хромоглікат та недохроміл натрію.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з глюкокортикоїдом, як-то фунісолід, тріамцинолонацетонід, бекпометазондипропіонат, будесонід, флутиказонпропіонат, циклесонід та « Мометазонфуроат. в с Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з засобом, що корегує рецептори . ядерних гормонів, як--о РРАК. Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з и?» імуноглобуліном (Ід) або препаратом Ід, або агоністом чи антитілом, корегуючими функцію Ід, як-то анти-І94Е (наприклад, омалізумаб).
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з іншими системно або локально о застосованими протизапальними засобами, охоплюючи талідамід та його похідні, ретиноїди, дитранол та калципотріол. - Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з комбінаціями аміносаліцилатів та о сульфапіридину, як-то сульфасалазин, месалазин, балсалазид та олсалазин; та імуномодуляторних засобів, бро якто тіопурин, та кортикостероїдів, як-то будезонід. - Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з протибактеріальним засобом, ї» охоплюючи похідні пеніциліну, тетрацикліни, макроліди, бета-лактами, флуорхінолони, метронізадол та дихальні аміноглікозиди; та противірусні засоби охоплюючи ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір; амантадин, римантадин; рибавірин; занамавір та оселтамавір; інгібітори протеази, як-то індинавір, ов Нелфінавір, ритонавір, та сакуїнавір; інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази, як-то диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін, зидовудин; інгібітори ненуклеозидної зворотної транскриптази, як-то
Ф) невірапин, ефавіренз. ка Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з серцево-судинними засобами, як-то блокатори кальцієвого каналу, блокатори бета-адреноцептеру, інгібітори ангіотензин-перетворюючого бо ферменту (АСЕ), агоністи рецептору ангіотензину-2; ліпідознижуючі засоби, як-то статини та фібрати; модулятори морфології клітин крові, як-то пентоксифулін; тромболітики, та антикоагулянти, охоплюючи інгібітори агрегації тромбоцитів.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з СМ5 засобами, як-то антидепресанти (як-то сертралін), ліки проти хвороби Паркінсона (як-то депреніл, І-допа, ропінорол, 65 праміпексол, інгібітори МАОВ, як-то селегін та расагілін, інгібітори комР, як-то тасмар, інгібітори А-2, інгібітори перепоглинання допаміну, агоністик ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну та інгібітори нероналоксиду азоту синтази), та ліки проти хвороби Альцгеймера, як-то донепезил, ривастигмін, тафин, інгібітори СОХ-2, пропентофулін або метрифонат.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з засобами для лікування гострого та хронічного болю, охоплюючи анальгетики центрально- та периферичнодіючі, як-то аналоги та похідні опіоїдів, карбамазепін, фенітоїн, натрій валпроат, амітриптилін та інші антидепресантні засоби, парацетамол та нестероїдні протизапальні засоби.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з перентерально або локально-застосованими (охоплюючи дихальні) локальними анестезувальними засобами, як-то лігнакан та /о аналоги.
Сполуки представленого винаходу також можуть бути застосованими у комбінації з протиостеопорозними засобами, охоплюючи гормональні засоби, як-то ралоксифен, та біфосфонати, як-то алендронат.
Представлений винахід подалі стосується комбінування сполуки винаходу з сполуками із групи: (ії) інгібітори триптази; (ії) агоністи тромбоцитактивуючого фактору (РАБ); (ії) інгібітори інтерлейкінперетворюючого ферменту (ІСЕ); (ім) інгібітори ІМРОН; (у) інгібітори адгези молекул, охоплюючи агоністів МІ А-4; (мі) катепсини; (мії) інгібітори кінази. Охоплюючи, але не обмежуючись, інгібітори тирозинкіназ (як-то ВІК, КК, хакз МАР приклади інгібіторів могли б залучати Гефітиніб, Іматиніб месилат),
Серин/треонінкінази (охоплюючи але не обмежуючись, інгібітори МАРкіназ, як-то рз38, УМК, протеїнкіназ А, В та
С та ІКК) та кінази, залучені у регулювання циклу клітин (як-то але не обмежуючись до цилінзалежних кіназ); (Міїї) інгібітори глюкоза-б6 фосфатдегідрогеназ; (іх) агоністи кінін-ВІ1--а В2-рецептору; (х) засоби проти подагри, наприклад, колхіцин; (хі) інгібітори ксантиноксидази, наприклад, алопуринол; (хії) урикозуретичні засоби, наприклад, пробенцид, сульфінпіразон та бензбромарон; (хіїї) засоби посилення секреції гормони росту; (хім) фактор трансформування росту (Тор); (ху) тромбоцитопохідний факсгор росту (РОСЕ); (хмі) фактор росту фібробластів, наприклад, основний фактор росту фібробластів (БЕСРЕ); (хмії) фактор стимуляції колоній с фанулоцитів-макрофагів (ЗМ-СО5БЕ); (хміїї) крем капсацину; (хіх) агоністи рецептору тахікініну МК та МКУ, як-то група, що складається з МКР-60О8С; 5В-233412 (талнетант); та О-4418; (хх) інгібітори еластази, як-то група, що о складається з ОТ-77 та 7270-0892; (ххі) інгібітори ферменту перетворення ТМЕ-альфа (ТАСЕ); (ххії) інгібітори індукованої оксидом нітрогену синтази (МОБ) або (ххіїї) гомологічна рецептору хемоатрактантну молекула, експресована клітинами ТН2, (як-то агоністи СКТН2) (ххім) інгібітори р38 (хху) засіб корегування функції «І ТоЇІ-подібних рецепторів (ТІК) та (ххмі) засоби корегування активності пуринергічних рецепторів, як-то Р2Х?7; (ххмії) інгібітори факторів активації транскрипції, як-то МЕКВ, АРІ, та ЗТАТ5. -
Сполуки винаходу можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичними засобами для о лікування раку. Придатні засоби застосовано у комбінації, що залучає: () антипрофілеративні/'антинеопластичні ліки та їх комбінації, які застосовують у медичній онкології, -
Як-то алкілувальні засоби (наприклад цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, нітроген-мустард, мелфалан, Ге) хлорамбуцил, бусульфан та нітрозосечовина); антиметаболіти (наприклад антифлати, як-то флуорпіримідиноподібні-б-флуорурацил та тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, гідроксисечовина, гемцитабін та паклітаксел; протипухлинні антибіотики (наприклад антрацикліноподібні адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин та « мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад (міпса) вінкалкалоїдоподібні вінкристин, вінбластин, віндезин та с вінорелбін та таксоїдоподібні таксол та таксотер); та інгібітори топоіїзомерази (наприклад й епіподофілотоксиноподібні етопосид та теніпосид, амсакрин, топотекан та камптотецини); «» (ії) цитостатичні засоби, як-то антисестрогени (наприклад тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен та йодксифен), регулятори оестрогензнижувального рецептору (наприклад фулвестрант), антиандрогени (наприклад бікалутамід, флутамід, нілутамід та ципротеронацетат), агоністи ІНКН або агоністи ІНКН о (наприклад госерелін, лейпрорелін та бусерелін), прогестогени (наприклад мегестролацетат), інгібітори ароматази (наприклад, як анастрозол, летрозол, воразол та екземестан) та інгібітори 5 о-редуктази, як-то - фінастерид; ав) (ії) Засоби, які інгібують інвазію клітин раку (наприклад інгібітори металопротеїнази типу маримастату шу 20 та інгібітори функції рецептору активатору плазмогену урокінази); (їм) інгібітори функції фактору росту, наприклад, такі інгібітори залучають антитіла фактору росту, «з» антитіла рецептору фактору росту (наприклад антитіло анти-ербб2 трастузумаб та антитіло анти-ербб1 цетуксимаб ІС225)), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази та інгібітори серин/греонінкінази, наприклад, інгібітори сімейства епідермального фактору росту (наприклад, інгібітори ЕСЕК сімейства тирозинкінази, як-то М-(З-хлор-4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, А701839), М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін-4-амін (егіойпір, О51І-774) та о б-акриламідо-М-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(З-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ1033)), наприклад, інгібітори ко сімейства тромбоцитпохідного фактору росту та наприклад інгібітори сімейства фактору росту гепатоциту; (у) антиангіогенні засоби, як-то ті, які інгібують дії фактору росту, (наприклад антитіло 60 антисудиноендотеліального фактору росту клітини бевацизумаб, сполуки, як-то ті, що розкрито у (Іпіегпайопаї|!
Раїепі Арріїсайопев МО 97/22596, МО 97/30035, МО 97/32856 та МО 98/133541) та сполуки, що працюють за іншими механізмами (наприклад ліномід, інгібітори функції інтегріну судЗ та ангіостатин); (мі) судино-ушкоджувальні засоби, як-то комбрестатин А4 та сполуки, розкриті у (Іпіегпайопа! Раїепі
Арріїсанйопе УМО 99/02166, МО 00/40529, МО 00/41669, МО 01/92224, МО 02/04434 та МО 02/08213); 65 (мії) антисенсорне лікування, наприклад, ті, що спрямовані на цілі, перераховані вище, як-то І5БІЗ 2503, антисенсорний анти-гав;
(мії) підходи генного лікування, охоплюючи, наприклад, підходи до заміщення аберантних генів, як-то аберантного р53, або аберантного ВКСАТ, або ВКСА?, СЗОЕРТ (лікування проліками ген-спрямованого ферменту) підхід, як-то ті, що застосовують цитозиндеаміназу, тимідинкіназу або фермент бактеріальної нітроредуктази та підходи, що підвищують толерантність пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, як-то терапії при генній резистентності до багатьох ліків; та (їх) імунотерапевтичні підходи, охоплюючи, наприклад, підхід ех-мімо та іп-ммо для підвищення імуногенності клітин пухлини пацієнта, як-то трансфекція цитокінами, як-то інтерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції колоній гранулоцитів-макрофаговів, підхід до зниження анергії Т-клітин, підходи із /о застосуванням трансфектованих імунних клітин, як-то трансфектованих цитокінами дендритичних клітин, підходи із застосуванням цитокін-трансфектованих пухлинних клітинних ліній та підхід із застосуванням антиідіотипічних антитіл.
Винахід тепер необхідно ілюструвати наступними необмеженими прикладами, в яких, якщо не встановлено інакше: (І) дані "ІН ЯМРЕ наведено як величини дельта для головних визначальних протонів, приведені у частках на мільйон (млн") відносно тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту, визначеного при ЗООМГц або 400МГЦц, застосовуючи пердейтерований ДМСО-О6 (20535005) або СОСІз як розчинник, якщо не встановлено інакше; (ії) мас-спектри (МС) вимірюють в режимі хімічної іонізації (СІ) з енергією електронів 70 електронвольт, застосовуючи пряму експозицію проби; де вказана іонізація здійснена електронним ударом (ЕУ) або бомбардуванням швидкими атомами (БША); де приведено величини т/7, що надано головним чином тільки для іонів, які вказують вихідну масу, якщо не встановлено інакше, масу іону наведено як масу позитивного іону-««М'Н) я; (її) назви заголовних та підзаголовних сполук з прикладів та способів названо, застосовуючи програму СМ покажчика назв від Адумапседй Спетівігу Оемеіортепі іпс, мегвіоп 6,00; о (м) якщо не встановлено інакше, зворотно-фазову ВЕРХ проведено, застосовуючи зворотно-фазову силікагелеву колонку "Зуттеїйгу", "МомаРак" або "Хеїта"; (у) для аналітичної ВЕРХ застосовано наступні умови:
Зворотно-фазова аналітична ВЕРХ (Неулей РасКага Зегіев 1100), застосовуючи колонку З,5мкм; колонку -
А вХБОмм Ууаїегв "Буттеїйгу" Св8, застосовуючи 0,195 амоній ацетат/ацетонітрил «-- градієнти при 2мл/хвил. приведено як 906 водного стандартний від 7595 до 595 протягом З хвилин о швидкий від 4595 до 595 протягом 2,5 хвилин ч- середньошвидкий від 6595 до 595 протягом 2,5 хвилин
Зо повільний від 9595 до 5095 протягом 2,5 хвилин со зверхповільний від 10095 до 8095 протягом 2,5 хвилин; та (мі) застосовано наступні скорочення: їх з я с їз» з со -
Інтермедіат 1 о 4-(4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл)метил)|-1,2-циклопентандіол -о 70 а). 1-(3-Диклопентен-1-ілкарбоніл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-піперидин
З,4-Дихлорфеноксипіперидин (3,09г) розчиняли у дихлорметані (ЗОмл) додавали НОВТ (1,77г) та ОМАР
Т» (0,44г), супроводжувані розчином 3-циклопентен-1-карбонової кислоти (1,45г) у дихлорметані (б5мл). Додавали
ЕОСІ (2,45г) та розчин перемішували 60 годин. Додавали воду (100мл) та фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (2х4Омл). Органічні фази поєднували, сушили (М9504), фільтрували та 59 випарювали, що дало сполуку підзаголовка (3,40г), яку застосовано без подальшого очищення. МС ІМАНІ 7
Ф! (ЕР'Ю) 340/342. з "ЯН яЯМР б(ісосіз) 447-453 (1Н, т), 5,67 (2Н, 8), 7,33 (ІН, а), 6,73 (ІН, аа), 7,02 (ІН, а), 3,62-3,84 (ЗН, т), 3,44-3,52 (1Н, т), 3,33 (1Н, 49), 2,68-2,77 (2Н, т), 2,54-2,64 (2Н, т), 1,88-1,99 (2Н, т), 1,73-1,86 (2Н, т). во в). 4-((4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидинілІкарбоніл|-1,2-циклопентандіол 1--3-Циклопентен-1-ілкарбоніл)-4-(3,4-дихлорфенокси)-піперидин (1,33г) розчиняли у ацетоні (ЗОмл) та воді (20мл). Додавали М-метилморфолін М-оксид (1,12г), супроводжуваний розчином осмій тетроксидом (мл 2,595 у 2-метилпропан-2-олі) та суміш перемішували 60 годин. Додавали водний розчин натрій метабісульфіту (40мл, заїшгаїе(й) супроводжуваний дихлорметаном (5Омл) та фази відокремлювали. Органічні фази промивали розчином амоній хлориду, сушили, фільтрували та-концентрували. Залиш очищали хроматографією, елюючи 65 дихлорметаном: метанолом (24:1 потім 37:3), що дало сполуку підзаголовка як суміш ізомерів: Менш полярний ізомер (0,31г): МС МАН)" (ЕР кю) 374/376. "ЯН яЯМР б(сосіз) 1-79-1,98 (6Н, т), 2,12-2,22 (2Н, т), 3,23 (ІН, Ф, 3,49-3,56 (1ІН, т), 3,65-3,79 (ЗН, т), 3,93 (ІН, 4), 3,99-4,08 (ЗН, т), 4,53 (ІН, Ю, 6,77 (1Н, ад), 7,02 (1Н, а), 7,34 (1Н, а). Більш полярний 2 ізомер (0,71г): МС (МАНІ" (ЕР У 374/376. "ЯН яЯМР б(сосіз) 1,73-1,86 (2Н, т), 1,86-2,00 (4Н, т), 2,07-2,16 (2Н, т), 2,50-2,60 (2Н, т), 3,39 (1Н,
Ю, 3,42-3,48 (1Н, т), 3,61-3,78 (ЗН, т), 4,22-4,27 (2Н, т), 4,47-4,53 (1Н, т), 6,77 (1Н, ас), 7,01 (1Н, а), 7,33 (1Н, а). с). 4-((4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил/)-1,2-циклопентандіол
Більше полярний ізомер 4-((4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидинілІ|карбоніл|-1,2-циклопентандіолу (0,71г) 10 розчиняли у розчині борану у тетрагідрофурані (1бмл 1М розчин) та суміш нагрівали під зворотним холодильником 1,5 годин. Додавали метанол (1Омл) та розчин нагрівали під зворотним холодильником 1 годину.
Летючі складові випарювали та залишок загружали у ВЕРХ ЗСХ-контейнер у метанол та елювали метанолом, потім 0,7М аміаком у метанол, що дало названу сполуку (0,73ЗГг) як олію. 75 МС ІМ-АНІ" (ЕР 'ю) 360/362 (стандартний градієнт, час утримання 1,33).
Подібне лікування неголовним ізомером 4-((4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидинілІкарбоніл|-1,2-дциклопентандюлу (0,30г) дало названу сполуку (0,26г) як олію.
МС ІМ-АНІ" (ЕР 'ю) 360/362 (стандартний градієнт, час утримання 1,33). 20 Наступні сполуки отримали подібними шляхами, починаючи з придатного феноксипіперидину: земедят| 00000000 наяв 00000000 МсімеНЦЕРо сч 25 Інтермедіат 4 Ге) 4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-(4-піперидинілметил)-піперидин а) 1,1-Диметилетил 4-((4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил|-1-піперидинкарбоксилат 4-(3,4-Дихлорфенокси)піперидин (1,27г) розчиняли у тетрагідрофурані (20мл); до розчину додавали оцтову кислоту (0,5мл) та 1,1-диметилетил 4-форміл-1-піперидинкарбоксилат (1,43г). Реакційну суміш перемішували З 30 при кімнатній температурі ЗО хвилин потім додавали натрій триацетоксиборгідрид (1,53г) та суміш перемішували (че при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш заливали у 2М розчин натрій гідроксиду (5Омл) та продукт екстрагували етером. Етер промивали розсолом, сушили, фільтрували та випарювали. Сиру речовину о очищали флеш-хроматографією (елюючи 979:20:11 дихлорметаном: метанолом: водним аміаком), що дало же сполуку підзаголовка (2,15Г): 35 я г)
МС 443/445 |МАНІ (ЕР к) "ЯН яЯМР б(сосіз) 1,06 (2Н, ааа), 1,45 (9Н, 5), 1,61-1,82 (5Н, т), 1,92-1,98 (2Н, т), 2,16-2,27 (4Н, т), 2,65-2,73 (АН, т), 4,08 (2Н, 4), 4,25 (1Н, ад), 6,75 (1Н, ад), 6,99 (1Н, а), 7,30 (1Н, а). в) 4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-(4-піперидинілметил)-піперидин « 40 1,1 Диметилетила-І(4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил)|-1-піперидинкарбоксилат (1,0г) додавали до 73 суміші 20956 ТЕА у дихлорметані (20мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Розчинник с видаляли випарюванням та додавали 2М розчин натрій гідроксиду (25мл) до залишку. Продукт екстрагували з етилацетатом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили, фільтрували та випарювали, що дало названу сполуку (0,5г). МС 343(045 МАНІ (ЕР 'Ю). 45 "ЯН яЯМР б(сосіз) 1,10 (2Н, ад), 1,60(1Н, адквінтет), 1,73-1,83 (4Н, т), 1,90-2,01 (2Н, т), 2,16-2,26 (4Н, (ее) т), 2,55-2,70 (4Н, т), 3,09 (2Н, а), 4,24 (1Н, а квінтет), 6,75 (1Н, ас), 6,99 (1Н, а), 7,27(1Н, а) - Наступні інтермедіати отримали подібно із придатного арилоксипіперидину або арилметилпіперидину: ав) Інтермедіат Назва Мен 1Н яЯМР 50 Час утримання шо (умови)
А-К4-Флуорфеніл)метил)-1-(4-піперидинілметил)-піперидин 291 б(созоряДМсо) 1,19-1,32 (4Н, т), 1,46-1,54 ї» 1,75 (1Н,т), 1,55-1,62(2Н, т), 1,77-1,84 (1Н,т), (стандартний) |1,85-1,93 (АН, т), 2,17 (2Н, а), 2,51 (2Н, 4), 2,80-2,89 (4Н, т), 3,23-3,26 (2Н, т), 7,01 (2Н, 9, 7,16(2Н, аа) 4-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(4-піперидинілметил)-піперидин 323/325 б(сосіЗ) 1,08-1,21 (2Н,т), 1,56-1,68(1Н, т),
ГФ) 1,73-1,86 (4Н,т), 1,90-1,99 (2Н, т), 2,16-2,31 (7Н, т), 2,57-2,69 (4Н,т), 3,12 іме) (На), 4,23-4,31 (1Н, т), 6,74(1Н, а), 7,06 (ІН, ав), 7,11 (1Н, в) 60 7 З-хлор-4-(1-(4-піперидинілметил)-4-піперидиніл|окси|-бензонітрил 334/336 б(созов) 1,66-1,94(5Н,т), 2,00-2,11 (2Н, т), 2,26 (2Н, а), 2,37-2,АТ7 (2Н, т), 2,58-2,77 (4Н,т), 3,09 (2Н.а), 3,30 (2Н,5), 4,64-4,73 (ІН, т), 7,27 (1Н.а), 7,63-7,66 (1Н, т), 7,80 (1Н, 9) б5 ни: 1,99-2,10 (2Н, т), 2,26 (2Н, а), 2,31-2,40 (2Н, т), 2,67-2,79 (АН, т), 3,11-3,21 (2Н, т), 4,52-4,62 (1Н, т), 7,05 (1Н, да), 7,21 (На), То (ІН, а)
Інтермедіат 9 (45,5К)-1-((4-((4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил|-1-піперидиніліацетил)|-3,4-диметил-5-феніл-2-імі дазолідинон. 70 2,6-Лутидин (18,2бмл) додавали до перемішуваної суспензії (4К,55)-1,5-диметил-4-фенілімідазолідин-2-ону (27,33г) у безводному тетрагідрофурані (З0Омл) при 02С під нітрогеном. Бромацетил бромід (11,95мл) додавали через 5 хвилин та суміш перемішували подалі 15 хвилин. Додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (З00мл), супроводжуваний бу 4-(3,4-дихлорфенокси)-1-(4-піперидинілметил)піперидином (44,86Гг), та суміш перемішували 24 години при температурі навколишнього середовища. Додавали воду (ЗООмл) та суміш 7/5 екстрагували трет-бутилметиловим етером (З0Омл). Органічні екстракти сушили над безводним сульфатом, фільтрували та випарювали під зниженим тиском. Залишок суспендували у трет-бутилметиловому етері (З0Омл) та перемішували З доби. Отриману тверду речовину фільтрували, промивали трет-бутилметиловим етером (Зх5Омл) та сушили у під зниженим тиском, що дало названу сполуку (45,65г) як тверду речовину.
МС (ХІАТ) 573/575 МАНІ". 20 "ЯН яЯМР б(рмсо) 0,67 (ЗН, 4), 1,02 (2Н, ад), 1,37-1,45 (ІН, т), 1,55-1,62 (4Н, т), 1,85-2,63 (2Н, т), 2,02 (1Н, 9, 2,10 (2Н, а), 2,10-2,19 (ЗН, т), 2,58-2,63 (2Н, т), 2,70 (ЗН, в), 2,78 (2Н, а), 3,60 (1Н, а), 3,78 (ІН, а), 3,96 (ІН, аю, 4,39-4,46 (1Н, т), 5,28 (1Н, а), 6,97 (1Н, аа), 7,12 (2Н, 4), 7,23 (ІН, 4), 7,27 (ІН, 9, 7,35 (2Н, 9, 7,48 (1Н, а), (містить 1 еквівалент (4К,55)-1,5-Диметил-4-фенілімідазолідин-2-он).
Приклад 1 с 25 (с05)-Метил 4-((4-(-2,4-дихлор-3-метилфенокси)-1-піперидиніл|метилі|-а-(фенілметил)-1-піперидинацетат Ге) 4-((4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)-1-піперидиніл|метил)|-1,2-цикпопентандіол (0,30Гг) розчиняли у дихлорметані (7мл) та додавали натрій карбонат (0,282г). Суспензію охолоджували до 02С, Додавали свинець тетраацетат (0,389г) через 20 хвилин. Суміш перемішували 40 хвилин при 020.
Суспензію фільтрували через тампон з бавовняного волокна у розчин гідрохлориду метилового естеру, ч 3о ІЇ-фенілаланіну (0,173г), триетиламіну (0,1Змл), оцтової кислоти (0,0бмл), натрій триацетоксиборгідриду «7 (0,376г) та тетрагідрофурану (12мл). Реакційну суміш потім перемішували 16 годин при кімнатній температурі, заливали у насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (5Омл), екстрагували у етилацетат (Зх5мл), о промивали розсолом (50О0мл), сушили (М950)), фільтрували, та концентрували. Залишок очищали на «- хроматографічній колонці, елюючи етилацетатом та подалі очищали ВЕРХ (градієнт амоній ацетат/ацетонітрил 35 . | | г) від 40:60 до 5:95), що дало названу сполуку (0,205Гг).
МСІМАНІ" (ЕР'ю) 519/521
Приклади 2-31 у таблиці 1 (нижче) отримали способом із Прикладу 1, застосовуючи придатний діол та попередник естеру амінокислоти. « 20 Приклад 32 ш-в с (05) Метил 4-((4-К4-флуорфеніл)метил|-1-піперидиніл)|метилі-о-(фенілметил)-1-піперидинацетат
До перемішуваного охолоджуваного льодом розчину метил-(К)-3-феніллактату (0,191г) та порошкових 4А з молекулярних сит (0,27г) у дихлорметані (2мл) додавали трифлуорметансульфоновий ангідрид (0,195мл). Через хвилин додавали 2,6б6-лутидин (0,27мл), що призводило до утворення глибокого червоного забарвлення.
Реакційну суміш перемішували 40 хвилин при 02б. Додавали суміш
Го) 4-(4-К4-флуорфеніл)метил|-1-піперидиніл|Іметилпіперидину (0,28г) та 4А молекулярних сит (01г) У дихлорметані (1,5мл). Через 2 хвилини додавали триетиламін (0,32Змл) та реакції дозволяли нагріватися до - кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та фільтрували. о Фільтрат концентрували у вакуумі та очищали на колонці флеш-хроматографією, елюючи етилацетатом, що 5р дало тверду жовту речовину (0,53Г). - Час утримання: 2,37 хвилин (Стандартний). «з» МС 453 МАНІ (ЕР 'Ю).
ТН яЯМР б(срозору 143-158 (2Н, т), 1,70-1,89 (6К, т), 2,931 (ІН, (4), 2,42 (ІН, тю), 2,61 (2Н, а), 2,80-3,03 (9Н, т), 3,03-3,10 (1Н, т), 3,43-3,50 (ЗН, т), 3,55 (ЗН, в), 7,01 (2Н, дав), 7,14-7,28 (7Н, т).
Приклади 33-35 у таблиці І (нижче) отримали способом із Прикладу 32, застосовуючи придатні аміни. о Приклад З6;. (05) Метил 4-І((4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метилі|-с-(2-гідроксифеніл)метил|-1-піперидинацетат о (05) Метил 4-((4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метилі-а-(2-метоксифеніл)метил|-1-піперидинацетат (120мг) у дихлорметані (бмл) охолоджували до-782С під нітрогеном, та додавали краплями 1М розчин бор бо триброміду у дихлорметані (дмл). Суміш потім перемішували при-782С 30 хвилин та потім при-59С 30 хвилин.
Реакційну суміш потім обережно гасили метанолом (20мл), дозволяли нагріватися до кімнатної температури та летючі видаляли у вакуумі. Залишок очищали зворотно-фазовою ВЕРХ, застосовуючи від 75:25 до 5:95 0,190 водний амоній ацетат/ацетонітрил через 6 хвилин, відповідно до колонок. Це дало б7мг названої сполуки як олії.
РХ/МС: 43 1,77 (швидкий), т/2 521/523 (МАН). бо Приклад 37
(о03)-4-((4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)-1-піперидиніл|метилі/- х-(фенілметил)-1-піперидиноцтова кислота
Метил 4-((4-(2,4-дихлор-3-метилфенокси)-1-піперидиніл|метилі-о-(фенілметил)-(о/ 5)-1-піперидинацетат (Приклад 1, 0,205г), ЄМ соляну кислоту (20мл) та 2-пропанол (5мл) нагрівали разом при 802 24 години, потім охолоджували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали ВЕРХ (градієнт амоній ацетат/ацетонітрил від 75:25 до 5:95), що дало названу сполуку (0,113Г).
МС (МАНІ (ХІАТ.ю 505/507, "ЯН яЯМР бісрозор) 71,33-1,45 (2Н, т) 1,71-1,82 (ЗН, т), 1,84-1,97 (4Н, т), 2,28 (2Н, 4), 2,35 (ЗН, 58), 2,37-2,4А7 (2Н, т), 2,66-2,76 (2Н, т), 2,87 (2Н, а), 3,07-3,19 (2Н, т), 3,40 (1ІН, 4), 3,50 (1Н, 4), 3,63 (1Н, 70 У, 4,35-4,44 (1Н, т), 6,86 (1Н, 9), 7,09-7,27 (6Н, т).
Приклади 38-70 у таблиці ІІ (нижче) отримали, застосовуючи спосіб Прикладу 37 із придатного естеру (див. таблиця 1 за виключенням, наприклад, 58, який отримали з ( з) метил 4-Ц4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл)метилі- а-КЕ)-ЦИ1,1-диметилетил)диметилсиліл|окси|фенілметилі-(с
З)-1-піперидинацетату щі ГН о яЯмМР б(срсіз) 9,24 (6Н, 8), 1,07 (9ЗН, 8), 1,95-1,47 (2Н, т), 1,67-1,74 (ІН, т), 1,88-2,06 (4Н, т), 2,15-2,24 (2Н, т), 2,38-2,49 (4Н, т), 2,60 (ІН, 9, 2,70 (ІН, 9, 2,86-2,94 (2Н, т), 3,12 (ІН, а), 3,36 (1Н, а), 3,64 (ЗН, 5), 4,36 (ІН, 4), 4,44-4,51 (ІН, т), 5,19 (ІН, а), 6,99 (1Н, аа), 7,23 (1Н, а), 7,43-7,57 (6Н, т)) отримано подібно до Прикладу 1 від придатної захищеної гідроксиамінокислоти).
Приклад 71 (о03)-4-((4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)-1-піперидиніл|метилі|- х-(фенілметил)-1-піперидиноцтової кислоти дигідрохлорид (о05)-4-((4-(2,4-Дихлор-3-метилфенокси)-1-піперидиніл|метил|- х-(фенілметил)-1-піперидиноцтову кислоту (Приклад 12, 0,062г) суспендували у ацетонітрилі (5мл) та додавали розчин хлорводню у 1,4-діоксані (АМ, 5мл). су Суспензію концентрували під зниженим тиском, та процес знов повторювали, що дало названу сполуку (0,048Г).
МС ІМ-НГІ (ХІАТ.ю 505/507. о "ЯН яЯМР б(рмео) 1,73-1,65 (2Н, т), 1,98-2,11 (4Н, т), 2,18-2,30 (ЗН, т), 2,41 (ЗН, 8), 2,44-2,56 (4Н, т), 2,99-3,13 (6Н, т), 3,43-3,51 (1ІН, т), 3,56-3,61 (1Н, т), 3,64-3,74 (1Н, т), 4,83-4,91 (1ІН, т), 7,19 (1Н, 9, 7,27 (ЗН, а), 7,30-7,36 (2Н, т), 7,42 (1Н, а). «
Приклади 72-78 у таблиці І отримали із придатного естеру (див. Приклад 1 або таблицю І!) способом «--
Прикладу 37 та або сіль від етапу гідроліз кристалізували та виділяли фільтрацією або продукт Через хроматографію перетворювали у сіль способом Прикладу 71, о
Приклад 79 «-- (о15)-4-Ц4-(3,4-Дихлорфенокси-1-піперидиніл|метилі- о-(2-гідроксифеніл)метилі-1-піперидиноцтова кислота
Зо (05) Метил 4-(|4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл)|метилі-а-((2-гідроксифеніл)метил|-1-піперидинацетат со (Приклад 36, б7мг) перемішували у метанолі (4мл) при кімнатній температурі під нітрогеном. До цього додавали краплями розчин літій гідроксиду (22мг) у воді (мл), у температур нижче 302С, Суміш потім перемішували при кімнатній температурі 20 годин. Летючі видаляли у вакуумі та залишок очищали ВЕРХ, застосовуючи градієнт « 20 0,195 водного амоній ацетату/ацетонітрилу від 95:5 до 5:95, що дало названу сполуку як тверду речовину (48мгГ). -
МС: 505/507 (М'Н). с "ЯН яЯМР б(ісрозову 1.19-1,97 (2Н, т), 1,52-1,62 (ІН, т), 1,70-1,83 (4Н, т), 1,94-2,03 (2Н, т), 2,23 (2Н, з а), 2,30 (2Н, 9, 2,42 (1Н, 9, 2,66-2,74 (2Н, т), 2,86 (1Н, ад), 2,98-3,09 (2Н, т), 3,15 (2Н, а), 3,22 (1Н,
У, 4,32-4,42 (1Н, т), 6,42 (1Н, 9, 6,61 (1Н, ад), 6,82-6,89 (2Н, т), 7,04 (1Н, ав), 7,07 (1Н а), 7,36 (1Н а).
Приклад 80 о (о;5)-4-((4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил|- а-(2-тієнілметил)-1-піперидиноцтова кислота 4-(4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл)|метил|-1,2-циклопентандіол (0,20г) розчиняли у дихлорметані - (1Омл) та додавали натрій карбонат (0,212г). Суспензії охолоджували до 02С. через 20 хвилин додавали свинець (ав) тетраацетат (0,248г). Суміш перемішували 40 хвилин при 02С. МС (МАНІ (ЕР'к) 358/360. -оУу 70 Суспензію фільтрували через бавовняно-вовняний тампон у розчин / о-аміно-(475)-2-тіофенпропанової кислоти (0,94г) та оцтової кислоти (0,1мл) в етанолі (1Омл). Додавали натрій триацетоксиборгідрид (0,198г) та ї» реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі Розчинник випарювали та залишок перерозчиняли у ацетонітрилі та фільтрували. Це очищали ВЕРХ (градієнт амоній ацетат/ацетонітрил від 9595 до 5096), що дало названу сполуку (0,048Гг)
МС (МАНІ (ЕР к) 495/497.
ГФ) "ЯН яЯМР б(созов)у 1,18-1,94 (ЗН, т), 1,52-1,61 (1Н, т), 1,71-1,81 (4Н, т), 1,95-2,03 (2Н, т), 2,21-2,25 з (2Н, т), 2,26-2,52 (4Н, т), 2,66-2,74 (2Н, т), 2,91-3,15 (4Н, т), 4,34-4,41 (1Н, т), 6,83-6,90 (ЗН, т), 7,08 (ІН, а), 7,12 (1Н, аа), 7,37 (1Н, а).
Приклад 81 у таблиці ІІ отримали способом Прикладу 80, застосовуючи придатну амінокислоту. 60 Приклад 82 2-І4-(4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил/)-1-піперидиніл|-2,3-дигідро-1Н-інден-2-карбонова кислота 4-(4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл)|метил|-1,2-циклопентандіол (0,20г) розчиняли у дихлорметані (1Омл) та додавали натрій карбонат (0,212г). Суспензію охолоджували до 092С. Через 20 хвилин додавали в свинець тетраацетат (0,248г). Суміш перемішували 40 хвилин при 020.
МС ІМ-АНІ (ЕР к) 358/360.
Суспензію фільтрували через бавовнянововняний тампон у розчин 2-аміно-2,3-дигідро-1Н-інден-2-карбонової кислоти гідрохлориду (0,117г), соляної кислоти (0,1мл), триетиламіну (О,їмл) та метанолу (1Омл). Додавали натрій ціаноборгідрид (0,052г) та реакційну суміш перемішували 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином натрій гідрокарбонату. Водну фазу екстрагували дихлорметаном.
Органічні фази сушили (МаоЗО,), фільтрували та випарювали, та залишок перерозчиняли у ацетонітрилі. Це очищали ВЕРХ (градієнт амоній ацетат/ацетонітрил від 9595 до 5095). Названу сполуку кристалізували із фракцій
ВЕРХ та збирали, що дало чистий продукт (7мгГг).
МС ІМАНІ" (ЕР к) 503/505. "ЯН яЯМР б(ісрозор) 1,21-1,96 (ЗН, т), 1,55-1,62 (1ІН, т), 1,72-1,81 (2Н, т), 1,94-2,05 (2Н, т), 2,16-2,25 (2Н, т), 2,25-2,40 (ЗН, т), 2,66-2,74 (2Н, т), 2,90-3,03 (4Н, т), 3,66 (1Н, 8), 3,70 (1Н, в), 4,34-4,41 (1Н, т), 6,88 (1Н, ав), 7,01-7,12 (5Н, т), 7,37 (1Н, а).
Приклад 83 (о;5)-4-((4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил/- «-(2-метилфеніл)метил|-1-піперидиноцтова кислота
Розчин літій гексаметилдисилазиду у тетрагідрофурані (1М, 131мл) додавали краплями через 30 хвилин до перемішуваної суспензії (45,5К)-1-((4-((4-(3,4-дихлорфенокси)-1-піперидиніл|метил|-1-піперидиніл|ацетил/|-3,4-диметил-5-феніл-2-імідазо лідинону (45,65г) та 2-метилбензилбромід (16,3мл) у безводному тетрагідрофурані (13Омл) при -202С під нітрогеном. Подалі через 20 годин при -202С додавали воду (З0Омл), суміш нагрівали до кімнатної температури і потім екстрагували трет-бутилметиловим етером (З00Омл). Органічні екстракти сушили над безводним магній сульфатом, фільтрували та випарювали під зниженим тиском. Залишок розчиняли у тетрагідрофурані (800мл) потім додавали метанол (10Змл) та розчин літій гідроксиду моногідрату (3,01г) у воді (194мл). Суміш перемішували при 5092 16 годин потім подалі додавали літій гідроксид моногідрат (3,01г). Подалі через 4 години при 502 суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (б0Омл), трет-бутилметиловий с етер (800мл) та амоній ацетат (200г). Суміш швидко перемішували З доби потім осад збирали фільтрацією (У двохфазової суміші. Тверду речовину промивали водою (5Омл) потім трет-бутилметиловим етером (5Омл) та сушили у вакуумі при 502С, що дало названу сполуку (8,90Гг)
МС (ХІАТ) 503/505 |М-НІ. « зо "ЯН яЯМР бісрзор я мар) 1218-1,95 (2Н, т), 1,52-1,62 (1Н, т), 1,72-1,82 (4Н, т), 2,23 (2Н, а), 1,95-2,05 (2Н, т), 2,26-2,42 (7Н, т), 2,63-2,75 (2Н, т), 2,91 (1Н, ас), 3,00 (1Н, (а), 3,05-3,10 (2Н, т), 3,15 (1Н, аа), 7 4,37-4,42 (1Н, т), 6,88 (1Н, аа), 6,98-7,10 (4Н, т), 7,21-7,23 (1Н, т), 7,37 (1Н а). о
Триєютд 0 невахяМе) ма (лен) тб уфенізметилу і піпаридинанеєат 5 (апр -Диметилетил Я (З дих орфрвнакси) Я піпіривиній|кетийічи» вових « фенів ві чріпевидинацета с «іперкдинацетни з 8 Хоб) ем 0 бВеНобіВанікйет Я ДЯ, Я віспа -Вісвімаиннкетильє. БЗв/ваненя в їв) Мена 0 ж діорфенокюєі піверидині меси о пре кн лереніуметитья /БІБВа - й іво)Метите ИЗД еноком) і пінеридиніиаетий р т аінеридині Я» БОБіБОВ шу 70 в в) Ммеша 0/ецинаддиковриноквиу і тйперидзинне и о повиуввфеніяуматиньі. /Боз/БаЄ щ и я й 1. (65) Мети ЧИ Аедихпорфенеюси ве питвридини кави (а метоюсифранік как 7 ве. БУ Метий оч дих нОрфенаксиу 1 піворидиніметине «піпаридиние ПЧйдапея» вБааівів 60 б5
ГА 1 165 бідймеєюєь 00 БВ вийпоро ве ввенекему я інерйдиніметнлненя| БЯИЙ І
Мб фе уні кій видна аа Мемя 00 НЕВЯ Дихпор о матипфенокон) Я-піперидинівіметидіеіфенілнетий | БЕ
ТОВ ВМР роки ЗИ НВ. Ві ОБ; тк УБ- БВЯ ЯНСВ, ВИ. ОВЕН, НО, со ВА ї оон брова «ва (ВН; пу, оВ, «Рв (ТВ о - ЗВО АНІ, Пбу; де «АВ СІН, но), ЗИ ВН, Ат 4 ! 1 Деаквхетня пу вівахні вух «піз (вне нту і 1 бнумелйнани ва дикнорвенок і-нівевйдиніпіметині сце менинвенімеєинії- | БІБ І
ТА ЯК віро 116 (НИ ПО В (ЯН Я ВИН, в ОБ ВО оН т) БВ, 1
ОН, ВДВ ТИН, НВ) Ву - ОВЕН Ні), ВсВ6- ВД САНУ, ВУ (КН бор. яву ТЗН, вав йо т м Тв). ВАН КН ВУ от В БЕК ЯН щу ! Ї вне пні а | еридинацетат | г то | сб Мети зіочіннофевінінетнті ев (ви-дикпоріфенові тні ридинінетниія ОЇ
ГО БК мем 0 онфвновенівунетиві ва дихловфеноком і іерининіуметинн Вова за нн 000000 -
ГЯВ Мета ВИ дихнорфенонеи і -вінеридині мети ог веетоксифенінунетитр не ВХ фвйдкий))
Га ЧОБУ Мети. вжеціанефенігме он ЦЯ ОКА Дикр о мети фВненоу пінеривиНі ЯВИ о» (ДЕННИМ - ща | 8) Мел оц цаноренійметль и (ви дихтвра метинненокаи т піоринині мети ваше 1 тапевикинацетан я 88) меня 0 аува виклевфенокею я віоврианніліме тині о, КА вневйкренияуянний ВКА ! « с вв р "И дихпорфенокси і піперидинітіметині оо метипфенілуметипі | ЗАЯ 2 Ше 10 (БО обетя 8 адфціанофеніпрнотипі і дихперфеноюсих інпічеридинілінетиль| В 1 со 7 БИ О65) Мел етеповраномевиня ре га, вихованок о нвриині рентні (швилкий) В, піверидиницетаг ї дим витівяю. т Га 05) Менин ау ва дторфенвкеиу 1-Віпоридинілімети і ве ствифлуав мети фен ометилнІчУ фшшидкИМУ сек - 50 я : в т т певна ТИ т сля ін накнь --- сс т сти «з»
Ф;
По) 60 б5
Ї ву мання Дано дихлюрівчивтилренайси) пінеридінія кати вого знетоіснфренінаатині Я швидкий; Б обу мети Я (В див оререненену іспісввиленін не нин сне фенівннану Я -візевилинайннає |В
Вр у (Вр о меми Я пЯа ж диклорфенекоиу і піперидиніметині ові фенветиитЯ ООБІБЯ 1
Тісяке бісояоюу ВВ СН ККУ ВУ КН КО; КАН; ву, хв ВБІН т яв НЯ НББ их
Ї. КО йу; ТВ МОР, пд; вою ен; ар ов тн; В вон; В; РВа- За (еН, ве СН; Оу еВх ЗЕ то | | (нова ВВ; ве (соус (Знов не оз Нау, встя Ст, ох; біг ун; ор ТВ : трата, потеи лів (ВНуИУ; піп рікдинсєрвттат НАМ б іродююь о - ЯВНІ пу БО ВО (НЬ під, клон Ва ЯН; пі); 200 -вИВ | (бнееур вх ов (Б, уко ув х В Я (ВН, чек 8 «ВАН, нн), Аг ЗБ ІН ну ЗБ (УНІВ) Я Б вай ше шій нн вн и !
ПВ бу мет вій б ялоря фанефеніневу Я ніперидній няні о рейіннетит у слінернкинацетни 1 аВЕНВАИ 7,
НАМ Відравю йо нт ВО, пу, ув АВ (ОН спір ЗВ о (ОН, код, вв (ИН; виде, іх НТ: хомпмни!. го | ЗБ ВВ (ВН В ВВ, ті; ВАВНАН, а, БЕН, ву, хв ВВ СТ, нодь 714 ТОБ оп Стандартний : ав ВИН ат) кв лах Же аву, вен, в) . їх зт брннння - йо пе - ок нннй - ги -ж- - ся піні кт з пе ет я а шко | я арт тет - 4 1 ТАМ біроодеу 1ИЖ-Т,О (ВН, по; Бо Вест); ЯЛИа В (ЯН, й); ВВ - ВО ВН, то, АВВН, ві ! сч р! ІКВВЧОН, ву, Фів - ФВ ЯН, под б/вв ТИВ НІ, и), кра «ВОВК, пі, Зо (ЧНІ бод, (ВН, яд ЖОВ !
І па ЕН; пір вівУ ПНЯ Ов- ТАН, пі; УВУ (ВН, по, ее (нт | о ! в в ас в І Я ех (Нет аб (ВН, права нав (ВН, су ТІ о пеновидинвійтона кава од, ВВ є ВВ (ВН сих), ВА ВИН іден я КВН, пі; бив -
КІН ов); ВВ ЯЙКВН, ті), ПОРНО ! со
ГА ера Дихворфеноюоиіі- | ЯМУ 0 брожевнов ПОВ ВВ НН ТАН ВІ ВНУ БД» ТИ ОН, ! вінеридиніскнетитй ке іфенінни п; ВВ БОБ ЕН ноу «ВО (БЕРЕ; ві); БЯ» ВІВБДОН; щу, ВАГ «інеридиноцтова киснох Р НСТНЬВ), ЯКУ ВИ ВНІ, КП); ОВ: «ВВ СН; Фу, Яр ква «
Е ! (дк ВВ НІ, вВу ов те ВН дове Ну с то Ко Те А ВАклИкпоре» БОБІБОХ безохювниоюі ТВА (ЗІ, БА); З ТВ СТЕК ля; ТЯ ТВЯ (НИ; ;» Хфреніпкметит) іпійеридинодуова. З аВ5еН й евУ СН, дореви нВиВ (БЕН ВВ БАя (ТТН; Я» кислота І Івін, фелов ан пит лаеньдктеї «тет інит
Ж БВ Пихлорфенокону і» ДВОБІЙ 1000 бідеоювнно АБНОК НЯ; т вве ВЕСНА я ТВОЯ со піперидинісікнетилічен і: рет-екво ув вІВАеН: пн); вів - ВХ КеН; о), ково (АНІ). За (ВН, - зказипфенінуенил і-іперидиноцтвви ЦеТУЄ 0 Збревиь» яуй (НУК Р ВО» ВА (НН); Зо5- лено); КВ о жавелютаї З да Кент ВОМ СОН, ВВУ, ТВ ТО ОН; ТО яОЯ ВВ, ЧНУ; й І. лоно)
ЧТ»
Ф) т бо б5
ОО ББро ДЕ ВНВЕ Дибпорфеноюму ЯВНО брат вв (НН Янь БАН ні, ВБЕІВОНОЯЬ спе рані знав вин піперидинік Я» ПВА Н, то; Боб ліВ (ВН вав яв ен, кві вай ВЕ
ОВ «ВІВ КВ тні), ЗК ВВ. (АН, оту НОВ ВІ (ЯК пд вто В,
Ба. 750, вус «КВН, бу, ТУ КОН). ТВА ВВ ЯН. в),
БІО ВУ СТА, ий) Ви «ВВ (НА) а вве лиховнввнвкеини ва 1700 бою НЕ ВБІВН ту БЕВЗ; сука ьо (флуорфенівіметилі ї-Нілеридиноцтовя | ЧІВН, кдр ов, Ву вьх ВЕН, піду а айва ін т) аб янй миспота | ТИН) пі), БО ЯН вво МН, Вт бе у бх (ет, Бей НН, тий КН В. тло Ной кб дехповавнокоюря ЗБВВЄВІ 170 бодюютюю В 16 (Нд, КВЯ ОВНС ВН
Ї левів ну ов |! Тьбв'євов (ВН, давен, «дк ев вя (ану вових (В.
Керифбеуорметинуфенометин | шини вин ни ин ші шини
Ї Звіперкайнецтвна Кивленх | девін ВІВ ад, Я ВВА; дев вк «тмБаН, підрив я
МН ШИ шов НІ і й - . Шк шли вся ЯНВ ! пілеридинігіметилір і«пітеридинійр НС Див; - ВІОВКТЕН РИ), вусі (БЕН КНУ вя ВУ (АН; тд еа «ВІВ індопеб пропанова жиспота: | | (ТБ дк вн ЯНВ СТІНА, ВНУ ТУА БЕ, НІ, УЧАВ ТВ Н; НМ, ! фев нота -тІвв нт Її «с фай тикюві 00000 ЯН ОЇ брою ПОН СН ВВ, я» ШИ: ЗВО ВЕ
Пбкнетитефенісукатині і. . і вв ув (Ну ва МНоВО; ВОя «ВлУТаНоВу я Те ВО) ч зо | пінвридинотова: кислот уіяоє- ВІКО ТВ тб, ВІННІ тОВ - Тен, Ву тов сов ОН, тів ень аву | -
Я фо що! раххтетеннннисху ТВЕН НН ДВ КВН Кв» АВМ о метилефеноваву і пінеридине вити | тт; мов -вОВеН, пдгоеБ ен, дещо Рів ВН; у; ав - з Зеров кін еридиностовв Кит | Тор, вав (тн аз РіВО «В (ЗК й); КаВ тн ОВ) Я жа, о, со м: вхов ЯН), бом жа (ВН) ав БАКе ев ижторфенокоу і: ВЖИ 0 Віри АБ Нові БІ ВЕН, тод ЯЗ» КВ ЯН и ей уніетнце» | Внесок ре» ВАВ ВМ, пу «ВИВЧЕН, пора СН, | « ! Зквети підвів нвиуметн т аевидиенивва Вед, ов ЛО (ВА, т; яаВ (Нова ев (ОН, оки); ВО (НУ З вФ7 Ікйснана Зо) вд Тайн ті, Тв ЯВНУ т ОВ Ні з» Ж певна Дихлорфеноксиря: ІНВЯИЯТ 7 Вожю САВ-Я ВБИВ. В ВКА, б, КВа-АВ Гете " | 20 піпвридиніяї метил іі» Тоинну тай ов ВН, Нд вона (вн, кд, яовУ -БІВБ (ЗЕ їх; ВІННІ, 6), ВІБВ-І «Влуовфаніміметил іп вінеридиновтвва: | ІРО еНт; ВІВ, «ВІВ, ВХ. 29 з БЕКОН; обу; ЗОН со 45 еліта І Я; Віва -«ДОНСНН; йбусвя «ВОЮ (АН); Лоб СТ.) ЖОВТІ ! ! | Тен б крея пон ЗУ НЬОХ Ї о - 50 «з» (Ф) т 60 б5
ПфБНнійетиг т піпаридина це 70 «анерикинацетат
В Щоб) мейб 0 ббкворавенілуйетивь я ТЯ а дихпо еко Т-Вінеридиниавтильт. Бав/вжнвЯВ в Жеву МеВ Брока дтеввноквиу піди вв і о Ко іже тигівеній юних» БІБ/Бе т Прев)Метил ос МТА (ВАХ оВевененсму і оіперидіннік мети -Вівнриаині в БовіБоЄ 8 ФІ МЕМ Ап лдиюрфеноюви) есте ви о пон ауревнінукетиті / Бов/БОБ 8 (БВ) Мівтня ЯМ едихпорфенснси)-чпістридиніл метил: а трифлувркетинфеніліметифе о БЛУБИВ 10; (08) Метип ЯМА дикпорфенокси) епавридини мети а мметоксиаенік межи сч в "ігр дата о ве; пабу мети ТИ ТВ ДИКО ВВЕ тв ВИДИ НЕ ТИВИ «пів види НУ йденеВ» Баівав
ГТ падювнилейь 0 ЯРНВА пихпоречметмивенекемі і іреридиніметипісене| БИУБИИ ОЇ -
Ома 00 ФЕВ Дихпорі нетипфеноюо Яспіпвридинівйї метил оніфенілнютий | С о
ГНН бронх Я ЕН. ВБЛІН; НАХ ЯМИ НО ся, 9. ВОБЕН, і, во ВВ | - вн усе ква (ВНІ ОВ «ТИВ ОН ой ЗВАНІ ВУ, вд «ФАВСТ но) В БИ ВН ЯК АХ - ! со 35 Девіс привдрацтн, оте «ства (вно ну ! 17 фйумете аа ва дйкнорфвноком) і піненидинінімот ин она мене | БІВБИ
НЯМ Віри БИ НВ СВБ ВО (ЯН оди: ВАН, т) ВО Н; т) ве, (РН. вт ВІВ ТАН, Но) б ОСИБІВН; й), ВІВ В ЖИ (АНІ пвх, ВН (КНУ. воВЯ СН ву вв яв Ї о с Сен). БВ; ву тои т З (ВН. у тая (в, їз ву ме 0 БП аледихевевеневе пери рів ил ЯНВ Віл вні Метт пи й БК мейа о ВА йнюрфаноко я вінеридинія етилен ЦЯ фуоріені мети; БАЯН со зо) 08)0омемло 00 аффрівдихлорфеноков і піперадинійрнетня і-оітеридинік|| С вовтов шк Е Тпиридинпропаноат ! о тро Мен о / едоціянофеніліметилі Є (м дихзорфенокси) в пінеридинеметинян ба піевилицанега З - 50 й
Ї» (Ф,
Пе) 60 б5
ГО 5 мМефя оф ціанофенюметиві ра дихловфеноксиу 1чинеридиніліметиль БзОБза !
Ге ча5). Мети вкеціянофенілметнн а ДА ДИхлОв-яивтилфаноквиу і піперидині вати во (ШЕКДКО 0 півевидинацетат піна аіаВ: т- | їщ8І Мета о ціниреніитинь ПИ (Ва ників амесинвенокю і нвевининівіМанинЯ БАОЛаЄ
Пазеридинацена !
Га КБ) й 0 ЗАПИ ОВА дйхпорфененекі і ніпевиані імені о ке нренЕнуметиьІ БІВНЯЇ
ВБР) Мат о ИЙ дихпорфенокоя р піперидиній метил осо метипфеніліметитії ВМ ра ЩББр Мет 0 еоЦнівнофенілдетилі ЦЯ дихлоріфеноксир іепіперидинійретильі Б 65) Мен 0 екехарфенійвеетилія (З а дихпореренокев Я пібвидинеавтинЕ я (шоидний) ев пінеридинацетат Й «ів вітав.
ГО 8) мети еянви диеовфовонних я вківвИНИНі мото пе вив ме ів внохімехии У фіВидкнИХ БВ;
Ї ОД) Мета я ол дихлорій метипфенойси)ініввридинія метил оо метексифренілюєтині (5 зішоиднийу Б с до) метил я Пай дихлорфенокси)- іпіпверидиніл месит оте фенілетину і-піперидинацетає Гоа ши виш и т о попою Ї
ЯК біровеюу ПОВНО); ОІВ ЕН; 8); ЗІЗ; у, ОВУ СТАТИ» ЗІБ ИН ВУ, КБУ ! в | Кен; ВЯП ЮЮ о р ЛВ СТ; В; вовк Ріва:- РІБЯЧРН, ди) ве СН оІВУ : - (еноер, ват -Вавн; м) Ва СТ Вт (ЗНЕВ ув ва СТ; Я), ВСЯ СТ, во); ВУ КН ЯК ТВ ! таз уан; тв леянікви (ВНИМ): | о кіпорікдинацетат "НЯМ бірінсь нн - ЯВНІ під; ІБ 4 ВВ ОН ніде» Ван, фр; ЗО НО зв | (Ве вв чарів (ВН ли), осн яв (З нд, ОВ «ВДВ (ЯН, то), дов БВ ОА тд; БВ (ВН вд ВВ» | со ши ше шен ши в ші
Я боро нт ВО ті); ой ЛО ні снВ «ЗРО (ВН уко (ИН, буд, ну НЯОУ; 0 кеипини, « 4 ВАВ (ВН пік В кВ, ОН ті; ВВС НУ о), ЗБ ВН) ву; ВВ ня, 96 ТТН нд 714 ТВО (ВН сто Стандертний | ВВ еВ (ВН нд, та СИН МБ вав), яв Н ! о . | АМІ бірввех Я етуВ ГОН, під; БО ев ба (ОН, то), ЯрИВ» В (ЯН; під, ВВ « ВІВ (ВН під, ЗВ (ВН, «ду, о | Іква, «дБА ЯН ко), іон ги (Нд б, та (ОН накВ, ВИН, б Я
ЛІ а подубви НОВА ВН, о); ЖИВУ О(ВН, п), ТАетех (Нет) і
Ши тт ск о --- пи (ее) -й («в) - 50 ї»
Ф) іме) 60 б5 авг (евіа(балинершенскиут | ЯВООІ бердомев нос ов пнів БОМ, ні, ОН ! в ов в І АВ ех (Вид, вот ФВ, підр вв «в ВО ВН, ду ВМ НІ ! внеридино тона нене | од, ОВ ВВ сті, ОЙ ВАМ, пісках ВН, пір бив
І ' КН од); ВИ ФОН, пі), ТР ХІНОкВ тю ГІ (вне дихворфеноюмрі: | ЯВНО! о бооюєниху ПОБ-БЕВЛЯН Я ИН БІ НСЯВ, БО НІ піперидині пікети нніфенйнметитя Од Яовьотьви ФВ, пунк «ве (ВН я» ВІВБ'ОН; й); БОН пінеридиноєтовсь кислот ! РОСТИТИ), ОВ ВЖИ ВНІ СКОВ ЗОВ СТН; ТАр жов н ВВ НИН, ! Ї : пд віяв ФКН, кв вівв -улю (вн тдстая Но тв ЩО даврі дача Вб 100 Ороюенкху ЛЮБІ (ВН, КАО ВВ НЕ; ТО КВЯ ЯНВ
Кфреніпиетинуііперидиноцеева З ВВ аНе т ав СН воуаю ВВ (БАС) яв Баян; т) киспота Ї зввесн,; бусловчтнь вия вань, леї «тат ізнит) в 0 ебфЦяая Дихпорфеноксну т: ВОВКИ 100 біжу БАВОВНИ БОЯХ СВОЯ пінеридинісіетияі ее | ЛНВ ВБ- ан: ТбХ віоБ - ВУ РН у, ов - 40 (ЯН Ну, Є:З3 ОМ, ветипфенігуюіетині і нінеридиноцвни ТУ 00 вав вд (ВН; у Ре о (о, Ні), ЗОБІ ЩО» жислата. | два пНоли» БТ СТІН, ВО), РЕ КИО НН; Тло я ТВА Н); тавина см
ОО ББро ДЕ ВНВЕ Дибпорфеноюму ЯВНО брат вв (НН Янь БАН ні, ВБЕІВОНОЯЬ певні іке ти и пігвридинія о» Аби ВяН, ту; 2дбе-оВ (Нет), В бювет) то « півдні реваови ванна ТоНеті, Би ВБеН, сті, Б: ВНС ту вве» ОО МН оті;
ОВ «ВІВ КВ тні), ЗК ВВ. (АН, оту НОВ ВІ (ЯК пд вто В, -
Ба. 750, вус «КВН, бу, ТУ КОН). ТВА ВВ ЯН. в), о
Во - ВІВ, яд, ВЗА ВВ МВ) -
Я БНЯЦЧВ Дивани БО 10 бою 6 ОВЦВН т ТБе-Те КА; піхов во НВ, со щі ліперидиніл метил ее» ше сь с ис ій и се ее сей "флугрфеніуметипі і Ніпернайноцтовя | ЧЕН под веб (нн, В, віба.х ВЛОВН, ті) вата Ян т) ЗВ я кастотй ! ДН зд, вв (і, Ота «ли (Ат), квжжея
Ін вен диво ні ч з ра іббінеіячем дюфюввовнеювтьа. ТББУБВ ОО броду В ОВ (Нв, А ОБЯН, т, Те ВБИВ а с Ї І евлевніді нні дні тов |; ов'я ов (ВН тікав, с), вався (вікну, вббеаий (ВН. з» ерийбоуорметин фоні мети» 1 Дей оре ні «в, біб аа (З, пд 8 ЕВ уро (ін, ні) шили
Ї Зніпвридинейквна КБне | Чин в, Вон ад, БВ ЯН, «дав Сіно кр «Б (ВН, підтвя 5 45. | 4 ! | Гевасан, то 1 со 751 ебіочанечай диклорфененему: І50А | 7 брюк БО НИМ Бах ТОНЯ квен - ! іепіперидиніліметилір-пітеридиніср НЕЇ Диеквин РІОВ ТОН, ПИ), вве ВО (ІН, Я, Фів -вВЯ ганку «ВІЗОЇ о : індопіб-пропанова кислота: ' | ГТ пдк нів я В КТК ВІ ВІВ «ТЛ ІБН У; УКВ ВТМ; НУ; : фев нота -тІвв нт 1 «з» (Ф) т 60 б5
База Цюторі 0000 ОЇ бе він ви ТОН ях СИ: ВОНА
Тднаеетинфеніку кити | ви СБ ква ту ее СИ бу ЗВ ВнгИ ея ТЕ вах, ! пінеридинеоова вени ре затв ен о) тов тла (зн леву еВ СХ.
Го певне дитора» БОБИ 01000 брлюоєтвнносу 116 МОН ве Вб ИН в БВВЯН, і іметинфенокои) Я перидиніметие | ти» еВ -вювен, по еовеновм ово - сив ВН; пі); 65 -еуяені (реніхмвуй епіперидиноцтова висліота | "ау, ехвБтн, абук тва - ВВ ТЗН); З28 ТНК) ав Ва СТ, Му, то я | оз тної, тюбика вн т;
АТО БНУЕ Це ВИ дівбтовфенокаир їх |МОБІВНЯ Везнюв КАБ Я ВО ВН сті, 1БІ ДВА, б; КАК» ДЕН ят), 000 Зоврндннетинньое | тові адіР(вн ой ща» ВИВЧЕН, пут «ВІЛЬНІ; кни (НУ ! іст ВНІ в КІ невивонява | Як), Ва ВЛеВН, ту Вей (МН; од В4 ев (Пот), 65 (НЬ)
Твкногй Зв вда ТВ тік от трав КН то ТВ. ав фввра ат Дихлорфеноксмія: БОБ 01000 бів тів яв оН т БА ПВ ЯН, Нд, ЯББВ яв ; піпвридинілімети о» Кен) т-во ну виз (ен в, яву а иБеН, п), ВЗН, ву, БВ Ї виегета ! ша в І 7 | ен по Сон, пет В Ї
Приклад 84
Фармакологічний Аналіз: аналіз потоку кальцію (Са?) сч
Еозинофіли людини
Еозинофіли людини виділяли з ЕДТА-антикоагульованої периферичної крові, як описано раніше |Напзеї! еї а! о
У. Іттупої. Меїййойв, 1991, 145, 105-110). Клітини суспендували (5х1Обмл') та загружали з 5мкМ
ЕОО-З/"АМ 4РіІшйигопіс Е127 2,2мкл/мл (Моїіесшціаг Ргоре) у розчин з низьким вмістом калію (І К5; Масі 118ммоль,
МО, 0,дммоль, глюкоза 5,5ммоль, Ма»гСОз 8,5ммоль, КСІ ммоль, НЕРЕЗ 20ммоль, СасСі» 1,8ммоль, ВЗА «г зо (альбумін коров'ячої сироватки) 0,196, рН7,4) протягом одної години при кімнатній температурі. Після завантаження клітини центрифугували при 200хд 5 хвилин та ресуспендували у КЗ при 2,5х10бмл"!. Клітини -- потім переносили до 96-коміркових планшетів РГІРг (Полі-О-Лізин-планшети від Весіоп Оіскіпзоп, попередньо «З інкубовані з 5мкМ (иМ) фібронектином дві години) при 25мкл/комірку. Планшет центрифугували при 2009 5 хвилин та клітини промивали двічі І КЗ (20Омкл; при кімнатній температурі). --
Сполуку з прикладів є попередньо розчиняли у ДМСО та додавали до кінцевої концентрації 0,195 (об'ємна ее) частка) ДМСО. Аналізи ініціювали додаванням концентрації А 5о еотаксину та контролювали короткочасне підвищення флуоресценції Яшо-3 (І єксп-49Онм та Ісміс-92Онм), застосовуючи зчитувач ЕГІРК (Рісоготейгіс
Ітадіпу Ріа(е Кеадег, МоіІесшаг Оемісевз, Зиппумаїе, О.5.А |. «
Сполуки з прикладів вважають агоністами, якщо підвищення флуоресценції, індуковане еотаксином 70 (неселективним агоністом ССКЗ), інгібувалося залежно від концентрації . Концентрація агоністу, потрібна для - с інгібування флуоресценції на 5095, може бути застосованою для визначення Кі 5о агоністу рецептору ССЗ. ц Приклад 85 "» Хемотаксис еозинофілу людини
Еозинофіли людини виділяли з ЕДТА-антикоагульованої периферичної крові, як описано раніше ІНапзеї еї аї., 45). Іттупої. Меййодв, 1991, 145, 105-110). Клітини суспендували при 10х10бмл" у ЕРМІ, який містить 200 ІШ/мл (ее) пеніциліну, 200мкг/мл стрептоміцин сульфату, та доповнювали 1095 НЕРСЗ при кімнатній температурі. - Еозинофіли (70Омкл) попередньо інкубували 15 хвилин при 372С з 7мкл наповнювачу, або сполуки (100х потрібна кінцева концентрація у 109060 ДМСО). Планшет для хемотаксису (СпетоТх, пора Змкм, Меийгоргоре) (ав) завантажували додаванням 28мкл еотаксину при концентрації від 0,1 до 100НМ (селективний агоніст ССКЗ у шу 20 цьому діапазоні концентрацій), який містить концентрацію сполуки з прикладів, або розчинник, до нижчих комірок планшета для хемотаксису. Потім над комірками розміщали фільтр і додавали 25мкл суспензії
Я» еозинофілів до верхньої частини фільтру. Планшет інкубували протягом одної години при 3722 у зволоженому інкубаторі в атмосфері 9595 повітря/595 СО», що дозволяє хемотаксис.
Середовище, яке містить клітини, що не и с мігрували, обережно видаляли з вищезгаданого фільтра та 2о викидали. Фільтр промивали один раз фізіологічним розчином, буферованим фосфатом (Рб5), який містить о бБммоль ЕОТА для видалення будь-яких прилиплих клітин. Клітини, що мігрували через фільтр, гранулювали центрифугуванням (З00хд за 5 хвилин при кімнатній температурі) та фільтр видаляли та надосадковий шар ю переносили до кожної комірки 96-коміркового планшета (Совзіаг). Видалені клітини лізували додаванням 28мкл
РВ5, що містить 0,595 Топ х100, супроводжуваний двома циклами заморожування/відтавання. Клітинний лізат 60 потім додавали до надосадкового шару. Кількість еозинофілів, що мігрували, визначали способом |бігайй еї аї.,
У. Іттупої. Меїйподіз, 1985, 83, 209) виміром активності еозинофілу пероксидази у надосадковому шарі.
Сполуки з прикладів вважають агоністами опосередкованого еотаксином хемотаксису еозинофілів людини, якщо концентраціний відгук на еотаксин зрушено праворуч на контрольній кривій. Вимірювання концентрації еотаксину, потрібної для отримання 5095 хемотаксису у присутності або відсутності сполуки, дає можливість бо обчислити виражену афінність сполуки стосовно ССЗ,
Приклад 86
Ізольована трахея морської свинки
ІДив., наприклад, Нагтізоп, К.МУ.5., СагемеїЇ, Н. 55 Моипа, 9.М. (1984) Еигореап 9. Рпагтасої., 106, 405-409 1
Самця-альбіноса морської свинки ЮипКкіп-Напеу (250г) убивали цервікальним вивихом та видаляли всю трахею. Після очищення від прилиплої сполучної тканини трахею розрізали на шість кільцевих сегментів, кожний шириною у три хрящових стрічки і потім підвішували у ваннах для органів по 20мл, що містили розчин
Кребса-Генслейта такого складу (ммоль): масі 117,6, МанНоРо, 0,9, МансСо» 25,0, Мо5О, 1,2, КСІ 54, Сасі» 2,6 та глюкоза 11,1, Буфер витримували при 372С та насичували 595 СО» в оксигені. До розчину Кребса додавали індометацин (2,8мМкМ), щоб запобігти розвитку тонусу гладенького м'яза завдяки синтезу продуктів 7/0 Циклоксигенази. Кільця трахеї підвішували між двома паралельними вольфрамовими дротовими гаками, один приєднано до балкового ізометричного динамометричного датчика Ормеда, а інший - до стаціонарної опори у ваннах для органів. Зміни ізометричної сили реєстрували на 2-канальному діаграмному самописі з плоскою платформою 5екКопіс.
Експериментальні протоколи
Перед початком кожного експерименту до тканин прикладали силу 1г і це відновлювали через 60 хвилин урівноваження до досягнення стійкого тонусу спокою. Потім будували криву дії накопичуваної концентрації гістаміну (ЕЛАЇ) при підвищенні на 0,5 Іосдіо-одиниці у кожній тканині. Потім тканини промивали та приблизно через 30 хвилин додавали тест-сполуку або наповнювач (2096 ДМСО). Через 60 хвилин інкубаційного періоду робили другу криву ЕЛАЇ для гістаміну.
Отримані відгуки реєстрували як"відсоток максимуму першої кривої.
Дані аналізу
Дані експериментальної кривої Е/ЛАЇ аналізували з метою визначення дієвості (величин рі(ІА 501 гістаміну У відсутності та присутності тест-сполуки. Афінність (рА5) величин тест-сполуки потім розраховували, застосовуючи наступне рівняння: с фво000од(-1)тіод(ВІкрА» о де г-ЇА|5о у присутності тест-сполуки/А|»о У відсутності агоністу, а |В) - концентрація тест-сполуки.
Знайдено, що сполуки Прикладів є агоністами НІ,
Приклад 87
Активність зв'язування рецептору гістаміну НІ сполуками винаходу оцінено конкурентним заміщенням ТнМ ч;Е
ІНіІ-піриламіну (Атегепат, Вискв, Ргодисі соде ТКК 608, індивідуальна активність ЗОКі/ммоль) до 2мкг мембран, отриманих із рекомбінантних клітин СНО-КІ, експресуючих рецептор НІ людини (Ейгозсгееп ЗА, Вгизвеї!в5, -
Веїдінт, Ргодисі соде ЕР-390-М), в аналітичному буфері (5оммоль Тгів рН7,4 міст 2ммоль МоСІ», 250ммоль «з сахарози та 100ммоль Масі) протягом одної години при кімнатній температурі.
Наступні сполуки винаходу дали інгібування зв'язування |ЗНІ піриламіну: - г) шля ч но) с . г» м вв со а ввів. о
ЩО вв. ть в (13 м вві о втвв. во вв

Claims (19)

  1. Формула винаходу 65 1. Похідні піперидину загальної формули (1):
    О о дв" в! Й З т р: то їж де: 70 В2 та ЕК? незалежно представляють гідроген або С 1.4алкіл або К2 утворює частину кільця, як визначено нижче; В - гідроген або гідроксил; Х - СН, С(О), О, 5, 5(0), 5(0)» або МАУ; 7 - СНЕЧ4(СНаи; п дорівнює 0 або 1; в- гідроген, С. .4алкіл, гідроксил або С. ,алкокси; В - гідроген, С. валкіл, арил або гетероцикліл; В2 - арил або гетероцикліл; де, якщо не встановлено інакше, вищезгадані арил та гетероцикліл, як варіант, заміщено замісником: галоген, ціано, нітро, гідроксил, оксо, 8(О)рВ", ОС(ОМАВ?, МАВ, МАЗС(ОВ, МА С(О)МА В, З(0)»Мв"В'5 о Ме'б8(0о8"", с(ОМв'ЯВ'Я, с(0)820, со, Ме2?СО23, сСівалкіл, СЕ»,
    С. валкоксі(С, балкіл, Свалкокси, ОСРз, С.івалкоксі(Сі-в)алкокси, С. валкілтіо, Совалкеніл, С».валкініл,
    Сз.оциклоалкіл (сам, як варіант, заміщений С ілалкілом або оксо), метилендіокси, дифлуорметилендіокси, с феніл, феніл(С.іл)алкіл, фенокси, фенілтіо, феніл(С-і.4)алкокси, гетероцикліл, гетероцикліл(С. далкіл, о гетероциклілокси або гетероцикліл(С.- )алкокси; де будь-який з вищезгаданих фенілу та гетероциклілу, як варіант, заміщено замісником: галоген, гідроксил, нітро, З(О)4(Сі-лдалкіл), 5(О)2МН»о, З(О)2МН(С..лалкіл), 5(0)-М(С 1 далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К ? та К? нижче), ціано, « зо С. далкіл, Сідлалкокси, С(О)МН»., С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце як описано для БК 9 та Кб нижче) СОН, СОС. далкіл), МНО(ОХСілалкіл), 7 МНЗ(О) (С. далкіл), С(ОХ(С.далкіл), СЕз або ОСЕ»; о або 7, 2 та В? разом з атомом карбону, до якого 7 та В? приєднані, утворюють кільце; р та 4 незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; - в», б в, 8 в вл в", Вл, ВЗ в во в ВВ в'я ЩО В?! та т? незалежно представляють 00 гідроген, С..валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил або Сз.оциклоалкіл), СНо(С» валкеніл), феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН 2. МН(С..далкіл), М(С..лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для ВК ? та ЕК? нижче), 5(0)5(С..лалкіл), 8(О)2МН», « 5(0)2МН(С. лалкіл), (0)-М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для В? та В 6 нижче), ціано, С.-.алкіл, Сідалкокси, С(О)МН»о, С(О)МН(С. далкіл),ї С(О)М(С. лдалкіл)» (ці алкіли можуть З с поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К ? та КЕ? нижче), СОН, СО4(Сі далкіл), МНС(ОХС: далкіл), :з» МНО(О) (Су. далкіл), С(ОХ(С..лалкіл), СЕз або ОСЕ») або гетероцикліл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С..лалкіл), М(С.4.далкіл)о (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, ЯК описано для В З та З нижче), 5(0)5(Сі далкіл), 8(0)2МН», 8(02МН(С. далкіл), 8(0)2М(С4 залкіл)» (ці алкіли о можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К 5 та Вб нижче), ціано, С. лалкіл, С. лалкокси, С(О)МН,, С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано т для КО та К9У нижче), СОН, СОС далкіл), МНС(ОХС. далкіл), МНЗ(О)5(С: далкіл), С(ОХСі далкіл), СЕз або («в) ОСГ,); -л 20 альтернативно МОЗ, МеВ, МАВ, Мем, Ме'ЗБ!? можуть незалежно утворювати 4-7-членне гетероциклічне кільце азетидину, піролідину, піперидину, азепіну, морфоліну або піперазину, останній, як Т» варіант, заміщено С. лалкілом на дистальному нітрогені; 27, В" та ВЗ незалежно представляють С. валкіл (як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил або Сз.оциклоалкіл), СНо(Со валкеніл), феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, 59 нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С- далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для ЕК? та (Ф) 25 вище), 5(0)5(Сі лдалкіл), 5(0)2МН», 5(0)2МН(С. далкіл), 5(0)2М(Сі далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, ка утворюючи кільце, як описано для КЕ ? та КЗ вище), ціано, С. далкіл, Сі. лалкокси, С(ІО)МН»о, С(ОМН(С. далкіл), С(ОМ(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К ? та КЗ? вище), СОН, 6о СОС. далкіл), МНО(ОХ(С.. далкіл), МНЗ(О) (С. далкіл), С(ОХС..далкіл), СЕз або ОСРЕ») або гетероцикліл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН 5», МН(С..далкіл), М(С. лалкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце як описано для К 5 та КЗ? вище), 5(0)4(С.і далкіл), 5(0)2МН», З(0).МН(С. далкіл), 5(0)2М(С.далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для во тав б вище), ціано, С.лалкіл, Сідалкокси, С(О)МН»о, С(ОМНІ(С. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть 65 поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для ЕЕ ? та 29 вище), СОН, СО4(Сі далкіл), МНС(ОХС. далкіл),
    МНО(О) (Су. далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз або ОСЕ»); ВЗ - гідроген, С. валкіл або бензил; або їх М-оксиди; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати.
  2. 2. Сполука формули (І) зап. 1, дех - о.
  3. 3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де арильні та гетероциклільні частини К' та Б? є, як варіант, незалежно заміщеними замісником: галоген, ціано, нітро, гідроксил, оксо, (0), ОС(О)МАРВ?, ме, МмеЗс(овЯ, Ме с(оМме в, в(02Ммв В, Ме 'б(02в", с(оМме Зв", с(0)829, сов, Мма??сов,
    ю С. валкіл, СЕз, С/-валкоксі(Сі в)алкіл, Сі. валкокси або ОСЕ»; р дорівнює 0, 1 або 2; КР, Кб, В", кб, ВУ, в, К", в", в ВМ, виб, Вб, в, ви ро, р! та 22 незалежно представляють гідроген, С. валкіл (як варіант, заміщений галогеном) або феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН 5, МН(С. далкіл), М(С. далкіл)», 2(0)5(С..лалкіл), 5(0)2МН»о, З(О)2МН(С .далкіл), (О)2М(С 4 далкіл)», ціано, С. .4алкіл, Сідалкокси, С(О)МНо, С(ОМН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)», СОН, СОС. алкіл), МНеТстсусС. далкіл),
    75. МНВ(О)5(С. далкіл), С(ОХС.і далкіл), СР або ОСЕ»з); та В", ВК"! та В?З незалежно представляють С .валкіл (як варіант, заміщений галогеном) або феніл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С. далкіл), М(С. далкіл)», 2(0)5(С..лалкіл), 5(0)2МН»о, З(О)2МН(С .далкіл), (О)2М(С 4 далкіл)», ціано, С. .4алкіл, Сідалкокси, С(О)МНо, С(ОМН(С. далкіл), С(О)М(С. лалкіл)», СОН, СОС. алкіл), МНеТстсусС. далкіл), МНО(О) (Су. далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз або ОСЕ»).
  4. 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, де БК" - феніл, як варіант, заміщений замісником: галоген, ціано, С.і.далкіл або С. алкокси.
  5. 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1, 2, З або 4, де КЗ - гідроген.
  6. 6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1, 2, 3, 4 або 5, де ВЕ - гідроген або метил.
  7. 7. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1, 2, 3, 4, 5 або 6, де К- - гідроген. с 29
  8. 8. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де КУ - гідроген, гідроксил або С. далкіл. Ге)
  9. 9. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де 7 - СН», СНоСН», СНСН» або СНОН.
  10. 10. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де БК 2 - феніл або гетероцикліл, як варіант, заміщений замісником: галоген, ціано, нітро, гідроксил, Ме в, Сі валкіл (як варіант, заміщений галогеном), « зо Сівалкокси (що, як варіант, заміщено галогеном), (0) р(Сі-валкіл), 5(О)СЕз або 5(0)2ДМВ "В"; р та г незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; та ВК", К8, ЕК" ії К"5 незалежно представляють гідроген, С валкіл (як варіант, -- заміщений замісником: галоген, гідроксил або С»зоциклоалкіл), СНо(Со5 алкеніл), феніл (сам, як варіант, (ав) заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С. .далкіл), М(С..лдалкіл)», 5(0)5(Сі. лалкіл), 5(0)2МН», - 5(0-МН(С 1 далкіл), (0)-М(Сч1 далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для КЕ" та В 32 8 нижче), ціано, Сі4алкіл, Сі4алкокси, С(О)МН»о, С(ОМН(С. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть со поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для В " та КЗ нижче), СОН, СО4(Сі далкіл), МНС(ОХ(С: далкіл), МНО(О) (Су. далкіл), С(ОХ(С..лалкіл), СЕз або ОСЕ») або гетероцикліл (сам, як варіант, заміщений замісником: галоген, гідроксил, нітро, МН», МН(С.. далкіл), М(С.4 лалкіл)», З(О0)5(Сі далкіл), З(О0)2МН», З(О)2МН(С. далкіл), « 20 5(0)-М(С 1 далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи кільце, як описано для К " та КЗ нижче), ціано, з с С. далкіл, Сі лалкокси, С(О)МН», С(О)МН(С. далкіл), С(О)М(С. далкіл)» (ці алкіли можуть поєднуватися, утворюючи й кільце, як описано для К '/ та КЗ нижче), СОН, СОз(Сі лалкіл), МНС(ОХ(Суі далкіл),, МНЯ(О)5(С. далкіл), "» С(ОХ(С, далкіл), СЕз або ОСЕз); або альтернативно МЕ"? або МЕ"? можуть незалежно утворювати 4-7--ленне гетероциклічне кільце азетидину, піролідину, піперидину, азепіну, морфоліну або піперазину, останній, як варіант, заміщено С..далкілом на дистальному нітрогені. бо
  11. 11. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де К2 представляє феніл або гетероцикліл, як - варіант, заміщений замісником: галоген, ціано, гідроксил, С. .4алкіл, С4.4 галогеналкіл або С. ,алкокси.
  12. 12. Сполука формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, де гетероцикліл представляє |індоліл, о імідазоліл, тієніл або піридиніл. -оУу 70
  13. 13. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, за яким здійснюють: взаємодію сполуки формули (ІІ): ї» о (І) щи З С є. Ще ю щі зі сполукою формули (ІП): бо Он «во (1) 2 щі 2-7 ра 65 у присутності МаВН(ОАс)з або Мавна(СМ) у придатному розчиннику при придатній температурі; або коли В? не є гідрогеном, у присутності МаВН(ОАс)», у присутності придатної основи у придатному розчиннику при придатній температурі.
  14. 14. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, за яким: за умови, коли К? представляє Н, здійснюють взаємодію сполуки формули (ІХ): Н (ах) и й т М ве зі сполукою формули (Х): Ре ;(Х) ат обу Г де І є придатною відщдеплюваною групою, у придатному розчиннику у присутності основи при температурі у діапазоні від О С до 30 об.
  15. 15. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, за яким: коли КЗ? представляє Н, здійснюють гідроліз сполуки формули (ХІМ): сСсохе ; (ХІМ) х С 2 в З зн М | ся (8) Ес де Хс є допоміжною хіральною групою, у придатному розчиннику, при температурі між 10 «С і температурою кипіння розчинника під зворотним холодильником. «І
  16. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або - сольват за п. 1 та фармацевтично придатні ад'ювант, розріджувач або носій.
  17. 17. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1 для застосування у терапії. (ав)
  18. 18. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за п. 1 для виготовлення - медикаменту для застосування у терапії.
  19. 19. Спосіб лікування опосередкованого хемокіном хворобливого стану у ссавця, потерпаючого від названої (ее) хвороби або при її ризику, який полягає у введенні ссавцю у разі необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - с науки України. . и? (ее) - («в) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
UAA200508584A 2003-04-01 2004-03-30 Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon UA81014C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0300957A SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Chemical compounds
PCT/SE2004/000489 WO2004087659A1 (en) 2003-04-01 2004-03-30 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81014C2 true UA81014C2 (en) 2007-11-26

Family

ID=20290898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200508584A UA81014C2 (en) 2003-04-01 2004-03-30 Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7495013B2 (uk)
EP (1) EP1620400B1 (uk)
JP (1) JP3911006B2 (uk)
KR (1) KR20050108419A (uk)
CN (1) CN100460391C (uk)
AR (1) AR043820A1 (uk)
AU (1) AU2004226010B2 (uk)
BR (1) BRPI0409069A (uk)
CA (1) CA2521073A1 (uk)
CL (1) CL2004000677A1 (uk)
CO (1) CO5611151A2 (uk)
ES (1) ES2398462T3 (uk)
IS (1) IS8089A (uk)
MX (1) MXPA05010374A (uk)
MY (1) MY135396A (uk)
NO (1) NO20055068L (uk)
NZ (1) NZ542506A (uk)
RU (1) RU2005128793A (uk)
SE (1) SE0300957D0 (uk)
TW (1) TW200505857A (uk)
UA (1) UA81014C2 (uk)
UY (1) UY28248A1 (uk)
WO (1) WO2004087659A1 (uk)
ZA (1) ZA200507943B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003209204A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200722419A (en) * 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080200505A1 (en) * 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (uk) 1969-03-19 1971-10-20
US4505915A (en) 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK139684A (da) 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
US4695575A (en) 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
AU2915892A (en) 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
WO1996041631A1 (en) 1995-06-09 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0912515B1 (en) 1996-07-10 2002-11-13 Schering Corporation 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
EP0821954A1 (en) 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
PL331536A1 (en) 1996-08-15 1999-07-19 Schering Corp Muscarinic antagonists with an etheric bond
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
JP3483893B2 (ja) 1996-09-10 2004-01-06 ドクトル カルル トーマエ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
JP2002510327A (ja) 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
IL137517A0 (en) 1998-01-27 2001-07-24 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors
CA2319781A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Liping Wang Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
JP2002512957A (ja) 1998-04-27 2002-05-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニスト
ES2234248T3 (es) * 1998-04-28 2005-06-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil) metil)-4-piperidina, procedimiento de produccion de estos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos.
TW474933B (en) 1998-06-30 2002-02-01 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2003529531A (ja) 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
CA2347912A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Soo S. Ko Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
ATE299866T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Schering Corp Piperidinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
SE9902551D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE60041584D1 (de) 1999-07-28 2009-04-02 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterozyclische verbindungen
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
JP2001122784A (ja) * 1999-10-27 2001-05-08 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
MY131890A (en) 2001-03-13 2007-09-28 Schering Corp Piperidine compounds
GB0107907D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN100519554C (zh) 2001-03-29 2009-07-29 先灵公司 用於治疗爱滋病之ccr5拮抗剂
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
US7115635B2 (en) 2001-04-27 2006-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation Benzylpiperidine compound
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007505951A (ja) 2003-06-13 2007-03-15 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとしてのキノリルアミド誘導体類
SE0400925D0 (sv) 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080200505A1 (en) 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
TW200722419A (en) 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004087659A1 (en) 2004-10-14
NZ542506A (en) 2008-09-26
ZA200507943B (en) 2007-04-25
CA2521073A1 (en) 2004-10-14
BRPI0409069A (pt) 2006-03-28
MXPA05010374A (es) 2005-11-17
JP3911006B2 (ja) 2007-05-09
US20070032523A1 (en) 2007-02-08
UY28248A1 (es) 2004-11-08
US20090118513A1 (en) 2009-05-07
NO20055068D0 (no) 2005-10-31
AR043820A1 (es) 2005-08-17
NO20055068L (no) 2006-01-02
IS8089A (is) 2005-10-25
RU2005128793A (ru) 2006-05-10
EP1620400A1 (en) 2006-02-01
JP2006522113A (ja) 2006-09-28
US7495013B2 (en) 2009-02-24
MY135396A (en) 2008-04-30
KR20050108419A (ko) 2005-11-16
AU2004226010A1 (en) 2004-10-14
CL2004000677A1 (es) 2005-04-22
CN1768037A (zh) 2006-05-03
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01
TW200505857A (en) 2005-02-16
ES2398462T3 (es) 2013-03-19
EP1620400B1 (en) 2012-12-05
CO5611151A2 (es) 2006-02-28
AU2004226010B2 (en) 2007-06-07
CN100460391C (zh) 2009-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10836750B1 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
CN111225665B (zh) 大环免疫调节剂
CA2747522C (en) C5ar antagonists
UA81014C2 (en) Piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon
US11634407B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2856839C (en) Substituted anilines as ccr(4) antagonists
US9931324B2 (en) Indolizine derivatives and their use in neurodegenerative diseases
US11739075B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US20200199074A1 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US10676433B2 (en) Indole derivatives and their use in neurodegenerative diseases
AU2015269598B2 (en) Novel quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
TW201731816A (zh) 環狀胺衍生物及其醫藥用途
TW201040196A (en) Novel amide compounds
US11560371B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
JP2024526191A (ja) セレブロン結合化合物、その組成物及びそれによる治療方法