ES2398462T3 - Compuestos químicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): en la que: Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un 5 anillo como se define másadelante; Rc es hidrógeno o hidroxi; X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 o NR3; Z es CHRd(CH2)n; n es 0 ó 1; Rd es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi o alcoxi de C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo o heterociclilo; R2 es arilo o heterociclilo; en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo precedentes estánopcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10,NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6,CF3, C1-6 alcoxi-alquilo de (C1-6), alcoxi de C1-6 , OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6), alquilo de C1-6-tio,alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4),heterociclilo, heterociclil-alquilo de (C1-4), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4); en los que cualquiera delos restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno,hidroxi, nitro, S(O)q(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estosgrupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilode C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilopueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4),NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3.

Description

Compuestos químicos
La presente invención se refiere a derivados de piperidina con actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar derivados de este tipo, a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de este tipo y al uso de 5 derivados de este tipo como agentes terapéuticos activos.
En los documentos WO99/38514, WO99/04794 y WO00/35877 se describen derivados de piperidina farmacéuticamente activos.
La Histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y es formada por la histidina descarboxilasa a partir de histidina. Se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo, aunque está presente en altas concentraciones en 10 los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, las células inflamatorias tales como los mastocitos y los basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de los mastocitos y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones mediante un efecto sobre receptores específicos de la histamina acoplados a la proteína G, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas H1 de la 15 histamina comprenden la mayor clase de medicamentos utilizados en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, por ejemplo rinitis o urticaria. Los antagonistas H1 son útiles para controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de la histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado menor permeabilidad vascular, exudación y edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de histamina sobre los receptores H1 en fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado un
20 menor escozor y menores estornudos.
Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia diversidad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de células del sistema inmunitario. Las quimioquinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, que incluyen el asma y las enfermedades 25 alérgicas, además de en patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o a) y Cys-Cys (C-C, o
�). Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un único aminoácido entre el par NH-próximo de restos de 30 cisteína y la similitud de la secuencia.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios potentes quimioatrayentes y activadores de los neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos tales como proteínas quimiotácticas 1-3 de monocitos de ser humano (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas inglesas de
35 reguladas tras la activación, T normales expresadas y secretadas), eotaxina y las proteínas 1a y 1� inflamatorias de macrófagos (MIP-1a y MIP-1�).
Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos
40 receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente.
Se sabe que las infecciones víricas provocan una inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase,
45 Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] y Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S 1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection].)
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
50 en la que: Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un anillo como se define más adelante;
Rc es hidrógeno o hidroxi;
X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 o NR3;
5 Z es CHRd(CH2)n;
n es 0 o 1;
Rd es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi o alcoxi de C1-4;
R1 es hidrógeno, alquiloC1-6, arilarilo o heterociclilo;
R2 es arilo o heterociclilo;
10 en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo precedentes están opcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6 , CF3, alcoxi de C1-6alquilo de (C1-6), alcoxi de C1-6 , OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6), alquilo de C1-6-tio, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 u oxo), metilenodioxi,
15 difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4), heterociclilo, heterociclilalquilo de (C1-4), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4); en los que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)q(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo
20 de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3; o Z, R2 y Ra junto con el átomo de carbono al cual Z y Ra están unidos forman un anillo; p y q son, independientemente, 0, 1 o 2;
R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno,
25 alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10), CH2(alquenilo de C2-6), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2(y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2,
30 C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de
35 C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C14), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3);
alternativamente NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19, pueden, independientemente, formar un anillo
40 heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal; R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10), CH2(alquenilo de C2-6), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5
45 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido
50 por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6),
55 CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3);
R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o bencilo; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.
Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos.
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
Los grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada y comprenden, por ejemplo, 1 a 6 (tal como 1 a 4) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo.
Alquilo opcionalmente sustituido por halógeno y haloalquilo comprende una parte de alquilo y una o más (por ejemplo 1 a 6) de los mismos o diferentes átomos de halógeno. Alquilo opcionalmente sustituido por halógeno y haloalquilo es, por ejemplo, CF3.
Los grupos alquenilo y alquinilo comprenden, por ejemplo, 2 a 6 (tal como 2 a 4) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo son vinilo o alilo; y un ejemplo de un grupo alquinilo es propargilo.
Arilo incluye fenilo y naftilo y en una realización de la invención es, por ejemplo, fenilo.
En una realización, los grupos cicloalquilo comprenden de 3 a 10 (tal como 3 a 8, por ejemplo 3 a 6) átomos de carbono y son mono, bi o tricíclicos. Cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo o canforilo. El anillo de cicloalquilo está opcionalmente condensado a un anillo de benceno (por ejemplo, formando un biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo O sistema de anillo de indanilo). En otra realización, cicloalquilo es monocíclico.
Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente condensado a uno o más anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo), pirrolilo, 2,5-dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, dihidropiridinilo (por ejemplo, en un resto 6-oxo-1,6-dihidro-piridinilo), pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo (también conocido como benzofurilo), benz[b]tienilo (también conocido como benzotienilo o benzotiofenilo), 2,3-dihidrobenz[b]tienilo (por ejemplo, en un resto 1-dioxo-2,3dihidrobenz[b]tienilo), indazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo (por ejemplo, en un resto 1H-benzotiazol-2-ona-ilo), 2,3-dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo, en un resto 2,3-dihidrobenzotiazol-2-ona-ilo), 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2a]piridinilo), tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3benzoxadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazano (también conocido como 2,1,3benzoxadiazolilo), quinoxalinilo, dihidro-1-benzopiriliumilo (por ejemplo, en un resto cumarinilo o cromonilo), 3,4dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo (por ejemplo, en un resto 2-dioxo-3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo), una pirazolopiridina (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo), una purina (por ejemplo, en un resto 3,7-dihidro-purin-2,6diona-8-ilo), quinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo (por ejemplo, en un resto 2H-isoquinolin-1-ona-ilo), un naftiridinilo (por ejemplo [1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo), un dihidro[1,8]naftiridinilo (por ejemplo, en un resto 1H[1,8]naftiridin-4-ona-ilo), un benzotiazinilo, un dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo, en un resto 4H-benzo[1,4]tiazin-3ona-ilo), benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-ililo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo); o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo.
Un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, un compuesto 1-oxi-[1,4']bipiperidinil-1'-ilo.
En un aspecto particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un anillo como se define más adelante; Rc es hidrógeno o hidroxi; X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 o NR3; Z es (CH2)n; n es 1 ó 2; R1 es hidrógeno, alquilo de C16, arilo o heterociclilo; R2 es arilo o heterociclilo; en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo anteriores están opcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6, CF3, alcoxi de C1-6-alquilo de (C1-6), alcoxi de C1-6, OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6), alquilo de C1-6-tio, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4), heterociclilo, heterociclil-alquilo de (C1-4), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4); en los que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)q(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3; o Z, R2 y Ra junto con el átomo de carbono al cual Z y Ra están unidos forman un anillo; p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10), CH2(alquenilo de C2-6), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); alternativamente NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19, pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal; R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10), CH2(alquenilo de C2-6), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió anteriormente para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o bencilo; o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X es O;
En otro aspecto de la invención, los restos arilo (por ejemplo fenilo) y heterociclilo de R1 y R2 precedentes están, independientemente, opcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6 alquilo de, CF3, C1-6 alcoxi(C1-6)alquilo de, C1-6 alcoxi u OCF3; p es 0, 1 ó 2; R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno) o fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2, CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); y R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno) o fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NN2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2, CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3).
Cuando Z, R2 y Ra junto con el átomo de carbono al cual Z y Ra están unidos forman un anillo, el anillo es, por ejemplo, un anillo de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo.
En aún otro aspecto, R1 es fenilo Opcionalmente sustituido (por ejemplo, independientemente mono o di-sustituido) con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), ciano, alquilo de C1-4 (por ejemplo metil) o alcoxi de C1-4 (por ejemplo metoxi).
En otro aspecto, R1 es fenilo Opcionalmente sustituido (por ejemplo, independientemente mono o di-sustituido) con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), alquilo de C1-4 (por ejemplo metil) o alcoxi de C1-4 (por ejemplo metoxi).
En aún un aspecto adicional, R1 es fenilo Opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres iguales o diferentes) con flúor, cloro, ciano, alquilo de C1-4 (por ejemplo metil) o alcoxi de C1-4 (por ejemplo metoxi).
En otro aspecto, R1 es fenilo Opcionalmente sustituido (por ejemplo con uno, dos o tres iguales o diferentes) con flúor, cloro, ciano, alquilo de C1-4 (por ejemplo metil) o alcoxi de C1-4 (por ejemplo metoxi).
En aún otro aspecto, R1 es fenilo sustituido por uno, dos o tres (por ejemplo dos o tres) sustituyentes independientemente seleccionados de: flúor, cloro, ciano y metilo.
En un aspecto adicional, R1 es fenilo sustituido por uno, dos o tres (por ejemplo, dos o tres) sustituyentes independientemente seleccionados de: flúor, cloro y metilo.
Por ejemplo, R1 es 3,4-diclorofenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo, 3,4-dicloro-2-metilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-cloro-2metilfenilo ó 4-cloro-fluorofenilo.
En un aspecto aún adicional de la invención Ra es hidrógeno.
En otro aspecto de la invención Rb es hidrógeno o metilo. En aún otra realización, Rb es hidrógeno.
En un aspecto más de la invención, Rc es hidrógeno.
En aún un aspecto adicional de la invención Rd es hidrógeno, hidroxi o alquilo de C1-4 (tal como metil).
En otro aspecto Z es CH2, CH2CH2, CHCH3 o CHOH. En un aspecto adicional Z es CH2.
En otro aspecto R2 es fenilo O heterociclilo opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR7R8, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi de C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno), S(O)p(alquilo de C1-6), S(O)rCF3 o S(O)2NR14R15; p y R son, independientemente, 0, 1 ó 2; y R7, R8, R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C310), CH2(alquenilo de C2-5), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4i, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); o alternativamente NR7R8 o NR14R15 pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal.
En aún otro aspecto de la invención R2 es fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos por halógeno (tal como flúor o cloro), ciano, hidroxi, alquilo de C1-4 (tal como metil), haloalquilo de C1-4 (tal como CF3) o alcoxi de C1-4 (tal como metoxi).
En un aspecto adicional, R2 es fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos por halógeno (tal como flúor o cloro), alquilo de C1-4 (tal como metil), haloalquilo de C1-4 (tal como CF3) o alcoxi de C1-4 (tal como metoxi).
En un aspecto aún adicional R2 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno (tal como flúor o cloro), ciano, hidroxi, o alquilo de C1-4 (tal como metil).
En otro aspecto, heterociclilo es indolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo.
En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en la que: Rc es hidrógeno; X es O; Z es CH2; R1 es fenilo sustituido con halógeno (por ejemplo por uno o dos átomos de cloro), o alquilo de C1-4 (por ejemplo metil); R2 es fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos por halógeno (tal como flúor o cloro), alquilo de C1-4 (tal como metil), haloalquilo de C1-4 (tal como CF3) o alcoxi de C1-4 (tal como metoxi); Rb es hidrógeno; y heterociclilo es indolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo. Ra es hidrógeno.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en la que: Ra y Rc son ambos hidrógeno; Rb es hidrógeno o alquilo de C1-4 (tal como metilo o terc-butilo); X es O; Z es CH2, CH2CH2, CHCH3 o CHOH; R1 es fenilo sustituido con halógeno (por ejemplo por uno o dos átomos de cloro), ciano o alquilo C1-4 (por ejemplo metil); R2 es fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos por halógeno (tal como flúor o cloro), ciano, hidroxi, alquilo de C1-4 (tal como metil), haloalquilo de C1-4 (tal como CF3) o alcoxi de C1-4 (tal como metoxi). y heterociclilo es indolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo; o una de sus sales (tal como a dihidrocloruro).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar como se describe posteriormente.
Un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III):
en presencia de NaBH(OAc)3 o NaBH3(CN) en un disolvente adecuado (por ejemplo un alcohol alifático tal como 5 metanol o etanol) a una temperatura adecuada (tal como en el intervalo de 0°C a 30°C).
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (I), en la que Rb no es hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en la que Rb no es hidrógeno, en presencia de NaBH(OAc)3 en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano) a una temperatura adecuada (tal como en el intervalo de 0°C a 30°C).
10 Para un compuesto de la fórmula (I):
•
Cuando Rb es hidrógeno dicho compuesto puede convertirse en un compuesto de la invención, en el que Rb no es hidrógeno, mediante un método estándar de esterificación bien conocido en la técnica; y,
•
Cuando Rb no es hidrógeno dicho compuesto puede convertirse en un compuesto de la invención, en el que Rb es hidrógeno, mediante un método estándar de hidrólisis de ésteres bien conocido en la técnica.
15 Tales métodos se describen en libros de texto de química orgánica para estudiantes no graduados (tales como Advanced Organic Chemistry, de J March, 5ª edición, M B Smith y J March, Wiley, 2001).
Un compuesto de la fórmula (II) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV):
con tetra-acetato de plomo en presencia de carbonato de sodio en diclorometano. 20 Puede prepararse un compuesto de fórmula (IV) reduciendo un compuesto de fórmula (V):
con borano en tetrahidrofurano a reflujo. Puede prepararse un compuesto de fórmula (V) oxidando un compuesto de fórmula (VI):
25 con tetróxido de osmio en presencia de N-metil morfolina N-Óxido (NMMO) en una disolución acuosa de acetona a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30°C).
Puede prepararse en compuesto de fórmula (VI) condensando un compuesto de fórmula (VII): y un compuesto de fórmula (VIII):
en condiciones convencionales (tales como EDCI / HOBT / DMAP) en diclorometano a temperatura ambiente (por 5 ejemplo 10-30ºC).
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (I) en la que Ra representa H por reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en la que L es un grupo saliente adecuado (por ejemplo bromuro, triflato o metanosulfonato) en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 30°C, en presencia de una base (tal como una tri(alquilo de C1-6)amina, por ejemplo trietilamina o
10 la base de Hunig).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (IXI) desprotegiendo un compuesto de fórmula (XI):
por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (tal como diclorometano) o utilizando una 15 fuente de cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado (tal como dioxano).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XI), en la que Rc es hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (XII):
en presencia de NaBH(OAc)3 y ácido acético, en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano o 20 diclorometano).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XI), en la que Rc es hidroxi, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XIII):
en un disolvente adecuado (tal como un alcohol alifático de C1-6, por ejemplo etanol) a temperatura ambiente (0°C a 25 30°C, tal como 15°C a 30°C).
Alternativamente, puede prepararse un compuesto de fórmula (I), en la que Ra representa H, por hidrólisis de un compuesto de fórmula (XIV), en la que Xc representa un grupo quiral auxiliar de un tipo bien conocido en la técnica (por ejemplo (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenilimidazolidin-2-ona, (4R)-4-(fenilmetil)-2-oxazolidinona, (4S)-4-(fenilmetil)-2oxazolidinona o (3aR,6S,7aS)-hexahidro-8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,1-benzisotiazol 2,2-dióxido), por ejemplo con
30 una disolución acuosa de hidróxido de sodio en un disolvente adecuado (tal como un alcohol alifático, por ejemplo metanol), a una temperatura entre 10°C y reflujo del disolvente, típicamente a aproximadamente 45°C.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XIV) por desprotonación de un compuesto de fórmula (XV), por ejemplo con hexametil disilazida de litio, a una temperatura entre -78°C y 0°C seguido por reacción con un compuesto de fórmula (XVI), a una temperatura entre -78°C y 0°C, típicamente a -20°C.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XV) por reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base, por ejemplo una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, a temperatura ambiente.
10 Se pueden preparar compuestos adicionales de fórmula (I) mediante adaptación de: las rutas descritas anteriormente, métodos descritos en la técnica o los ejemplos recogidos posteriormente
Los compuestos de fórmula (III), (VII), (VIII) y (XVII) se pueden preparar usando o adaptando métodos descritos en la técnica. La preparación de varias fenoxi-piperidinas se describe en el documento WO 01/77101.
En los procedimientos anteriores puede ser deseable o necesario proteger un grupo ácido o un grupo hidroxi u otro
15 grupo potencialmente reactivo. Grupos protectores adecuados y detalles de procedimientos para añadir y eliminar dichos grupos pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y Wuts.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
20 Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad de los receptores (por ejemplo CCR3) de las quimioquinas, y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o enfermedades inmunológicamentemediadas (que incluyen el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA)).
25 Ejemplos de estas afecciones son:
(1) (Tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, 30 o rinitis crónica, incluidas la rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, que incluye la rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o la rinitis escrofulosa; rinitis estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con afecciones inflamatorias de las vías
35 respiratorias o tos iatrogénica inducida;
(2)
(Huesos y articulaciones) artritis que incluye espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
(3)
(Piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis
40 seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
(4)
(Tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
(5)
(Rechazo a los aloinjertos) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica del injerto frente al huésped; y/o
(6)
(Otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopenia idiopática o trastornos del ciclo menstrual.
Los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o un solvato de los mismos son también antagonistas H1 (y pueden, por lo tanto, utilizarse en el tratamiento de trastornos alérgicos); y también pueden utilizarse para controlar un indicio y/o síntoma de lo que habitualmente se denomina como resfriado (por ejemplo un indicio y/o síntoma de un enfriamiento común o gripe u otra infección vírica respiratoria asociada).
Por lo tanto, un método para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas (por ejemplo, una enfermedad mediada por CCR3) en un mamífero, tal como un hombre, que padece, o tiene el riesgo de padecer, de dicha enfermedad, comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, un método para antagonizar H1 en un mamífero, tal como un hombre, que padece, o tiene el riesgo de padecer, de una enfermedad mediada por H1, comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, un método para tratar un indicio y/o un síntoma de lo que comúnmente se denomina como un resfriado en un mamífero, tal como un hombre, que padece, o tiene el riesgo de padecer, de dicha enfermedad, comprende administrar a un mamífero que necesite de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o de sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad del receptor de las quimioquinas (por ejemplo la actividad del receptor CCR3), antagonizando H1 o tratando un indicio y/o síntoma de lo que habitualmente se denomina como un resfriado).
La invención proporciona, además, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
1) (Tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por plvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de tos crónica asociada con procesos inflamatorios de las vías respiratorias o tos iatrogénica inducida;
2) (Huesos y articulaciones) artritis que incluye espondioloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;
3) (Piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata, úlcera corneal o conjuntivitis vernal;
4) (Tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);
5) (Rechazo a los aloinjertos) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica del injerto frente al huésped; y/o
6) (Otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinófila, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad peridontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopenia idiopática o trastornos del ciclo menstrual;
en un mamífero (por ejemplo el hombre).
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nerviosa (fiebre de heno)
o rinitis vasomotora).
Todavía en un aspecto adicional, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, es útil en el tratamiento del asma.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluida rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora).
Con el fin de utilizar un compuesto de la invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente se formula normalmente, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables (ingrediente activo), y un compuesto auxiliar, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un compuesto auxiliar, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0,05 a 99 %p (por ciento en peso), tal como de 0,05 a 80 %p, por ejemplo de 0,10 a 70 %p, tal como de 0,10 a 50 %p, de ingrediente activo, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de una manera estándar para el estado patológico que se desee tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido o cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0,01 mgkg-1 a 100 mgkg-1, por ejemplo en el intervalo de 0,1 mgkg-1 a 20 mgkg-1, del ingrediente activo administrado, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se refiere adicionalmente a terapias de combinación en las que un compuesto de fórmula (1) o una sal, solvato o éster hidrolizable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptables, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), se administra al mismo tiempo o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones listadas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no restringidas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes tales como: agentes anti-inflamatorios no esteroideos (de aquí en adelante NSAIDs) que incluyen agentes inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasas (COX)-1 / COX-2 si se aplican tópica o sistémicamente (tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina); agentes inhibidores selectivos de la COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); agentes donantes de óxido nítrico que inhiben las ciclo-oxigenasas (CINODs); glucocorticosteroides (ya sean administrados por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intraarticular); metotrexato, leflunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u otras preparaciones parenterales o dorados orales; analgésicos; diacereina; terapias intra-articulares tales como derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tales como glucosamina.
La presente invención aún se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con una citoquina o un agonista o antagonista de la función de las citoquinas, (que incluyen agentes que actúan sobre las rutas de transmisión de señales de las citoquinas, tales como agentes moduladores del sistema SOCS) incluyendo alfa, beta, y gamma-interferones; factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo I (IGF-1); interleuquinas (IL) incluyendo ILl a 17, y antagonistas o agentes inhibidores de las interleuquinas, tales como la anakinra; agentes inhibidores del factor alfa de la necrosis tumoral (TNF-a) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas de los receptores TNF que incluyen moléculas de inmunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tal como pentoxifilina.
La presente invención aún se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes moduladores de la función de los receptores de las quimioquinas tales como los antagonistas de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente inhibidor de las metaloproteasas matriciales (MMP), es decir, estromelisinas, colagenasas y gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como la doxiciclina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de los leucotrienos, agente inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tales como; zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos, tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo, tales como L-739.010; compuestos de 2-cianoquinolina, tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina, tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en el fenotiazin-3-1s tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE), tales como las metilxantaninas que incluyen teofilina y amonifilina; y agentes inhibidores selectivos de la isoenzima PDE que incluyen agentes inhibidores de PDE4 y agentes inhibidores de la isoforma PDE4D, y agentes inhibidores de PDE5.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas de los receptores tipo 1 de la histamina tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina y mizolastina aplicados de forma oral, tópica o parenteral.
La presente invención aún se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente inhibidor de la bomba de los protones (tal como omeprazol) o un antagonista gastroprotector de los receptores tipo 2 de la histamina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención con antagonistas de los receptores tipo 4 de la histamina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista alfa-1/alfa-2 adrenoceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, y telenzepina.
La presente invención se refiere aún más a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista beta-adrenoceptor (que incluye los subtipos 1-4 de beta receptores), tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol, incluyendo sus enantiómeros quirales.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con una cromona, que incluye cromoglicato de sodio y nedocromilo de sodio.
La presente invención se refiere aún más a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida y furoato de mometasona.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente que modula a los receptores de las hormonas nucleares, tales como PPARs.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o una preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo, omalizumab).
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros agentes anti-inflamatorios aplicados sistémica o tópicamente que incluyen talidomida y derivados, retinoides, ditranol y calcipotriol.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridinas tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tales como budesonida.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano que incluye derivados de penicilina, tetraciclinas, macrólidos, beta-lactamas, fluoroquinolonas, metronidazol, y aminoglicósidos inhalados; y agentes antivíricos que incluyen aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir; amantadina, rimantadina; ribavirin; zanamavir y oseltamavir; agentes inhibidores de las proteasas tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; agentes inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósidos tales como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina; agentes inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósidos tales como nevirapina, efavirenz.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como agentes bloqueantes de los canales del calcio, agentes bloqueantes betaadrenoceptores, agentes inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE), antagonistas de los receptores 2 de la angiotensina; agentes reductores de lípidos tales como estatinas, y fibratos; moduladores de la morfología celular de la sangre tales como pentoxifilina; trombolíticos, y anticoagulantes que incluyen agentes inhibidores de la agregación de plaquetas.
La presente invención aún se relaciona adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes del SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, ropinirol, pramipexol, agentes inhibidores MAOB tales como selegina y rasagilina, agentes inhibidores comP tales como tasmar, agentes inhibidores A-2, agentes inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina y agentes inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, agentes inhibidores COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el tratamiento del dolor agudo y crónico, que incluyen analgésicos que actúan central y periféricamente tales como análogos y derivados de los opioides, carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina y otros agentes antidepresivos, paracetamol, y agentes anti-inflamatorios no esteroides.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anestésicos locales aplicados parenteral o tópicamente (incluyendo inhalados) tales como lignocaína y análogos.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes anti-osteoporosis que incluyen agentes hormonales tales como raloxifeno, y bifosfonatos tales como alendronato.
La presente invención aún se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) agentes inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activante de las plaquetas (PAF); (iii) agentes inhibidores de enzimas conversoras de las interleuquinas (ICE); (iv) agentes inhibidores de IMPDH; (v) agentes inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) agentes inhibidores de quinasas que incluyen, aunque no están limitados a, agentes inhibidores de tirosina-quinasas (tales como Btk, Itk, Jak3 MAP, ejemplos de agentes inhibidores podrían incluir Gefitinib, mesilato de Imatinib), serina/treonina-quinasas (que incluyen, aunque no están limitadas a, agentes inhibidores de MAP quinasas tales como p38, JNK, proteínaquinasas A, B y C y IKK), y quinasas implicadas en la regulación del ciclo celular (tales como, aunque no limitadas a, las quinasas dependientes de cilina); (viii) agentes inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (ix) antagonistas de receptores B1 y B2 de quinina; (x) agentes antigotosos, por ejemplo, colchicina; (xi) agentes inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGF �); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor del crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor básico del crecimiento de fibroblastos (bFGF); (xvii) factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas de los receptores NK1 y NK3 de la taquiquinina tales como el grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant), y D-4418; (xx) agentes inhibidores de elastasa tales como el grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) agentes inhibidores de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) agentes inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula homóloga del receptor quimioatrayente expresada en las células TH2, (tales como antagonistas de CRTH2) (xxiv) agentes inhibidores de P38 (xxv) agentes moduladores de la función de los receptores semejantes al tipo Toll (TLR) y (xxvi) agentes moduladores de la actividad de los receptores purinérgicos tales como P2X7; (xxvii) agentes inhibidores de la activación de factores de transcripción tales como NFkB, API y STATS.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen:
1) Fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e agentes inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecinas);
2) Agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), agentes inhibidores de la aromatasa (coomo, por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) y agentes inhibidores de la 5a-reductasa, tales como finasterida;
3) Agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo agentes inhibidores de metaloproteinasas, como marimastato y agentes inhibidores de la función de los receptores del activador del plasminógeno tipo uroquinasa);
4) Agentes inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales agentes inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), agentes inhibidores de farnesilo transferasa, agentes inhibidores de tirosina quinasa y agentes inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo agentes inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo agentes inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo agentes inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, agentes inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
5) Agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo bevacizumab del factor de crecimiento de células endoteliales antivasculares, compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan con otros mecanismos (por ejemplo linomida, agentes inhibidores de la función av�3 de la integrina y la angiostatina);
6) Agentes que causan daño vascular, tales como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
7) Terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas indicadas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
8) Estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la
5 quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
9) Enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, enfoques ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transinfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de células T, enfoques usando células inmunitarias transfectadas
10 tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citoquinas y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i) Cuando se dan, se citan los datos de 1H-RMN y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico
15 principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz ó 400 MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD3SOCD3) o CDCl3 como disolvente, a menos que se especifique otra cosa;
(ii) Los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía de electrones de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó
20 mediante impacto de electrones (IE) o bombardeo con átomos rápidos (FAB); cuando se dan valores para m/z, generalmente solamente se dan los iones que indican la masa parental y, a menos que se especifique otra cosa, el ion de masa citado es el ion de masa positiva - (M+H)+;
(iii) Los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa de nombres de Advanced Chemistry Development Inc, versión 6.00;
25 (iv) A menos que se indique otra cosa, la HPLC de fase inversa se realizó usando una columna de sílice de fase inversa "Symmetry", "NovaPak" o "Xerra";
(v) Para HPLC analítica se usaron las siguientes condiciones:
HPLC analítica de fase inversa (Hewlett Packard Series 1100) usando una columna aguas "Symmetry" C8 3,5 μm; columna de 4,6 x 50 mm usando gradientes de acetato amónico 0,1%/acetonitrilo a 2 mL/min dado como %
30 acuoso
ESTÁNDAR 75% a 5% en 3 minutos
RÁPIDO 45% a 5% en 2,5 minutos
MEDIO RÁPIDO 65% a 5% en 2,5 minutos
LENTO 95% a 50% en 2,5 minutos
35 SUPERLENTO 100% a 80% en 2,5 minutos; y
(vi) Se usan las siguientes abreviaturas:
HOBt
1-Hidroxibenzotriazol
DMSO
Dimetilsulfóxido
HPLC
Cromatografía de líquidos a alta resolución
EDCI
Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetiloaminopropil)carbodiimida
DMAP
N,N-dimetilaminopiridina
TFA
Ácido trifluoroacético
min
Minutos
h
Hora
Intermedio 1 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol
15 a) 1-(3-Ciclopenten-1-ilcarbonil)-4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina
Se disolvió 3,4-diclorofenoxipiperidina (3,09 g) en diclorometano (80 mL). Se añadieron HOBT (1,77 g) y DMAP (0,44 g) seguidos por una disolución de ácido 3-ciclopenteno-1-carboxílico (1,45 g) en diclorometano (5 mL). Se añadió EDCI (2,45 g) y la disolución se agitó durante 60 h. Se añadió agua (100 mL) y las fases se separaron. La
5 fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo (3,40 g) que se usó sin purificación adicional.
MS [M+H]+ (ES+) 340/342
1H RMN 0 (CDCl3) 4,47 - 4,53 (1H, m), 5,67 (2H, s), 7,33 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 3,62 - 3,84 (3H, m), 3,44 - 3,52 (1H, m), 3,33 (1H, d), 2,68 - 2,77 (2H, m), 2,54 - 2,64 (2H, m), 1,88 - 1,99 (2H, m), 1,73 - 1,86 (2H, m).
10 b) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]carbonil]-1,2-ciclopentanodiol
Se disolvió 1-(3-ciclopenten-1-ilcarbonil)-4-(3,4-diclorofenoxi)-piperidina (1,33 g) en acetona (30 mL) y agua (20 mL).Se añadió N-metilmorfolina N-Óxido (1,12 g) seguido por una disolución de tetróxido de osmio (1 mL al 2,5% en 2metilopropan-2-ol) y la mezcla se agitó durante 60 h. Se añadió una disolución acuosa de metabisulfito de sodio (40 mL, saturada) seguida por diclorometano (50 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una
15 disolución de cloruro de amonio, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con diclorometano: metanol (24:1 luego 37:3) para dar el compuesto del subtítulo como una mezcla de isómeros:
Isómero menos polar (0,31 g):
MS [M+H]+ (ES+) 374/376
1H RMN 0 (CDCl3) 1,79 - 1,98 (6H, m), 2,12 - 2,22 (2H, m), 3,23 (1H, tt), 3,49 - 3,56 (1H, m), 3,65 - 3,79 (3H, m), 3,93 20 (1H, d), 3,99 - 4,08 (3H, m), 4,53 (1H, tt), 6,77 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,34 (1H, d).
Isómero más polar (0,71 g):
MS [M+H]+ (ES+) 374/376
1H RMN 0(CDCl3) 1,73 - 1,86 (2H, m), 1,86 - 2,00 (4H, m), 2,07 - 2,16 (2H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 3,39 (1H, tt), 3,42 - 3,48 (1H, m), 3,61 - 3,78 (3H, m), 4,22 - 4,27 (2H, m), 4,47 - 4,53 (1H, m), 6,77 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 7,33 (1H, d).
25 c) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol
El isómero más polar de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]carbonil]-1,2-ciclopentanodiol (0,71 g) se disolvió en una disolución de borano en tetrahidrofurano (16 mL de una disolución 1M) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Se añadió metanol (10 mL) y la disolución se calentó a reflujo durante 1 h. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo se cargó en un cartucho SCX de HPLC en metanol y se eluyó con metanol, luego con
30 amoníaco 0,7 M en metanol para dar el compuesto del título (0,73 g) como un aceite.
MS [M+H]+ (ES+) 360/362 (gradiente estándar, tiempo de retención 1,33)
Un tratamiento similar del isómero menor de 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]carbonil]-1,2-ciclopentanodiol (0,30 g) dio el compuesto del título (0,26 g) como un aceite.
MS [M+H]+ (ES+) 360/362 (gradiente estándar, tiempo de retención 1,33)
35 Los siguientes compuestos se prepararon por rutas análogas partiendo de la fenoxipiperidina apropiada:
Intermedio
Nombre MS [M+H]+ (ES+)
2
4-[[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol 374/376
3
4-[[4-(3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol 374/376
Intermedio 4
4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina
a) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvió 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (1,27 g) en tetrahidrofurano (20 mL); se añadieron ácido acético (0,5 mL) y
40 4-formil-1-piperidinacarboxilato 1,1-dimetiletilo (1,43 g) a la disolución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,53 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de hidróxido sódico 2M (50 mL) y se extrajo el producto con éter. El éter se lavó con salmuera, secó, filtró y evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía súbita (eluyendo con 79:20:1 diclorometano : metanol: disolución acuosa de amoníaco) para dar el compuesto del subtítulo (2,15 g).
MS 443/445 [M+H]+ (ES+)
1H RMN 0 (CDCl3) 1,06 (2H, ddd), 1,45 (9H, s), 1,61 - 1,82 (5H, m), 1,92 - 1,98 (2H, m), 2,16 - 2,27 (4H, m), 2,65 - 5 2,73 (4H, m), 4,08 (2H, d), 4,25 (1H, dq), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,30 (1H, d).
b) 4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)-piperidina
Se añadió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinacarboxilato 1,1-dimetiletilo (1,0 g) a una mezcla de TFA al 20% en diclorometano (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se separó por evaporación y se añadió una disolución de hidróxido de sodio 2M (25 mL) al residuo. El producto se
10 extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0,5 g);
MS 343/345 [M+H]+ (ES+)
1H RMN 0 (CDCl3) 1,10 (2H, qd), 1,60 (1H, qquintuplete), 1,73 - 1,83 (4H, m), 1,90 - 2,01 (2H, m), 2,16 - 2,26 (4H, m), 2,55 - 2,70 (4H, m), 3,09 (2H, d), 4,24 (1H, dquintuplete), 6,75 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 7,27 (1H, d).
15 Los compuestos intermedios siguientes se prepararon de manera análoga a partir de la ariloxipiperidina o arilmetilpiperidina apropiada:
Intermedio
Nombre M+H tiempo de retención (condiciones) RMN de 1H
5
4-[(4-Fluorofenil)metil]-1-(4piperidinilmetil)-piperidina 291 1,75 (estándar) 0(CD3O+DMSO) 1,19 -1,32 (4H, m), 1,46 - 1,54 (1H, m), 1,55 - 1,62 (2H, m), 1,77 - 1,84 (1H, m), 1,85 -1,93 (4H, m), 2,17 (2H, d), 2,51 (2H, d), 2,80 -2,89 (4H, m), 3,23 - 3,26 (2H, m), 7,01 (2H, t), 7,16 (2H, dd)
6
4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-(4piperidinilmetil)-piperidina 323/325 0(CDCl3) 1,08 - 1,21 (2H, m), 1,56 - 1,68 (1H, m), 1,73 -1,86 (4H, m), 1,90 - 1,99 (2H, m), 2,16 - 2,31 (7H, m), 2,57 - 2,69 (4H, m), 3,12 (2H, d), 4,23 -4,31 (1H, m), 6,74 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 7,11 (1H, d)
7
3-Cloro-4-[[1-(4-piperidinilmetil) 334/336 0(CD3OD) 1,66 - 1,94 (5H, m),
4-piperidinil]oxi]-benzonitrilo
2,00 - 2,11 (2H, m), 2,26
(2H, d), 2,37 - 2,47 (2H, m),
2,58 - 2,77 (4H, m), 3,09
(2H, d), 3,30 (2H, s), 4,64
4,73 (1H, m), 7,27 (1H, d),
7,63 - 7,66 (1H, m), 7,80
(1H, d)
8
2-Cloro-4-[[1-(4-piperidinilmetil)4-piperidinil]oxi]-benzonitrilo 334/336 0(CD3OD) 1,21 - 1,32 (2H, m), 1,74 - 1,90 (5H, m), 1,99 2,10 (2H, m), 2,26 (2H, d), 2,31 - 2,40 (2H, m), 2,67 -2,79 (4H, m), 3,11 - 3,21 (2H, m), 4,52 - 4,62 (1H, m), 7,05 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,70 (1H, d)
Intermedio 9 (4S,5R)-1-[[4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]acetil]-3,4-dimetil-5-fenil-2-imidazolidinona.
Se añadió 2,6-lutidina (18,26 mL) a una suspensión agitada de (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenilimidazolidin-2-ona (27,33 g) en tetrahidrofurano anhidro (300 mL) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromuro de bromoacetilo (11,95 mL) en 5 minutos y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) seguida por 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-(4-piperidinilmetil)piperidina (44,86 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (300 mL) y la mezcla se extrajo con terc-butil metil éter (300 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en terc-butil metil éter (300 mL) y se agitó durante 3 días. El sólido resultante se filtró, se lavó con terc-butil metil éter (3 × 50 mL) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (45,65 g) como un sólido.
MS (APCI) 573/575 [M+H]+
1HNMR 0 (DMSO) 0,67 (3H, d), 1,02 (2H, qd), 1,37-1,45 (1H, m), 1,55-1,62 (4H, m), 1,85-2,63 (2H, m), 2,02 (1H, t), 2,10 (2H, d), 2,10-2,19 (3H, m), 2,58-2,63 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,78 (2H, d), 3,60 (1H, d), 3,78 (1H, d), 3,96 (1H, dt), 4,39-4,46 (1H, m), 5,28 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 7,12 (2H, d), 7,23 (1H, d), 7,27 (1H, t), 7,35 (2H, t), 7,48 (1H, d), (contiene 1 equivalente de (4R,5S)-1,5-dimetil-4-fenilimidazolidin-2-ona).
Ejemplo 1
(aS) 4-[[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1-piperidinaacetato de metilo
Se disolvió 4-[[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol (0,30 g) en diclorometano (7 mL) y se añadió carbonato de sodio (0,282 g). Se enfrió la suspensión a 0 °C. Se añadió tetraacetato de plomo (0,389 g) en 20 minutos. La mezcla se agitó durante 40 min a 0°C.
La suspensión se filtró a través de un taco de lana de algodón sobre una disolución de L-fenilalanina, metil éster, sal de hidrocloruro (0,173 g), trietilamina (0,13 mL), ácido acético (0,06 mL), triacetoxiborohidruro de sodio (0,376 g) y tetrahidrofurano (12 mL). La mezcla de reacción se agitó entonces durante 16 h a temperatura ambiente, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL), se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo, y se purificó adicionalmente por HPLC (gradiente de acetato de amonio/acetonitrilo 40:60 a 5:95) para dar el compuesto del título (0,205 g).
MS [M+H]+ (ES+) 519/521
Los ejemplos 2-31 en la tabla I (más adelante) se prepararon por el método de ejemplo 1 usando los precursores diol y éster de aminoácido adecuados.
Ejemplo 32
(aS) 4-[[4-[(4-Fluorofenil)metil]-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1-piperidinaacetato de metilo
A una disolución agitada enfriada en hielo de lactato de metil-(R)-3-fenilo (0,191 g) y tamices moleculares de 4Å en polvo (0,27 g) en diclorometano (2 mL) se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,195 mL). Después de 10 min, se añadió gota a gota 2,6-lutidina (0,27 mL) dando lugar a un color rojo profundo. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min a 0°C. Se añadió una mezcla de 4-[[4-[(4-fluorofenil)metil]-1-piperidinil]metilpiperidina (0,28 g) y tamices moleculares de 4Å (0,1 g) en diclorometano (1,5 mL). Después de 2 min, se añadió trietilamina (0,323 mL) y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con acetato de etilo para dar un sólido amarillo (0,53 g).
Tiempo de retención: 2,37 min (estándar).
MS 453 [M+H]+ (ES+).
1H RMN 0(CD3OD) 1,43 - 1,58 (2H, m), 1,70 - 1,89 (6H, m), 2,31 (1H, td), 2,42 (1H, td), 2,61 (2H, d), 2,80 - 3,03 (9H, m), 3,03 - 3,10 (1H, m), 3,43 - 3,50 (3H, m), 3,55 (3H, s), 7,01 (2H, ddd), 7,14 - 7,28 (7H, m).
Los ejemplos 33-35 de la tabla I (más adelante) se prepararon por el método del ejemplo 32 usando las aminas apropiadas.
Ejemplo 36
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-hidroxifenil)metil]-1-piperidinaacetato de metilo
Se enfrió a -78ºC en atmósfera de nitrógeno (aS) 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-metoxifenil)metil]1-piperidinaacetato de metilo (120 mg) en diclorometano (6 mL), y se le añadió gota a gota una disolución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (9 mL). La mezclase agitó luego a -78°C durante 30 minutos y después a -5°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó luego cuidadosamente con metanol (20 mL), se dejó calentar a temperatura ambiente y los compuestos volátiles se separaron a vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa usando 75:25 a 5:95 de acetato de amonio en agua al 0,1%/ acetonitrilo en 6 minutos, columna Symmetry. Esto dio 67 mg del compuesto del título como un aceite.
LC-MS: RT 1,77 (rápida) m/z 521/523 (M+H).
Ejemplo 37
Ácido (as)-4-[[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1-piperidinaacético
Se calentaron juntos a 80ºC durante 24 h 4-[[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-(a1S)-1piperidinaacetato de metilo (ejemplo 1, 0,205 g), ácido clorhídrico 6M (20 mL) y 2-propanol (5 mL), a continuación se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (gradiente de acetato de amonio/acetonitrilo 75:25 a 5:95) para dar el compuesto del título (0,113 g).
MS [M+H]+ (APCI+) 505/507.
1H RMN 0 (CD3OD) 1,33 - 1,45 (2H, m), 1,71 - 1,82 (3H, m), 1,84 - 1,97 (4H, m), 2,28 (2H, d), 2,35 (3H, s), 2,37 - 2,47 (2H, m), 2,66 - 2,76 (2H, m), 2,87 (2H, q), 3,07 - 3,19 (2H, m), 3,40 (1H, d), 3,50 (1H, d), 3,63 (1H, t), 4,35 - 4,44 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,09 - 7,27 (6H, m).
Los ejemplos 38-70 de la tabla II (más adelante) se prepararon usando el método del ejemplo 37 a partir del éster apropiado (véase la tabla I excepto para el ejemplo 58 que se preparó a partir de (±) 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[(R)-[[(1,1-dimetiloetil)dimetilosilil]oxi]fenilmetil]-(a1S)-1-piperidinaacetato de metilo [1H RMN 0(CDCL3) 0,24 (6H, s), 1,07 (9H, s), 1,35 - 1,47 (2H, m), 1,67 - 1,74 (1H, m), 1,88 - 2,06 (4H, m), 2,15 - 2,24 (2H, m), 2,38 - 2,49 (4H, m), 2,60 (1H, t), 2,70 (1H, t), 2,86 - 2,94 (2H, m), 3,12 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,64 (3H, s), 4,36 (1H, q), 4,44 - 4,51 (1H, m), 5,19 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,43 - 7,57 (6H, m)] preparado análogamente al ejemplo 1 a partir del hidroxiaminoácido protegido apropiado).
Ejemplo 71
Sal dihidrocloruro del ácido (aS)-4-[[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1-piperidinaacético
Se suspendió ácido (aS)-4-[[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)- 1-piperidinaacético (ejemplo 12, 0,062 g) en acetonitrilo (5 mL) y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4M, 5 mL). La suspensión se concentró a presión reducida, y el procedimiento se repitió de nuevo para dar el compuesto del título (0,048 g).
MS [M+H]+ (APCI+) 505/507.
1H RMN 0(DMSO) 1,43 - 1,65 (2H, m), 1,98 - 2,11 (4H, m), 2,18 - 2,30 (3H, m), 2,41 (3H, s), 2,44 - 2,56 (4H, m), 2,99 3,13 (6H, m), 3,43 - 3,51 (1H, m), 3,56 - 3,61 (1H, m), 3,64 - 3,74 (1H, m), 4,83 - 4,91 (1H, m), 7,19 (1H, t), 7,27 (3H, d), 7,30 - 7,36 (2H, m), 7,42 (1H, d).
Los ejemplos 72-78 de la tabla II se prepararon a partir del éster apropiado (véase el ejemplo 1 ó la tabla I) siguiendo el método del ejemplo 37 y la sal cristalizada a partir de la etapa de hidrólisis se aisló por filtración o el producto después de la cromatografía se convirtió en la sal siguiendo el método del ejemplo 71.
Ejemplo 79
Ácido (a1s)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-hidroxifenil)metil]-1-piperidinaacético
Se agitó (aS) 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-hidroxifenil)metil]-1-piperidinaacetato de metilo (ejemplo 36, 67 mg) en metanol (4 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esto gota a gota una disolución de hidróxido de litio (22 mg) en agua (1 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Se agitó después la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Los compuestos volátiles se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC usando un gradiente de 95:5 a 5:95 acetato de amonio en agua al 0,1%/ acetonitrilo para dar el compuesto del título como un sólido (48 mg).
MS: 505/507 (M+H)
1H RMN 0(CD3OD) 1,19 - 1,37 (2H, m), 1,52 - 1,62 (1H, m), 1,70 - 1,83 (4H, m), 1,94 - 2,03 (2H, m), 2,23 (2H, d), 2,30 (2H, t), 2,42 (1H, t), 2,66 - 2,74 (2H, m), 2,86 (1H, dd), 2,98 - 3,09 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,22 (1H, t), 4,32 - 4,42 (1H, m), 6,42 (1H, t), 6,61 (1H, dd), 6,82 - 6,89 (2H, m), 7,04 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 7,36 (1H, d).
Ejemplo 80
Ácido (as)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(2-tienilmetil)-1-piperidinaacético Se disolvió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol (0,20 g) en diclorometano (10 mL) y se añadió carbonato de sodio (0,212 g). Se enfrió la suspensión a 0 °C. Se añadió tetraacetato de plomo (0,248 g) en 20 minutos. La mezcla se agitó durante 40 min at 0°C.
MS [M+H]+ (ES+) 358/360.
La suspensión se filtró a través de un taco de lana de algodón sobre una disolución de ácido a-amino-(a2S)-2tiofenopropanoico (0,94 g) y ácido acético (0,1 mL) en etanol (10 mL). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,198 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en acetonitrilo y se filtró. Éste se purificó por HPLC (gradiente de acetato de amonio/acetonitrilo 95% a 50%) para dar el compuesto del título (0,048 g).
MS [M+H]+ (ES+) 495/497.
1H RMN 0(CD3OD) 1,18 - 1,34 (3H, m), 1,52 -1,61 (1H, m), 1,71 - 1,81 (4H, m), 1,95 - 2,03 (2H, m), 2,21 - 2,25 (2H, m), 2,26 - 2,52 (4H, m), 2,66 - 2,74 (2H, m), 2,91 - 3,15 (4H, m), 4,34 - 4,41 (1H, m), 6,83 - 6,90 (3H, m), 7,08 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 7,37 (1H, d).
El ejemplo 81 de la tabla II se preparó siguiendo el método del ejemplo 80 usando el aminoácido apropiado.
Ejemplo 82
Ácido 2-[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-2,3-dihidro-1h-indeno-2-carboxílico
Se disolvió 4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1,2-ciclopentanodiol (0,20 g) en diclorometano (10 mL) y se añadió carbonato de sodio (0,212 g). Se enfrió la suspensión a 0 °C. Se añadió tetraacetato de plomo (0,248 g) en 20 minutos. La mezcla se agitó durante 40 min at 0°C.
MS [M+H]+ (ES+) 358/360.
La suspensión se filtró a través de un taco de lana de algodón sobre una disolución de hidrocloruro del ácido 2amino-2,3-dihidro-1H-indeno-2-carboxílico (0,117 g), ácido clorhídrico (0,1 mL), trietilamina (0,1 mL) y metanol (10 mL). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,052 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtró y se evaporó y el residuo se redisolvióen acetonitrilo. Éste se purificó por HPLC (gradiente de acetato de amonio/acetonitrilo 95% a 50%). El compuesto del título se cristalizó en las fracciones de HPLC y se recogió para dar el producto puro (7 mg).
MS [M+H]+ (ES+) 503/505.
1H RMN 0(CD3OD) 1,21 - 1,36 (5H, m), 1,55 -1,62 (1H, m), 1,72 - 1,81 (2H, m), 1,94 - 2,05 (2H, m), 2,16 - 2,25 (2H, m), 2,25 - 2,40 (3H, m), 2,66 - 2,74 (2H, m), 2,90 - 3,03 (4H, m), 3,66 (1H, s), 3,70 (1H, s), 4,34 - 4,41 (1H, m), 6,88 (1H, dd), 7,01 - 7,12 (5H, m), 7,37 (1H, d).
Ejemplo 83
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-metilfenil)metil]-1-piperidinaacético
Se añadió gota a gota en 30 min una disolución de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (1M, 131 mL) a una suspensión agitada de (4S,5R)-1-[[4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]acetil]-3,4-dimetil-5fenil-2-imidazolidinona (45,65 g) y bromuro de 2-metilbencilo (16,3 mL) en tetrahidrofurano anhidro (130 mL) a -20°C en atmósfera de nitrógeno. Después de otras 20 horas a -20°C, se añadió agua (300 mL), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y a continuación se extrajo con terc-butil metil éter (300 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (800 mL), luego se añadieron metanol (103 mL) y una disolución de hidróxido de litio monohidrato (3,01 g) en agua (194 mL). La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas y a continuación se añadió más hidróxido de litio monohidrato (3,01 g). Después de otras 4 horas a 50°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua (600 mL), terc-butil metil éter (800 mL) y acetato de amonio (200 g). La mezcla se agitó rápidamente durante 3 días y a continuación el precipitado se recogió por filtración de la mezcla de dos fases. El sólido se lavó con agua (50 mL), luego con terc-butil metil éter (50 mL) y se secó a vacío a 50°C para dar el compuesto del título (8,90 g).
MS (APCI) 503/505 [M-H]
1H RMN 0(CD3OD+NaOD) 1,18-1,35 (2H, m), 1,52-1,62 (1H, m), 1,72-1,82 (4H, m), 2,23 (2H, d), 1,95-2,05 (2H, m), 2,262,42 (7H, m), 2,63-2,75 (2H, m), 2,91 (1H, dd), 3,00 (1H, d), 3,05-3,10 (2H, m), 3,15 (1H, dd), 4,37-4,42 (1H, m), 6,88 (1H, dd), 6,98-7,10 (4H, m), 7,21-7,23 (1H, m), 7,37 (1H, d).
TABLA I
Ejemplo
Nombre (RMN) MS [M+H]+ (ES+)
2
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 505/507
3
(aR) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 505/507
4
(aS) 4-[[4-(3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 519/521
5
(aS) a-[(4-Clorofenil)metil]-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1piperidinaacetato de metilo 539/541/543
6
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-metilfenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 519/521
7
(aS) a-[4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-3piridinapropanoato de metilo 506/508
8
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-fluorofenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 523/525
9
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[3(trifluorometil)fenil]metil]-1-piperidinaacetato de metilo 573/575
10
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(4-metoxifenil)metil]1-piperidinaacetato de metilo 535/537
11
(aS) a-[4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-1H-indol3-propanoato de metilo 544/546
12
(aS) 4-[[4-(3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2metilfenil)metil]-1-piperidinaacetato de 1,1-dimetiletilo 575/577
13
(aR) 4-[[4-(3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 1H RMN 0(CD3OD) 1,24 (2H, td), 1,51 - 1,65 (1H, m), 1,75 - 1,89 (4H, m), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,23 - 2,31 (3H, m), 2,32 - 2,43 (6H, m), 2,66 - 2,76 (2H, m), 2,94 - 3,09 (4H, m), 3,42 -3,48 (1H, m), 3,57 (3H, s), 4,41 4,49 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,16 - 7,32 (6H, m) 519/521
14
(aR) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-metilfenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 1H RMN 0(CD3OD) 1,16 - 1,31 (2H, m), 1,50 - 1,62 (1H, m), 1,71 - 1,83 (4H, m), 1,95 - 2,03 (2H, m), 2,23 (2H, d), 2,27 - 2,38 (7H, m), 2,67 - 2,75 (2H, m), 2,96 - 3,07 (4H, m), 3,41 (1H, dd), 3,51 (3H, s), 4,35 -4,42 (1H, m), 6,88 (1H, dd), 7,04 - 7,13 (5H, m), 7,37 (1H, d) 519/521
15
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(3-fluorofenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 523/525
16
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(4-fluorofenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 523/525
17
(aS) a-[4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-2piridinapropanoato de metilo 506/508
18
(aS) a-[(3-Cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1piperidinaacetato de metilo 530/532
19
(aS) a-[(2-Cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1piperidinaacetato de metilo 530/532
20
(aS) a-[4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1-piperidinil]-4piridinapropanoato de metilo 506/508
21
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2-metoxifenil)metil]1-piperidinaacetato de metilo TR 2,22 (rápida) m/z 535/537
22
(aS) a-[(2-Cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1- TR 2,22 (rápida) m/z
Ejemplo
Nombre (RMN) MS [M+H]+ (ES+)
piperidinil]metil]-1-piperidinaacetato de metilo
544/546
23
(aS) a-[(3-Cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1piperidinil]metil]-1-piperidinaacetato de metilo 530/532
24
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(4-metilfenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 519/521
25
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(3-metilfenil)metil]-1piperidinaacetato de metilo 519/521
26
(aS) a-[(4-Cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1piperidinaacetato de metilo 530/532
27
(aS) a-[(2-Clorofenil)metil]-4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-1piperidinaacetato de metilo TR 2,32 (rápida) m/z 541/543
28
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[2(trifluorometil)fenil]metil]-1-piperidinaacetato de metilo TR 2,58 (rápida) m/z 573/575
29
(aS) 4-[[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(2metoxifenil)metil]-1-piperidinaacetato de metilo TR 2,31 (rápida) m/z 549/551
30
(aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(2-fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 519/521
31
(±) (aS) 4-[[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-[(1S)-1-feniletil]-1piperidinaacetato de metilo 1H RMN 0(CDCl3) 0,66 (1H, dd), 0,87 (1H, dd), 1,17 (3H, d), 1,25 - 1,36 (1H, m), 1,52 (4H, d), 1,66 - 1,77 (2H, m), 1,87 - 1,95 (2H, m), 2,00 (2H, d), 2,13 (1H, t), 2,26 (1H, td), 2,53 - 2,62 (2H, m), 2,68 (1H, d), 2,87 (1H, d), 3,17 - 3,26 (1H, m), 3,32 (1H, d), 3,73 (3H, s), 4,16 -4,23 (1H, m), 6,72 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 7,13 - 7,21 (3H, m), 7,24 - 7,31 (3H, m) 519/521
33
(aS) 4-[[4-(3-Cloro-4-cianofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 1H RMN 0(CD3OD) 1,15 - -1,31 (2H, m), 1,53 - 1,66 (1H, m), 1,72 -1,89 (4H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,23 -2,49 (6H, m), 2,75 - 2,85 (2H, m), 2,93 - 3,07 (4H, m), 3,40 - 3,45 (1H, m), 3,53 (3H, s), 4,55 - 4,63 (1H, m), 7,04 (1H, dd), 7,14 - 7,21 (4H, m), 7,22 - 7,27 (2H, m), 7,69 (1H, d) 496/498
34
(aS) 4-[[4-(2-Cloro-4-cianofenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 1H RMN 0(CD3OD) 1,75 - 1,90 (4H, m), 2,07 - 2,16 (2H, m), 2,18 - 2,29 (2H, m), 2,35 (1H, tm), 2,46 (1H, td), 2,91 - 3,12 (8H, m), 3,17 - 3,35 (3H, m), 3,48 (1H, dd), 3,56 (3H, s), 4,88 - 4,95 (1H, m), 7,14 - 7,20 (3H, m), 7,22 - 7,27 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,82 (1H, d) 496/498 TR 2,53 min Estándar
35
(aS) 4-[[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)-1piperidinaacetato de metilo 1H RMN 0(CD3OD) 1,14 - 1,29 (2H, m), 1,50 - 1,62 (1H, m), 1,72 - 1,85 (4H, m), 1,95 - 2,03 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,23 (2H, d), 2,26 - 2,38 (4H, m), 2,65 - 2,73 (2H, m), 2,92 - 3,06 (4H, m), 3,42 (1H, dd), 3,54 (3H, s), 4,35 - 4,42 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,06 - 7,11 (2H, m), 7,15 - 7,19 (3H, m), 7,22-7,27 (2H, m) 485/487
TABLA II
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
38
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 491/493 0(CD3OD/NaOD) 1,02 - 1,28
diclorofenoxi)-1
(2H, m), 1,38 - 1,52 (1H,
piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)
m), 1,59 - 1,74 (4H, m),
1-piperidinaacético
1,81 - 1,97 (2H, m), 2,10 -
2,37 (6H, m), 2,54 - 2,66
(2H, m), 2,72 (1H, dd),
2,86 - 3,06 (3H, m), 3,07 -
3,17 (1H, m), 4,24 - 4,32
(1H, m), 6,78 (1H, dd),
6,97 - 7,20 (6H, m), 7,27
(1H, d)
39
Ácido (aR)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)1-piperidinaacético 491/493 0(CD3OD/NaOD) 1,06 - 1,28 (2H, m), 1,41 - 1,51 (1H, m), 1,60 - 1,74 (4H, m), 1,84 - 1,95 (2H, m), 2,11 - 2,36 (6H, m), 2,54 - 2,66 (2H, m), 2,68 - 2,76 (1H, m), 2,87 - 3,04 (3H, m), 3,08 - 3,16 (1H, m), 4,24 - 4,33 (1H, m), 6,78 (1H, dd), 6,98 -7,19 (6H, m), 7,27 (1H, d)
40
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4-dicloro-2 505/507 0(CD3OD/NaOD) 1,18 - 1,31
metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]
(3H, m), 1,46 - 1,58 (1H,
a-(fenilmetil)-1
m), 1,70 - 1,84 (4H, m),
piperidinaacético
1,93 - 2,03 (2H, m), 2,20
(2H, d), 2,27 (3H, s), 2,29 -
2,39 (2H, m), 2,56 - 2,65
(2H, m), 2,87 (1H, dd),
2,97 - 3,15 (5H, m), 4,36 -
4,44 (1H, m), 6,88 (1H, d),
7,09 (1H, t), 7,18 (2H, t),
7,21 - 7,27 (3H, m)
41
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 505/507 p.f. 213°C 0(CD3OD/NaOD) 1,18-1,37
diclorofenoxi)-1
(2H, m) 1,49 - 1,63 (1H,
piperidinil]metil]-a-[(2
m), 1,71 - 1,81 (4H, m),
metilfenil)metil]-1
1,95 - 2,04 (2H, m), 2,25 -
piperidinaacético
2,27 (2H, d), 2,29 - 2,40
(4H, m), 2,33 (3H, s), 2,64
- 2,74 (2H, m) 2,89 - 3,04
(2H, m), 3,05 - 3,22 (3H,
m), 4,38 - 4,42 (1H, m),
6,91 (1H, dd), 7,02 - 7,10
(4H, m), 7,21 - 7,24 (m,
1H), 7,40 (1H, d)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
42
Ácido (aS)-a-[4-[[4-(3,4 492/494 0(CD3OD/NaOD) 1,16 - 1,28
diclorofenoxi)-1
(2H, m), 1,41 - 1,54 (2H,
piperidinil]metil]-1-piperidinil]
m), 1,60 - 1,73 (1H, m),
3-piridinapropanoico
1,84 - 1,97 (4H, m), 2,06 -
2,15 (2H, m), 2,16 - 2,25
(2H, m), 2,27 - 2,41 (2H,
m), 2,57 - 2,66 (2H, m),
2,74 - 2,81 (1H, m), 2,82 -
2,90 (1H, m), 2,94 - 3,02
(2H, m), 3,03 - 3,12 (1H,
m), 4,25 - 4,32 (1H, m),
6,79 (1H, dd), 7,00 (1H, d),
7,19 - 7,23 (1H, m), 7,27
(1H, d), 7,64 - 7,68 (1H,
m), 8,20 - 8,23 (1H, m),
8,34 - 8,35 (1H, m)
43
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 509/511 0(CD3OD) 1,19 - 1,35 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,52 - 1,61 (1H, m),
piperidinil]metil]-a-[(2
1,73 - 1,82 (4H, m), 1,98 -
fluorofenil)metil]-1
2,05 (2H, m), 2,21 - 2,27
piperidinaacético
(2H, m), 2,29 - 2,36 (4H,
m), 2,65 - 2,74 (2H, m),
2,96 (1H, t), 3,04 - 3,12
(3H, m), 3,17 - 3,22 (1H,
m), 4,36 - 4,42 (1H, m),
6,90 (1H, d), 6,99 (1H, t),
7,02 - 7,07 (2H, m), 7,15 -
7,21 (1H, m), 7,34 (1H, t),
7,39 (1H, d)
44
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[[3(trifluorometil)fenil]metil]-1piperidinaacético 559/561 0(CD3OD/NaOD) 1,18 - 1,39 (2H, m), 1,51 - 1,65 (1H, m), 1,71 - 1,85 (4H, m), 1,95 - 2,09 (2H, m), 2,24 (2H, d), 2,28 - 2,47 (4H, m), 2,66 - 2,77 (2H, m), 2,95 (1H, d), 2,99 - 3,14 (3H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 4,34 - 4,45 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,41 - 7,45 (2H, m), 7,51 - 7,59 (2H, m)
45
Ácido (aS) a-[4-[[4-(3,4 530/532 0(CD3OD/NaOD) 1,14 - 1,50
diclorofenoxi)-1
(2H, m), 1,52 - 1,70 (1H,
piperidinil]metil]-1-piperidinil]
m), 1,71 - 1,89 (4H, m),
1H-indol-3-propanoico
1,95 - 2,09 (2H, m), 2,22 -
2,56 (6H, m), 2,67 - 2,81
(2H, m), 2,92 - 3,30 (5H,
m), 4,35 - 4,46 (1H, m),
6,87 - 7,15 (5H, m), 7,26 -
7,31 (1H, m), 7,39 (1H, d),
7,62 - 7,66 (1H, m)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
46
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4-dicloro-2 517/519 (M-H) 0(CD3OD) 1,31 (2H, dd), 1,57
metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]
- 1,66 (1H, m), 1,77 - 1,90
a-[(2-metilfenil)metil]-1
(4H, m), 1,99 - 2,09 (2H,
piperidinaacético
m), 2,28 (2H, d), 2,34 (3H,
s), 2,35 - 2,47 (4H, m),
2,39 (3H, s), 2,66 - 2,76
(2H, m), 2,94 (1H, dd),
3,04 - 3,17 (3H, m), 3,21
(1H, dd), 4,42 - 4,50 (1H,
m), 6,95 (1H, d), 7,03
7,12 (3H, m), 7,25 - 7,28
(1H, m), 7,31 (1H, dd)
47
Ácido (aR)-4-[[4-(3,4-dicloro-2metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]a-(fenilmetil)-1piperidinaacético 505/507 0(CD3OD + 1 gota NaOD) 1,16 1,40 (2H, m), 1,52 - 1,66 (1H, m), 1,73 - 1,88 (4H, m), 1,96 - 2,08 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,30 - 2,45 (8H, m), 2,63 - 2,74 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 2,99 -3,15 (3H, m), 3,23 (1H, dd), 4,38 -4,48 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,09 - 7,31 (6H, m)
48
Ácido (aR)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[(2metilfenil)metil]-1piperidinaacético 505/507 0(CD3OD) 1,18 - 1,40 (2H, m), 1,51 - 1,66 (1H, m), 1,71 - 1,85 (4H, m), 1,95 - 2,07 (2H, m), 2,22 - 2,48 (9H, m), 2,67 - 2,78 (2H, m), 2,91 (1H, dd), 3,02 -3,16 (3H, m), 3,22 (1H, dd), 4,34 -4,45 (1H, m), 6,90 (1H, dd), 6,99 - 7,12 (4H, m), 7,22 - 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, d)
49
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 509/511 (M+H) 0(CD3OD) 1,18 - 1,35 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,51 - 1,61 (1H, m),
piperidinil]metil]-a-[(3
1,69 - 1,82 (4H, m), 1,95 -
fluorofenil)metil]-1
2,04 (2H, m), 2,23 (2H, d),
piperidinaacético
2,27 - 2,35 (2H, m), 2,39
(2H, d), 2,65 - 2,74 (2H,
m), 2,81 - 2,88 (1H, m),
2,97 - 3,11 (3H, m), 3,15 -
3,20 (1H, m), 4,33 - 4,42
(1H, m), 6,81 - 6,90 (2H,
m), 7,00 (1H, d), 7,05
7,09 (2H, m), 7,21 (1H, q),
7,37 (1H, d)
50
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 507/509 (M-H) 0(CD3OD) 1,15 - 1,34 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,50 - 1,61 (1H, m),
piperidinil]metil]-a-[(4
1,70 - 1,82 (4H, m), 1,95 -
fluorofenil)metil]-1
2,04 (2H, m), 2,22 (2H, d),
piperidinaacético
2,26 - 2,40 (4H, m), 2,65 -
2,74 (2H, m), 2,83 (1H,
dd), 3,04 (3H, t), 3,10 -
3,15 (1H, m), 4,34 - 4,42
(1H, m), 6,86 - 6,95 (3H,
m), 7,07 (1H, d), 7,25 (2H,
dd), 7,37 (1H, d)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
51
Ácido (aS)-a-[4-[[4-(3,4 490/492 (M-H) 0(CD3OD) 1,05 - 1,32 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,49 - 1,60 (1H, m),
piperidinil]metil]-1-piperidinil]
1,69 - 1,80 (4H, m), 1,95 -
2-piridinapropanoico
2,03 (2H, m), 2,21 (2H, t),
2,26 - 2,40 (4H, m), 2,55
(1H, t), 2,64 - 2,73 (2H, m),
2,97 -3,11 (3H, m), 3,17
(1H, t), 4,33 - 4,42 (1H, m),
6,88 (1H, dd), 7,06 (1H, d),
7,18 - 7,23 (1H, m), 7,37
(2H, d), 7,69 (1H, t), 8,40
(1H, d)
52
Ácido (aS)-a-[(3 514/516 (M-H) 0(CD3OD) 1,17 - 1,41 (2H,
cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4
m), 1,53 - 1,67 (1H, m),
diclorofenoxi)-1
1,73- 1,88 (4H, m), 1,97 -
piperidinil]metil]-1
2,09 (2H, m), 2,26 (2H, d),
piperidinaacético
2,37 (4H, q), 2,67 - 2,79
(2H, m), 2,92 - 3,21 (5H,
m), 4,35 - 4,47 (1H, m),
6,91 (1H, d), 7,11 (1H, s),
7,37 - 7,50 (2H, m), 7,55
(1H, d), 7,59 - 7,68 (2H, m)
53
Ácido (aS)-a-[(2 514/516 (M-H) 0(CD3OD) 1,40 - 1,59 (2H,
cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4
m), 1,81 - 2,14 (7H, m),
diclorofenoxi)-1
2,55 (2H, d), 2,62 - 2,75
piperidinil]metil]-1
(2H, m), 2,96 (4H, t), 3,21
piperidinaacético
3,37 (1H, m), 3,43 - 3,71
(4H, m), 4,44 - 4,56 (1H,
m), 6,90 - 6,96 (1H, m),
7,15 (1H, t), 7,39 - 7,46
(2H, m), 7,52 - 7,65 (2H,
m), 7,71 (1H, d)
54
Ácido (aS)-a-[4-[[4-(3,4 492/494 (M+H) 0(DMSO) 0,93 - 1,05 (2H, m),
diclorofenoxi)-1
1,38 - 1,47 (1H, m), 1,50 -
piperidinil]metil]-1-piperidinil]
1,69 (4H, m), 1,83 - 1,91
4-piridinapropanoico
(2H, m), 2,07 (2H, d), 2,09
- 2,26 (4H, m), 2,54 - 2,66
(2H, m), 2,74 -2,99 (5H,
m), 4,35 - 4,44 (1H, m),
6,95 (1H, dd), 7,20 - 7,25
(3H, m), 7,47 (1H, d), 8,40
(2H, d)
55
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[(2metoxifenil)metil]-1piperidinaacético 521/523 (M+H) 0(CD3OD) 1,16 - 1,36 (2H, m), 1,50 - 1,61 (1H, m), 1,69 - 1,81 (4H, m), 1,94 - 2,03 (2H, m), 2,22 (2H, d), 2,26 - 2,41 (4H, m), 2,65 - 2,74 (2H, m), 2,87 (1H, dd), 3,01 -3,13 (3H, m), 3,26 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 4,33 - 4,41 (1H, m), 6,77 (1H, t), 6,83 - 6,89 (2H, m), 7,07 (1H, d), 7,11 (1H, td), 7,20 (1H, d), 7,36 (1H, d)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
56
Ácido (aS)-a-[(2 528/530 (M-H) 0(CD3OD) 1,18 - 1,31 (2H,
cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4
m), 1,49 - 1,62 (1H, m),
dicloro-2-metilfenoxi)-1
1,70 - 1,85 (4H, m), 1,95 -
piperidinil]metil]-1
2,04 (2H, m), 2,21 (2H, d),
piperidinaacético
2,29 (3H, s), 2,31 - 2,44
(4H, m), 2,60 - 2,71 (2H,
m), 3,01 - 3,25 (5H, m),
4,36 - 4,46 (1H, m), 6,90
(1H, d), 7,26 (1H, d), 7,33
(1H, t), 7,47 - 7,56 (2H, m),
7,62 (1H, d)
57
Ácido (aS)-a-[(3 528/530 (M-H) 0(CD3OD) 1,15 - 1,33 (2H,
cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4
m), 1,50 - 1,61 (1H, m),
dicloro-2-metilfenoxi)-1
1,71 - 1,85 (4H, m), 1,94 -
piperidinil]metil]-1
2,04 (2H, m), 2,22 (2H, d),
piperidinaacético
2,28 (3H, s), 2,31 - 2,39
(4H, m), 2,58 - 2,70 (2H,
m), 2,89 - 3,15 (5H, m),
4,36 - 4,46 (1H, m), 6,90
(1H, d), 7,26 (1H, d), 7,42
(1H, t), 7,51 (1H, d), 7,58
(1H, d), 7,61 (1H, s)
58
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 507/509 (M+H) 0(CD3OD) 1,19 - 1,44 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,55 - 1,67 (1H, m),
piperidinil]metil]-a-[(R)
1,75 - 1,90 (4H, m), 1,99 -
hidroxifenilmetil]-1
2,08 (2H, m), 2,25 - 2,40
piperidinaacético
(5H, m), 2,75 (3H, t), 2,91
(1H, d), 3,10 - 3,19 (2H,
m), 4,37 - 4,46 (1H, m),
4,84 (1H, d), 6,92 (1H, dd),
7,11 (1H, d), 7,21 - 7,26
(1H, m), 7,30 (2H, t), 7,41
(1H, d), 7,49 (2H, d)
59
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 503/505 (M-H) 0(CD3OD) 0,84 - 0,96 (1H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,15 - 1,44 (6H, m),
piperidinil]metil]-a-[(1S)-1
1,73 - 1,93 (5H, m), 1,96 -
feniletil]-1-piperidinaacético
2,11 (2H, m), 2,35 (2H, d),
2,43 - 2,55 (2H, m), 2,75 -
2,86 (3H, m), 2,89 - 3,12
(1H, m), 3,35 - 3,58 (1H,
m), 3,68 (1H, d), 4,39
4,50 (1H, m), 6,91 (1H,
dd), 7,12 (1H, d), 7,22 -
7,30 (1H, m), 7,32 - 7,42
(5H, m)
60
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[(4metilfenil)metil]-1piperidinaacético (APCI) 503/505 [M-H]+ 0(CD3OD) 1,14 - 1,34 (2H, m), 1,49 - 1,61 (1H, m), 1,69 - 1,82 (4H, m), 1,94 - 2,03 (2H, m), 2,19 - 2,34 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,37 (2H, q), 2,66 - 2,73 (2H, m), 2,76 (1H, dd), 2,96 -3,09 (3H, m), 3,17 (1H, dd), 4,33 -4,41 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,00 (2H, d), 7,08 (1H, d), 7,13 (2H, d), 7,36 (1H, d)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
61
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 (APCI) 503/505 [M-H]+ 0(CD3OD) 1,17 - 1,41 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,51 - 1,65 (1H, m),
piperidinil]metil]-a-[(3
1,72 - 1,85 (4H, m), 1,96 -
metilfenil)metil]-1
2,07 (2H, m), 2,25 (2H, d),
piperidinaacético
2,29 (3H, s), 2,31 - 2,46
(4H, m), 2,67 - 2,77 (2H,
m), 2,81 (1H, dd), 3,06
(3H, t), 3,21 (1H, dd), 4,34
- 4,46 (1H, m), 6,88 - 6,98
(2H, m), 7,04 - 7,13 (4H,
m), 7,39 (1H, d)
62
Ácido (aS)-a-[(4 (APCI) 516/518 [M+H]+ 0(CD3OD) 1,15 - 1,43 (2H,
cianofenil)metil]-4-[[4-(3,4
m), 1,50 - 1,66 (1H, m),
diclorofenoxi)-1
1,71 - 1,86 (4H, m), 1,96 -
piperidinil]metil]-1
2,08 (2H, m), 2,24 (2H, d),
piperidinaacético
2,27 - 2,48 (4H, m), 2,66 -
2,80 (2H, m), 2,90 - 3,25
(5H, m), 4,33 - 4,45 (1H,
m), 6,90 (1H, d), 7,10 (1H,
s), 7,39 (1H, d), 7,47 (2H,
d), 7,60 (2H, d)
63
Ácido (aS)-a-[(2 (APCI) 525/527/529 [M- 0(CD3OD) 1,19 - 1,35 (2H,
clorofenil)metil]-4-[[4-(3,4-
H]+ m), 1,49 - 1,61 (1H, m),
diclorofenoxi)-1
1,71 - 1,82 (4H, m), 1,94 -
piperidinil]metil]-1
2,05 (2H, m), 2,22 (2H, d),
piperidinaacético
2,33 (4H, q), 2,65 - 2,73
(2H, m), 2,97 - 3,27 (5H,
m), 4,32 - 4,42 (1H, m),
6,88 (1H, dd), 7,06 (1H, d),
7,10 - 7,18 (2H, m), 7,27 -
7,31 (1H, m), 7,37 (2H, d)
64
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4 (APCI) 559/561 [M+H]+ 0(CD3OD) 1,19 - 1,45 (2H,
diclorofenoxi)-1
m), 1,67 - 1,81 (3H, m),
piperidinil]metil]-a-[[2
1,86 - 1,98 (4H, m), 2,30
(trifluorometil)fenil]metil]-1
(2H, d), 2,34 - 2,46 (2H,
piperidinaacético
m), 2,68 - 2,77 (2H, m),
2,84 (2H, q), 3,08 - 3,16
(1H, m), 3,31 -3,54 (4H,
m), 4,30 - 4,38 (1H, m),
6,80 (1H, dd), 7,01 (1H, d),
7,27 - 7,34 (2H, m), 7,45
(2H, q), 7,57 (1H, d)
65
Ácido (aS)-4-[[4-(2,4-dicloro-3 (APCI) 533/535 [M-H]+ 0(CD3OD) 1,17 - 1,41 (2H,
metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]
m), 1,50 - 1,66 (1H, m),
a-[(2-metoxifenil)metil]-1
1,72 - 1,90 (4H, m), 1,93 -
piperidinaacético
2,06 (2H, m), 2,24 (2H, d),
2,31 - 2,42 (4H, m), 2,44
(3H, s), 2,64 - 2,77 (2H,
m), 2,88 (1H, t), 3,00
3,15 (4H, m), 3,82 (3H, s),
4,40 - 4,51 (1H, m), 6,78
(1H, t), 6,86 (1H, d), 6,94
(1H, d), 7,12 (1H, t), 7,23
(2H, t)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
66
Ácido (as)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-(2-feniletil)1-piperidinaacético 503/505 (M-H) 0(CD3OD/NaOD) 1,25 (2H, dd), 1,49-1,59 (1H, m), 1,701,80 (4H, m), 1,81-1,91 (1H, m), 1,94-2,03 (3H, m), 2,19-2,34 (6H, m), 2,512,61 (1H, m), 2,63-2,73 (3H, m), 2,90 (1H, dd), 2,94-3,04 (2H, m), 4,324,42 (1H, m), 6,87 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,12 (1H, dt), 7,18-7,25 (4H, m), 7,36 (1H, d)
67
Ácido (aS)-4-[[4-[(4- MS 439 [M+H]+ (ES+). 0(CD3OD) 1,21 - 1,39 (4H,
fluorofenil)metil]-1
m), 1,49 - 1,57 (2H, m),
piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)
1,58 - 1,65 (2H, m), 1,73 -
1-piperidinaacético
1,81 (2H, m), 1,89 (2H, t),
2,20 (2H, d), 2,28 - 2,41
Tiempo de retención: 1,35
(2H, m), 2,54 (2H, d), 2,86
Estándar
- 2,93 (3H, m), 3,03 - 3,12
(3H, m), 3,19 (1H, dd),
7,00 (2H, t), 7,12 - 7,20
(3H, m), 7,21 - 7,26 (2H,
m), 7,27 - 7,31 (2H, m).
68
(aS)-4-[[4-(2-cloro-4cianofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)1-piperidinaácido acético 430/482 [M-H] APCI - 0(CD3OD) 1,16 - 1,39 (2H, m), 1,50 - 1,66 (1H, m), 1,74 - 1,87 (4H, m), 1,99 - 2,10 (2H, m), 2,26 (2H, d), 2,30 - 2,46 (4H, m), 2,68 - 2,77 (2H, m), 2,85 (1H, dd), 3,00 -3,15 (3H, m), 3,23 (1H, dd), 4,52 - 4,61 (1H, m), 7,05 (1H, dd), 7,10 - 7,17 (1H, m), 7,19 - 7,31 (5H, m), 7,71 (1H, d)
69
(aS)-4-[[4-(2-cloro-4 482/484 [M+H]+ (ES+). 0(DMSO) 0,99 - 1,13 (2H, m),
cianofenoxi)-1
1,41 - 1,52 (1H, m), 1,61 -
piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)
1,73 (3H, m), 1,87 - 1,97
1-piperidinaácido acético
(2H, m), 2,11 (2H, d), 2,21
- 2,30 (3H, m), 2,39 - 2,47
(2H, m), 2,54 - 2,61 (1H,
m), 2,78 - 2,89 (2H, m),
2,92 - 3,03 (2H, m), 3,30 -
3,39 (2H, m), 4,64 - 4,73
(1H, m), 7,14 - 7,28 (5H,
m), 7,38 (1H, d), 7,77 (1H,
dd), 8,01 (1H, d).
70
Ácido (aS)-4-[[4-(4-cloro-2metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]a-(fenilmetil)-1piperidinaacético 471/473 0(CD3OD) 1,16 - 1,35 (2H, m), 1,50 - 1,63 (1H, m), 1,72 - 1,84 (4H, m), 1,95 - 2,03 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,23 (2H, d), 2,30 - 2,42 (4H, m), 2,63 - 2,72 (2H, m), 2,83 (1H, dd), 2,98 -3,11 (3H, m), 3,20 (1H, dd), 4,34 -4,41 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,05 - 7,13 (3H, m), 7,20 (2H, t), 7,26 (2H, d)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
72
Dihidrocloruro del ácido (aS) 491/493 0(CD3OD/NaOD) 1,05 - 1,26
4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1
(2H, m), 1,41 - 1,54 (1H,
piperidinil]metil]-a-(fenilmetil)
m), 1,61 - 1,73 (4H, m),
1-piperidinaacético
1,85 - 1,94 (2H, m), 2,07 -
2,16 (2H, m), 2,16 - 2,25
(2H, m), 2,26 - 2,35 (2H,
m), 2,57 - 2,65 (2H, m),
2,72 (1H, dd), 2,87 - 2,94
(1H, m), 2,95 - 3,05 (2H,
m), 3,10 - 3,16 (1H, m),
4,24 - 4,33 (1H, m), 6,76 -
6,81 (1H, m), 6,98 - 7,04
(2H, m), 7,10 (2H, t), 7,17
(2H, d), 7,27 (1H, dd)
73
Dihidrocloruro del ácido (aS)4-[[4-(3,4-dicloro-2metilfenoxi)-1-piperidinil]metil]a-(fenilmetil)-1piperidinaacético 505/507 0(CD3OD) 1,56 - 1,69 (2H, m), 1,92 - 2,02 (1H, m), 2,05 - 2,25 (6H, m), 2,31 (3H, s), 3,07 - 3,15 (4H, m), 3,14 - 3,27 (2H, m), 3,39 (1H, dd), 3,44 - 3,52 (2H, m), 3,53 - 3,60 (2H, m), 3,60 - 3,68 (1H, m), 3,71 - 3,81 (1H, m), 4,12 - 4,21 (1H, m), 6,86 - 6,96 (1H, m), 7,17 - 7,29 (6H, m)
74
Dihidrocloruro del ácido (aS) (APCI) 525/531 [M+H]+ 0(CD3OD) 1,55 - 1,71 (2H,
a-[(4-clorofenil)metil]-4-[[4
m), 1,88 - 2,00 (1H, m),
(3,4-diclorofenoxi)-1
2,03 - 2,33 (6H, m), 3,04 -
piperidinil]metil]-1
3,15 (4H, m), 3,16 - 3,30
piperidinaacético
(3H, m), 3,34 - 3,48 (3H,
m), 3,52 -3,59 (1H, m),
3,60 - 3,67 (1H, m), 3,70 -
3,78 (1H, m), 4,11 - 4,19
(1H, m), 6,83 -6,94 (1H,
m), 7,09 - 7,17 (1H, m),
7,24 (4H, q), 7,34 (1H, d)
75
Dihidrocloruro del ácido (aS)4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[(2metilfenil)metil]-1piperidinaacético (APCI) 505/509 [M+H]+ 0(CD3OD) 1,56 - 1,74 (2H, m), 1,88 - 1,99 (1H, m), 2,05 - 2,27 (6H, m), 2,30 (3H, s), 3,05 -3,15 (4H, m), 3,15 - 3,33 (3H, m), 3,36 - 3,49 (3H, m), 3,54 - 3,69 (2H, m), 3,78 - 3,88 (1H, m), 4,04 - 4,13 (1H, m), 6,84 - 6,94 (1H, m), 7,00 - 7,18 (5H, m), 7,34 (1H, d)
76
Dihidrocloruro del ácido (aS) (APCI) 521/525 [M+H]+ 0(DMSO) 1,55 - 1,72 (2H, m),
4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1
1,93 - 2,33 (7H, m), 2,93 -
piperidinil]metil]-a-[(4
3,17 (6H, m), 3,31 - 3,52
metoxifenil)metil]-1
(4H, m), 3,54 - 3,64 (2H,
piperidinaacético
m), 3,73 (3H, s), 4,02 -
4,16 (1H, m), 4,79 - 4,86
(1H, m), 6,89 (2H, d), 7,06
(1H, t), 7,18 (2H, d), 7,32 -
7,40 (1H, m), 7,56 (1H, t)
Ejemplo
Nombre MS [M+H]+ (ES+) RMN de 1H
77
Dihidrocloruro del ácido (aR) 505/507 0(CD3OD) 1,66 - 1,88 (2H,
4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1
m), 1,97 - 2,43 (10H, m),
piperidinil]metil]-a-[(2
3,16 - 3,27 (6H, m), 3,37 -
metilfenil)metil]-1
3,49 (2H, m), 3,51 - 3,61
piperidinaacético
(3H, m), 3,66 - 3,79 (2H,
m), 4,17 - 4,26 (1H, m),
6,95 - 7,06 (1H, m), 7,13 -
7,30 (5H, m), 7,43 - 7,50
(1H, m)
78
Dihidrocloruro del ácido (aS) 503/505 [M-H] 0(CD3OD) 1,63-1,78 (2H, m),
4-[[4-(3,4-diclorofenoxi)-1
1,97-2,09 (1H, m), 2,11
piperidinil]metil]-a-(2-feniletil)
2,40 (8H, m), 2,69-2,79
1-piperidinaacético
(1H, m), 2,83-2,93 (1H, m),
3,13-3,22 (4H, m), 3,32
3,38 (1H, m), 3,48-3,57
(3H, m), 3,64-3,77 (2H, m),
3,95-4,03 (1H, m), 4,80
(1H, s), 7,00 (1H, dd),
7,19-7,34 (6H, m), 7,43
(1H, dd)
81
Ácido (aS)-4-[[4-(3,4diclorofenoxi)-1piperidinil]metil]-a-[(1-metil-1Himidazol-5-il)metil]-1piperidinaacético 495/497 0 (CD3OD/NaOD) 1,23 - 1,37 (4H, m), 1,50 - 1,64 (2H, m), 1,70 - 1,84 (4H, m), 1,92 - 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,26 (2H, m), 2,26 - 2,50 (3H, m), 2,63 - 2,82 (2H, m), 2,96 - 3,10 (2H, m), 3,20 - 3,27 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,34 - 4,41 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,88 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,46 (1H, s)
Ejemplo 84
Análisis farmacológico: análisis del flujo de calcio [Ca 2+]
Eosinófilos humanos
Se aislaron eosinófilos de ser humano a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA como se ha descrito
5 previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron de nuevo (5x106 mL-1) y se cargaron con FLUO-3/AM 5 μM + Pluronic F127 2,2 μL/mL (Molecular Probes) en disolución con bajo contenido de potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO4 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na2CO3 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1,8 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4), durante una hora, a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 x g durante 5 min y se volvieron a suspender en LKS a razón de 2,5x106 ml-1. Las
10 células se transfirieron después a placas FLIPr de 96 pocillos (placas de poli-D-lisina de Becton Dickinson preincubadas con 5 μM de fibronectina durante dos horas) a razón de 25 μL/pocillo. La placa se centrifugó a 200 x g durante 5 min y las células se lavaron dos veces con LKS (200 μL; temperatura ambiente).
Un compuesto de los ejemplos se pre-disolvió en DMSO y se añadió hasta una concentración final de 0,1% (v/v) en DMSO. Los ensayos se iniciaron mediante la adición de una concentración A50 de eotaxina y se monitorizó el
15 aumento transitorio en la fluorescencia fluo-3 (1Ex = 490 nm y 1Em = 520 nm) utilizando un FLIPR (Lector de Placas por Formación de Imágenes Fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
Se encontró que los compuestos de los ejemplos son antagonistas si el aumento de la fluorescencia inducida por la eotaxina (un agonista selectivo de CCR3) era inhibida de una manera dependiente de la concentración. La concentración de antagonista necesaria para inhibir la fluorescencia en un 50% puede usarse para determinar el IC50
20 para el antagonista en el receptor CCR3.
Ejemplo 85
Quimiotaxis de eosinófilos de ser humano Se aislaron eosinófilos de ser humano a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA como se ha descrito previamente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron de nuevo a razón de 10x106 mL-1 en RPMI que contenía 200 UI/mL de penicilina, 200 μg/mL de sulfato de estreptomicina y se suplementaron con HIFCS al 10%, a temperatura ambiente.
Se pre-incubaron eosinófilos (700 μL) durante 15 min a 37°C con 7 μL de vehículo o compuesto (concentración final requerida 100x en DMSO al 10%). La placa de quimiotaxis (ChemoTx, poro de 3 μm, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 μL de una concentración de eotaxina 0,1 a 100 nM (un agonista selectivo de CCR3 en este intervalo de concentraciones), que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los ejemplos o disolvente en los pocillos inferiores de la placa de quimiotaxis. El filtro se colocó después sobre los pocillos y se añadieron 25 μL de suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtro. La placa se incubó durante 1 h a 37°C en una incubadora humidificada con una atmósfera de 95% de aire/5% de CO2 para permitir la quimiotaxis.
El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró cuidadosamente desde arriba del filtro y se desechó. El filtro se lavó una vez con una disolución salina tamponada con fosfatos (PBS) que contenía EDTA 5 mM para separar las células adherentes. Las células que habían migrado a través del filtro se peletizaron por centrifugación (300xg durante 5 min a temperatura ambiente) y el filtro se separó y el sobrenadante se transfirió a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos (Costar). Las células peletizadas se lisaron mediante la adición de 28 μL de PBS que contenía Triton al 0,5% x100, seguido por dos ciclos de congelación/descongelación. Después, el lisado de las células se añadió al sobrenadante. El número de eosinófilos que migraron se cuantificó según el método de Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209, midiendo la actividad de la peroxidasa de los eosinófilos en el sobrenadante.
Se encontró que los compuestos de los ejemplos eran antagonistas de la quimiotaxis de eosinófilos de ser humano mediada por la eotaxina si la concentración de respuesta a la eotaxina se desplazaba a la derecha de la curva de control. Medir la concentración de eotaxina necesaria para dar quimiotaxis al 50% en presencia o ausencia de compuestos permite calcular la afinidad aparente de los compuestos al CCR3.
Ejemplo 86
Tráquea aislada de cobaya
(Véase por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106,405-409.)
Se sacrificaron cobayas Dunkin-Hartley machos albinos (250 g) mediante dislocación cervical y se retiró la tráquea completa. Después de aclarar el tejido conectivo adyacente, la tráquea se cortó en seis segmentos cada uno de una anchura de tres bandas de cartílago y a continuación se suspendieron en baños para órganos de 20 mL que contenían disolución de Krebs-Henseleit de la siguiente composición (mM): NaCl 117,6, NaH2PO4 0,9, NaHCO3 25,0, MgSO4 1,2, KCI 5,4, CaCl2 2,6 y glucosa 11,1. El tampón se mantuvo a 37°C y se gasificó con CO2 al 5% en oxígeno. A la disolución de Krebs se añadió indometacina (2,8 μM) para evitar el desarrollo del tono del músculo liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos de tráquea se suspendieron entre dos ganchos de wolframio paralelos, uno fijado a un transductor de la fuerza isométrica por haz de Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se registraron en registradores de flujo en lecho plano Sekonic de 2 canales.
Protocolos experimentales
Al comienzo de cada experimento se aplicó una fuerza de 1 g a los tejidos, y ésta se restableció a lo largo de un periodo de equilibrio de 60 minutos hasta alcanzar un tono de reposo estacionario. Posteriormente, se construyó una curva de efecto acumulativo de la concentración de histamina (E/[A]) a incrementos de unidades de 0,5 log10, en cada tejido. Después, se lavaron los tejidos y, aproximadamente 30 minutos más tarde, se añadió el compuesto de ensayo o vehículo (DMSO al 20%). Tras un periodo de incubación de 60 minutos, se realizó una segunda curva E/[A] para la histamina.
Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del máximo de la primera curva.
Análisis de datos
Los datos experimentales de la curva E/[A] se analizaron con el fin de estimar las potencias (valores p[A50]) de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. Los valores de afinidad (pA2) de los compuestos de ensayo se calcularon posteriormente utilizando la siguiente ecuación:
donde r = [A]50 en presencia de compuesto de ensayo/[A]50 en ausencia de antagonista y [B] es la concentración de compuesto de ensayo. Se encontró que los compuestos de los ejemplos eran antagonistas de H1.
Ejemplo 87 La actividad de enlace al receptor H1 de la histamina de los compuestos de la invención se confirmó mediante desplazamiento competitivo de [3H]-pirilamina 1nM (Amersham, Bucks, código de producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmol) a 2 μg de membranas preparadas a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan el receptor H1 de ser humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código de producto ES-390-M) en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,4 que contenía MgCl2 2 mM, sacarosa 250 mM y NaCl 100 mM) durante 1 hora a temperatura ambiente.
Los siguientes compuestos de la invención dieron una inhibición del enlace de [3H]-pirilimina:
Ejemplo
pKi de H1
37
7,5
38
7,5
39
7,0
40
7,0
41
7,7
45
7,0
42
7,3
43
7,3
44
6,8
50
7,5
53
8,0
56
7,9
57
7,7
58
6,9
59
7,2
66
7,2
71
6,8
72
7,2
73
7,2
74
7,5
78
6,9
80
6,6
81
6,4

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    1)
    en la que:
    5 Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4 o Ra forma parte de un anillo como se define más adelante;
    Rc es hidrógeno o hidroxi;
    X es CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 o NR3;
    Z es CHRd(CH2)n;
    10 n es 0 ó 1;
    Rd es hidrógeno, alquilo de C1-4, hidroxi o alcoxi de C1-4;
    R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo o heterociclilo;
    R2 es arilo o heterociclilo;
    en la que, a menos que se establezca de otra forma, los restos arilo y heterociclilo precedentes están
    15 opcionalmente sustituidos por: halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, alquilo de C1-6, CF3, C1-6 alcoxi-alquilo de (C1-6), alcoxi de C1-6 , OCF3, alcoxi de C1-6-alcoxi de (C1-6), alquilo de C1-6-tio, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10 (en sí mismo opcionalmente sustituido por alquilo de C14 u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, fenilo, fenil-alquilo de (C1-4), fenoxi, feniltio, fenil-alcoxi de (C1-4),
    20 heterociclilo, heterociclil-alquilo de (C1-4), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi de (C1-4); en los que cualquiera de los restos fenilo y heterociclilo inmediatamente precedentes están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)q(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo
    25 pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3;
    Z, R2 y Ra junto con el átomo de carbono al cual Z y Ra están unidos forman un anillo;
    p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2;
    R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno,
    30 alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10), CH2(alquenilo de C2-6), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi
    35 de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4),
    40 S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3);
    alternativamente NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19, pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal;
    R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10 ), CH2(alquenilo de C2-6), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6), S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describió antes para R5 y R6), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o bencilo;
    O un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que X es O.
  3. 3.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que los restos arilo y heterociclilo de R1 y R2 están, independientemente, opcionalmente sustituidos por:
    halógeno, ciano, nitro, hidroxi, oxo, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6 alquilo de, CF3, C1-6 alcoxi(C16)alquilo de, C1-6 alcoxi u OCF3; p es 0, 1 ó 2; R5, R6,R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno) o fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2, CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); y R4, R17 y R23 son, independientemente, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno) o fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2, CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3).
  4. 4.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.
  5. 5.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en la que Ra es hidrógeno.
  6. 6.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en la que Rb es hidrógeno o metilo.
  7. 7.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que Rc es hidrógeno.
  8. 8.
    Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que Rd es hidrógeno, hidroxi o alquilo de C1-4.
  9. 9.
    Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que Z es CH2, CH2CH2, CHCH3 o CHOH.
  10. 10.
    Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que R2 es fenilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR7R8, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi de C1-6 (opcionalmente sustituido con halógeno), S(O)p(alquilo de C1-6), S(O)rCF3 o S(O)2NR14R15; p y R son, independientemente, 0, 1 ó 2; y R7, R8, R14 y R15 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o cicloalquilo de C3-10), CH2(alquenilo de C2-5), fenilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2, S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3) o heterociclilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4), N(alquilo de C1-4)2,
    S(O)2(alquilo de C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo de C1-4), S(O)2N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 (y estos grupos alquilo pueden unirse para formar un anillo como se describe más adelante para R7 y R8), CO2H, CO2(alquilo de C1-4), NHC(O)(alquilo de
    5 C1-4), NHS(O)2(alquilo de C1-4), C(O)(alquilo de C1-4), CF3 u OCF3); o alternativamente NR7R8 o NR14R15 pueden, independientemente, formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina o piperazina, la última opcionalmente sustituida por alquilo de C1-4 sobre el átomo de nitrógeno distal.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que R2 es fenilo o heterociclilo 10 opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4.
  12. 12.
    Un compuesto de fórmula (I) según cualquier reivindicación precedente, en el que heterociclilo es indolilo, imidazolilo, tienilo o piridinilo.
  13. 13.
    Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
    a. Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
    con un compuesto de fórmula (III):
    en presencia de NaBH(OAc)3 o NaBH3(CN) en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada;
    b.
    Cuando Rb no es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en la que Rb no es hidrógeno, en presencia de NaBH(OAc)3 en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada;
    c.
    Cuando Ra representa H, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX):
    con un compuesto de fórmula (X):
    en la que L es un grupo saliente adecuado, en un disolvente adecuado, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 30°C, en presencia de una base; o
    d. Cuando Ra representa H, hidrolizar un compuesto de fórmula (XIV):
    en la que Xc es un compuesto auxiliar quiral, en un disolvente adecuado, a una temperatura entre 10°C y reflujo del disolvente.
  14. 14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
    5 aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, y un compuesto auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en terapia.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo 10 según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
  17. 17.
    Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento del asma o la rinitis en un mamífero que padece, o tiene el riesgo de padecer, dicha enfermedad.
  18. 18.
    Un compuesto de fórmula (II):
    en la que: X, R1 y Rc son como se definieron en la reivindicación 1.
  19. 19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 18, procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con tetra-acetato de plomo en presencia de carbonato de sodio y usando diclorometano como disolvente.
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