CN100455574C - 噻唑啉酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

用于诊断和治疗人类及动物与三价金属过量有关的病理状况的苯基和吡啶基取代的噻唑啉酸衍生物。

Description

噻唑啉酸衍生物
本发明的背景
完成本发明的研究部分由国立卫生研究院的Nos.3203522-12，R01HL42817及R01DK49108拨款的支持。美国政府对权利要求的发明拥有某些权利。
相关申请
本申请包含的主体涉及1996年3月29日提交的共同待审的序列号No.08/624,289的美国专利申请中所公开的及权利要求的内容。
本发明的领域
本发明涉及新型的噻唑啉酸和其衍生物，在治疗应用中用作三价金属的螯合剂。
先有技术的讨论
虽然许多生物体对Fe(III)是营养缺陷的，即因为在生理学条件下形成的氢氧化物的不溶解性(Ksp＝1×10-38)[Acc.Chem.Res.12卷，Raymond等人，“配位化学及微生物的铁的转运”183-190页(1979)]，但自然界已发展出相当复杂的铁的储存和转运系统。微生物利用小分子量的配体，含铁细胞，而真核生物倾向于使用蛋白质转运铁，如运铁蛋白，及储存铁，如铁蛋白[生化科学动向，11卷，Bergeron，“铁：增殖过程中的控制性营养物”133-136页(1986)]。
灵长类动物铁代谢的特点是没有特殊机理除去这种过渡金属的高效循环过程[Clin.Physiol.Bio-chem.，4卷，Finch等人，“铁的新陈代谢”，5-10页(1986)；Ann.Rev.Nutri.，1卷，Hallberg，“人类饮食铁的生物可利用性”，123-147页(1981)；N.Engl.J.Med.，306卷，Finch等人，“有关铁的新陈代谢的观点”，1520-1528页(1982)；医学(巴尔的摩)，49卷，Finch等人，“人类体内的铁动力学”，17-53页(1970)]。由于铁不能有效地被清除，在这种封闭的新陈代谢循环中引入“过量铁”会产生慢性超负荷并最终导致过氧化性的组织损伤[血液疾病的分子原理，Seligman等人，“铁的新陈代谢的分子机理”，219页(1987)；生物化学期刊，229卷，O’Connell等人，“脂质体中铁蛋白-及血铁黄蛋白-介导的脂质的过氧化作用中铁的作用”，135-139页(1985)；J.Biol.Chem.，260卷，Thomas等人，“铁蛋白和依赖超氧化物脂质的过氧化作用”，3275-3280页(1985)]。有很多能造成“铁超负荷”的情况，如高铁量饮食，急性铁摄入或金属吸收障碍。在这些情况的每一种中，患者可通过放血治疗[Med.Clin.N.Am.，50卷，Weintraub等人，“放血治疗血色沉着病”1579-1590页(1966)]。然而，慢性输血治疗对一些铁超负荷症作用是间接的，如再生障碍性贫血和地中海贫血，放血治疗是不可选的[生化及医学中的铁，II卷，Hoffbrand，“输血铁质沉着症及螯合治疗”，499页(1980，伦敦)]。患者不能流血，因为过量铁的来源是输入的血红细胞；这样唯一可选择的是螯合治疗。然而，为了治疗有效，螯合剂一定要每天能除去最小量为0.25毫克到0.40毫克的Fe/公斤[Semin.Hemato.，27卷，Brithenham，“吡哆醛异烟腙：一种口服后有效的铁螯合剂”，112-116页(1990)]。
尽管在发展控制地中海贫血的新型治疗法中投入相当大的努力，皮下注入去铁草酰胺B，一种由链霉菌(Streptomycespilosus)[Helv.Chem.Acta.，43卷，Bickel等人，“放线菌类的新陈代谢特性，铁氧胺B”，2129-2138(1960)]制备的六配位异羟肟酸铁螯合剂，仍然是选择的方案。尽管药物的有效性和长期可耐药性有很好的记录，但它有许多与低功效和边缘口服活性有关的不足之处。
在近些年中，尽管已研究了许多种合成的铁螯合剂作为可能的口服活性治疗法，如吡哆醛异烟腙(PIH)[FEBS Lett.，97卷，Ponka等人，“网状细胞铁的活动化：吡哆醛异烟腙作为一种新型铁螯合试剂的鉴定”，317-321(1979)]，羟基吡啶酮[J.Med.Chem.，36卷，Uhlir等人，“锕类特异多价螯合试剂.21.八合混合catecholate-羟基pyridinonate配体的合成和初始生物测试”，504-509页(1993)；Lancet，1卷，Kontoghiorghes等人，“1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮，一种治疗铁超负荷的口服活性螯合剂”，1294-1295页(1987)]，及双(O-羟基苄基)-乙二胺二乙酸(HBED)类似物[Ann.N.Y.Acad.Sci.612卷，Grady等人，“HBED：一种潜在的口服铁螯合剂”，361-368页(1990)]，但仍然没有一种螯合剂证明是完全令人满意的。有趣的是，在这项研究中铁载体相对地一直未被触及。对它们作为铁清除试剂的评价与对它们分离的评价及结构上的阐述一点也不同步。事实上，直到现在，除了DFO，在确定的约100种铁载体中只有两种在动物模型中进行了研究：肠菌素[Gen.Pharmac.，9卷，Guterman等人，“肠原体作为一种铁-螯合药物的可行性：用人类血清和鼠模型体系进行的研究”，123-127页(1978)]和红酵母酸[J.Pharmacol.Exp.Thr.，209卷，Grady等人，“对红酵母酸进行的其作为可能的铁-螯合药物的研究，”342-348页(1979)]。虽然前者对清除铁只有边缘效用，但后者化合物具有相当的活性。不幸的是，这些环状铁载体都表现出不可接受的毒性，并且都不具有口服活性。如同所有具有相同令人不满意的特性的合成螯合剂一样，它们也被放弃了。
在1996年3月29日提交的序列号为No.08/624,289的美国专利申请中公开了某些2-吡啶基-Δ2-噻唑啉-4-羧酸及其衍生物，用来对需要预防三价金属及其化合物在他们组织中的沉积，以及需要从超负荷的生物系统中消除这样的金属和化合物的人类和非人类动物进行治疗，该申请的全部内容都通过在此引述而合并于本文。
本发明的一个目的是提供其他新型噻唑啉酸及其衍生物，由于与先有技术的衍生物在患者中的分布量的不同及亲油性的不同，其提供了控制药物的药物代谢动力学属性及毒性的能力。
本发明的另一个目的是为需要预防三价金属及其化合物在他们的组织中沉积，以及需要从超负荷的系统中消除这样的金属和化合物的人类及非人类动物提供新型药物组合物和治疗方法。
本发明的概述
本发明实现了上述及其他目的，其中一个实施方案包括如下结构式所示的化合物：
Figure C9980998900081
其中：
Z是CH或N；
R是H或酰基；
R1，R2，R3和R5可以是相同的或不同的，可以是H，烷基或含有不超过14个碳原子的烃基芳烷基；
R4是H或含1-4个碳原子的烷基；
其与药物可接受的酸形成的盐或其药物可接受的复合物。
本发明的另一个实施方案涉及在单位剂量形式中包括治疗上有效量的上述化合物和其药物可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方案涉及在人类或非人类动物中与过量三价金属，离子或其化合物有关的病理状况的预防或治疗方法，包括给动物服用治疗上有效量的上述化合物。
附图简述
图1表示制备本发明的化合物的反应图解。
本发明的详细描述
本发明基于发现上述结构式的化合物是三价金属如Fe，Al，Cr有价值的生物活性螯合剂或多价螯合剂。它们可给人类及非人类哺乳动物服用以预防如铁在他们组织中的沉积。它们也可用来从患有如血色沉着症，血铁症及硬化症的哺乳动物中消除铁。它们还可应用在透析，脑病，骨软化症和早老性痴呆(Alzheimer disease)症中。
上述化合物的特点在于标有星号(*)的不对称碳原子。这些碳原子周围的键四面排列，这样与不对称碳原子键合的取代基就会在固定位置上。下列结构式(i)和(ii)表示光学对映体(S)或(R)构象：
Figure C9980998900101
        (S)构象                                 (R)构象
在上面的结构式中，R较好地是H，但也可以是在生理条件下可裂解成游离的羟基化合物和生物学上可接受的酸的适当的酰基基团。在本领域中这样的酰基基团是已知的，如碳酸半酯的酰基自由基，具体地是碳酸半-C1-C4-烷基酯或碳酸半氧杂烷基酯，其中氧杂烷基含有4-13个链组成如酰基自由基-C(＝O)-(O-CH2-CH2)n-O-烷基，其中n是从0到4的整数，烷基为C1-C4的烷基，具体地为甲基或乙基。这样的酰基基团有如，甲氧羰基基，乙氧羰基或2-(甲氧基-乙氧基)-乙氧羰基。其他酰基自由基有如，C1-C3-烷酰基如乙酰基或丙酰基，或单基取代的或双基取代的氨基甲酰基如双-C1-C4-烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基，或C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烷基氨基甲酰基，如甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基或2-乙氧基羰基乙基氨基甲酰基。
R1，R2，R3和R5可以是相同的或是不同的，可以是H，或含有不超过14个碳原子的直链或支链烷基，如，甲基，乙基，丙基和丁基或其中芳基部分是烃基并且芳基部分是直链或支链的芳基烷基，芳基烷基基团含有不超过14个碳原子。
R4是H或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如，甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，t-丁基。
上述结构式所示的化合物中较好的是如下所示：
其中：Z，R、R1，R2，R3，R4和R5为上面所描述的意义，也可以是其与药物可接受的酸形成的盐和药物可接受的其复合物。
上述结构式所示的化合物中尤其推荐的是：
a.  Z是CH，R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H；
b.  Z是N，R＝R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝H；
最好的是其光学上的纯异构体。
应该理解的是，上述化合物与药物可接受的酸形成的盐也组成了部分本发明。适合的这样的酸包括盐酸，硫酸或磷酸，以及甲磺酸，精氨酸，赖氨酸等等。
本发明还包括药物可接受的上述结构式化合物的碳酸盐。因此，铵盐和金属盐如碱金属和碱土金属盐，如钠，钾，镁或钙盐，以及二价金属盐如锌盐，及与适当的有机胺形成的盐，这种盐的形成特别包括脂肪族，环脂肪族，环脂肪族-脂肪族或芳族脂肪族伯，仲或叔单-，双-或多-胺，以及杂环碱。这样的胺有，如，小分子烷基胺，如三乙基胺，羟基-小分子烷基胺，如2-羟基乙基胺，双-(2-羟基-乙基)-胺或三-(2-羟基乙基)-胺，羧酸碱性脂肪族酯，如4-氨基苯甲酸2-二乙基氨基乙基酯，小分子亚烃胺，如1-乙基哌啶，环烷基胺，如二环己基胺，或苄基胺，如N，N’  -二苄基-亚乙基二胺，以及嘧啶类碱，如嘧啶，三甲吡啶，喹啉。其他盐包括内盐(本发明化合物的两性离子形式)，其中碱性基团，如存在于嘧啶环中的氮原子，在分子中被酸性基团产生的氢离子质子化。
由于高溶解性和良好的可耐受性，上述结构式所示化合物的金属离子复合物，特别是含适当的顺磁性和/或放射性金属的复合物，在诊断医学中能用作对照试剂。如在X-射线，放射性核素，超声和/或磁共震术诊断学中。
上述结构式所示的化合物可以依据图1中所示的反应图解合成，其中D-cys是D-半胱氨酸或其活性官能衍生物。
存在于上述结构式所示化合物中的游离羟基基团任意地由常用的保护基团保护。这样所保护基团保护羟基基团不进行不需要的缩合反应，取代反应等。保护基团可方便地以已知的方式引入及除去，即没有不需要的次要反应发生，如通过溶剂分解作用或还原作用。保护基团和将保护基团引入及除去的方法在如纽约伦敦Plenum出版社的“有机化学中的保护基团”(1973)中和Stuttgart，Georg Thieme Verlag，Houben-Weyl的“Methoden der organischen Chemie”第4版15/1卷中作了描述。
适当的羟基保护基团有如，酰基自由基如被卤素任意取代的小分子的烷酰基，如2，2-二氯乙酰基，或碳酸半酯的酰基自由基，特别是叔-丁氧-羰基，任意取代的苄氧基羰基，如4-硝基苄氧基羰基，或二苯基甲氧基羰基，链烯氧基羰基，如烯丙氧基羰基，或2-卤代-小分子烷氧基羰基如2，2，2-三氯乙氧基羰基，还有三苯甲游基或甲酸基，或有机甲硅烷基自由基，及能容易地除去的醚化基团如叔-小分子烷基，如叔-丁基，或含5或6个环原子的2-氧杂或2-硫杂-环烷基，如四氢呋喃基或2-四氢吡喃基或相应的硫杂类似物，还有任意取代的1-苯基-小分子烷基如任意取代的苄基或二苯基甲基，考虑作为苯基自由基取代基的有如，卤素如氯，小分子烷氧基如甲氧基，和/或硝基。
羧基基团(Y)的活性官能衍生物有如，酸酐，活化的酯或活化的酰胺，氰基，结构式为-C(ORa)3或-C(＝NH)-Ra的基团，其中Ra是小分子烷基。相应的衍生物在本领域中是已知的。
对于酐，混合酐尤其适用。混合酐有如含无机酸的酐，如氢卤酸，即相应的酸性卤化物，如氯化物或溴化物，还有含叠氮酸的酐，即相应的酸性叠氮化物。其他混合酐有，如含有机羧酸的酐，如含由卤素如氟或氯任意取代的小分子链烷羧酸的酐，如新戊酸或三氯乙酸，或含半酯的酐，特别是碳酸的小分子烷基半酯如碳酸的乙基或异丁基半酯，或含有机酸的酐，特别是脂肪族或芳族酸，磺酸，如p-甲苯磺酸。对于活化的酯，可能提及的有如含插烯物乙醇的酯(即，烯醇如插烯物小分子链烯醇)，或亚氨基甲基酯卤代物如二甲基亚氨基甲基酯氯(由羧酸和化学式为(CH3)2N+＝C(Cl)CH3Cl-的二甲基-(1-氯代次乙基)-亚铵氯制备，二甲基-(1-氯代次乙基)-亚铵氯可从N，N-二甲基乙酰胺和碳酰氯制备)，或芳基酯如较好适用的取代苯基酯，如由卤素如氯，和/或硝基取代的苯基酯，如4-硝基-苯基酯，2，3-二硝基苯基酯，或2，3，4，5，6-五氯苯基酯，N-杂-芳族酯如N-苯基-三唑酯，如1-苯基三唑酯，或N-二酰基亚氨基酯，如N-琥珀酰氨基或N-邻苯二甲酰-亚氨基酯。适当的活化酰胺有如咪唑烷，还有1，2，4-三唑烷，四唑烷或1，2，4-oxadiazolinonides。
依据本发明这个过程较好的形式是将腈化合物与半胱氨酸衍生物反应。反应在惰性溶剂如水溶剂中，在环境温度下，或较好地在稍高温度下，如在约50℃到80℃下，在惰性气体氛围中实施。
在产物化合物中，其中一个或多个官能基团(羟基)被保护，后者在任意阶段或同时以已知的方式释放，通过溶剂分解作用，通过水解或酸解作用，或在一些情况中通过小心的还原作用。甲硅烷基保护基团可方便地用氟化物除去，如氟化四乙铵。
本发明化合物的盐可用已知的方式制备。这样，可制成含酸性基团的化合物的盐，如通过用金属化合物如适当的有机羧酸的碱金属盐处理，如α-乙基己酸的钠盐，或用无机碱金属或碱土金属盐处理，如重碳酸钠，或用氨水或适当的有机胺处理，较好地使用化学计量的量或稍多于使用的成盐试剂的量。本发明化合物的酸性加成盐通过惯用的方法获得，如通过用酸或适当的阴离子交换试剂处理。本发明化合物的内盐(两性离子形式)可通过用弱碱将化合物或盐如酸性加成盐中和到等电点制备，或通过用液态离子交换剂制备。
盐可通过常用方式转化成游离化合物：金属和铵盐可转化成游离化合物，如通过用适当的酸处理；酸性加成盐，通过用适当的碱性试剂处理。
起始物料是已知的并可购得，或通过已知的方法制备。
外消旋物可用已知的方式除去，如在将光学对映体转化成非对映异构体后，通过与光学活性酸或碱反应除去。
本发明的药理学上可接受的化合物可用来制备药物组合物，其含有有效量的活性物质连同或混合无机的或有机的，固态或液态的药物可接受的载体。
本发明的药物组合物是适于肠道用药如口服用药的组合物，及适于非肠道用药如给热血动物，特别是人类皮下注射用药的组合物，其含有药理学上可接受的物质或连同药物可接受的载体。活性物质的剂量取决于热血动物的种类及年龄，个体状况，要治疗的疾病和用药方式。
新型药物制品包含从约10％到约95％的活性物质，较好地包含从约20％到约90％的活性物质。依据本发明的药物组合物可以是单位剂量形式，如锭剂，片剂，胶囊，栓剂或针剂，含有从约0.05克到约10.0克的活性成分，较好地含有从0.3克到约1.0克活性成分。
本发明的药物组合物采用已知的方式制备，如通过传统的混合，造粒，调制，溶解或冻干过程。如果需要，口服用药物组合物可通过将活性物质与一种或多种固体载体混合制备，如果需要或必要，在加入适当的辅剂后，将产物混合物造粒并加工混合物或药粒，形成片剂或锭剂核。这样做的时候，组合物也可掺入到释放活性物质或允许活性物质以控制量扩散的塑性载体中。
适用的载体具体有赋形剂如瓜尔胶，乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，或纤维素制品和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂如淀粉，如玉米，小麦，大米或土豆的淀粉，胶质，黄芪胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，还有崩解剂如上面提及的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，褐藻酸或其ε盐如褐藻酸钠。辅剂具体有流动调节试剂和润滑剂，如硅胶，滑石，硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙烯乙二醇。锭剂核包有适当的包衣，如果需要，使用耐胃液包衣，特别是浓缩糖溶液，其中任意地含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙二醇和/或二氧化钛，溶于适当的有机溶剂中或溶剂化合物中的漆溶液，或为了制备耐胃液的包衣，含有适当的纤维素制品如邻苯二甲酸乙酰纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯的溶液。着色物质或色料也可加入到片剂或锭剂包衣中，如为了识别或为了指示不同剂量的活性物质。
其他可口服的药物组合物是由胶质制备的干-填充胶囊，以及由胶质和增塑剂如甘油或山梨醇制备的软质密封胶囊。干-填充胶囊可含有颗粒形式的活性成分，与赋形剂如玉米淀粉，粘合剂和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁及任意的稳定剂混合。在软质胶囊中，活性成分较好地溶解或悬浮在适当的液体或蜡样物质如脂油，石蜡油或聚乙烯乙二醇中，其也可加入稳定剂。
口服的其他形式有采用惯用方式制备的糖浆，其以悬浮的方式包含活性成分，浓度为从约5％到20％，较好地为约10％，或以当服用5或10毫升时能提供适当单一剂量的类似浓度。粉末或液体浓缩液也适用于制备如在牛奶中的混合液。这样的浓缩液也可以单一药剂量填充。
具体适用于非肠道用药的药剂形式有水溶形式的活性成分的无菌水溶液，如水溶盐，或含有增加粘度的物质如羧甲基纤维素钠，山梨醇和/或右旋糖苷及任意稳定剂的无菌水溶注射悬浮液。此外，活性成分，有或没有辅剂，都可以是冻干形式，并在非肠道用药前通过加入其他适当的溶剂制成溶液。
本发明还涉及用于诊断目的的组合物，其含有结构式所示化合物的适当金属复合物，其中Z，R1，R2，R3，R4，和R5是前面所定义的。
本发明还涉及在哺乳动物特别是人类中，与体内三价金属阳离子如铝或铁(III)过量有关的病理状况的一种治疗方法，如本文前面所描述的，方法包括服用，较好地是口服，预防或治疗上有效量的结构式所示化合物或其药物可接受的盐。用作这种目的上面提及的药物组合物，给体重约为70公斤的热血动物服用的日剂量为从约50毫克到约10,000毫克，较好地从约300毫克到约1,000毫克的本发明化合物。日剂量可分几次独立剂量口服，如三次。对于系统用药如皮下注射用药，以结构式所示化合物的水溶性高的盐为好，如钠盐，这类钠盐还可以口服用药。
下列实施例用来演示本发明，不应解释为对发明的限制。温度为摄氏度。
药物的制备.  用60％的水，40％Cremophor RH-40制备药物溶液。
实施例1
依据1981年Ber.Dtsch.Chem.Ges.24，3651中Marcus的方法制备2，4-二羟基苯基氰，如下：
将2，4-二羟苯甲醛(5.0克，36.7毫摩尔)，乙酸钠(5.94克，72.4毫摩尔)，硝基乙烷(5.44克，72.4毫摩尔)和冰乙酸(10毫升)的混合物回流6小时。冷却后，将混合物倒在冰上(100克)并用乙酸乙酯(4×50毫升)提取。混合的有机层用饱和碳酸氢钠冲洗，直到水层的pH保持在8，干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。闪蒸色谱法(二氧化硅，环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)产生苍黄色固态2，4-二羟基苯基氰(2.87克，59％)。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 6.33(d，1H，J＝8.6Hz)，6.43(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.6Hz)，10.35(s，1H)，10.78(s，1H)，IP(KBr)2200cm-1。
实施例2
4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)-噻唑-4(S)-羧酸制备如下：
在脱气甲醇(105毫升)和0.1M磷酸盐缓冲液(pH 5.95，70毫升)的混合物中，将D-半胱氨酸盐酸一水化物(6.8克，38.7毫摩尔)加入到实施例1中制备的2，4-二羟基苯基氰(3.5克，25.9毫摩尔)溶液中。小心加入碳酸氢钠(3.25克，38.7毫摩尔)，在70℃搅拌混合物54小时。减压除去挥发组分，用1N盐酸将溶液酸化到pH＝2。将产物棕色沉淀物真空过滤，用水(40毫升)和乙醇(20毫升)冲洗固态物。将粗制产物溶解在饱和碳酸氢钠(700毫升)中并用乙酸乙酯(2×200毫升)冲洗水溶液。水溶液层用细玻璃料过滤并用1N盐酸酸化到pH＝2。将沉淀产物真空过滤。用乙酸乙酯(4×400毫升)提取水溶液层，将混合有机提取层干燥(硫酸钠)并真空除去溶剂。剩余固态物与沉淀产物混合并在40℃高真空下干燥12小时，得到4，5-二羟基-2-(2，4-二羟基苯基)-噻唑-4(S)-羧基(4.08克，66％)，mp266-268℃(dec)[Ind.J.Chem.，15B卷，Kishore等人，(1977)255-257页，(L)-异构体：261-262℃]。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.61(m，2H)，5.38(dd，1H，J＝7.2/9.4 Hz)，6.31(d，1H，J＝2.3Hz)，6.38(dd，1H，J＝2.3/8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝8.6Hz)，10.25(br，s，1H)，12.60(br，s，1H)，13.15(br，s，1H)，C10H9NO4S的分析计算值：C50.20，H3.79，N5.85。实测值：C50.13，H3.82，N5.85。
图1的反应图解中Z是N的本发明化合物可如上面实施例1和2中所述的制备，用相应的吡啶基酐替换2，4-二羟基苯甲醛。
如下使用4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)-噻唑-4(S)-羧酸(1)评定本发明化合物的生物活性和特性。
实施例3
鼠中测试
对1的初始测试在铁不过量，胆管插入导管的鼠[J.Med.Chem.，34卷，Bergeron等人，“异羟肟酸盐-基铁螯合剂的合成剂生物学评定”3182-3187页(1991)]中实施。在40％Cremophor-H2O中将药物制备成溶液，并以150μmol/kg剂量口服。服药前鼠禁食24小时。1产生的铁排出率为2.4±0.92％。
实施例4
猴中测试
已知鼠模式中的结果，评定1在铁过量的灵长类模型[血液，79卷，Bergeron等人，“1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮，1，2-二乙基-3-羟基吡啶-4-酮和去铁胺的铁清除特性比较”，(1992)1882-1890页]中促使铁排出的能力。在40％Cremophor-H2O中将药物制备成溶液并以150μmol/kg剂量口服。服药前猴子禁食24小时。在服用药物之前，给猴子服用氯胺酮(7-10毫克/公斤，肌内注射)，并给服东莨菪胺(0.04-0.07毫克/公斤/肌内注射)以预防氯胺酮引起流涎及呕吐。在剂量为150μmol/kg的水平，1的铁排出率为4.2±1.4％(n＝4)。

Claims (13)

1.一种具有下列结构式的化合物：
Figure C998099890002C1
其中：
Z是CH；
R是H或酰基；
R1，R2，R3和R5是不全部相同的，代表H，烷基或含有不超过14个碳原子的烃基芳烷基；
R4是H或含1-4个碳原子的烷基；
以及，其与药物可接受的酸形成的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中，Z是CH，R4是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基或t-丁基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z是CH，R＝R4＝R1＝R2＝R5＝H，R3是含1-4个碳原子的烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Z是CH，R＝R4＝R1＝R3＝R5＝H，R2是含1-4个碳原子的烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中Z是CH，R＝R4＝R3＝R2＝R5＝H，R1是含1-4个碳原子的烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中不对称碳原子*是(S)-构象。
7.一种权利要求1的(S)-对映体化合物，其结构式如下：
Figure C998099890003C1
8.一种单位剂量形式的药物组合物，其含有治疗上有效量的权利要求1的化合物和其药物可接受的载体。
9.根据权利要求1的化合物，其中，R1和R2是烷基。
10.一种具有下列结构式的化合物：
Figure C998099890003C2
其中：
Z是CH；
R是H或酰基；
R1，R2，R3和R5是不全部相同的，代表H，烷基或含有不超过14个碳原子的烃基芳烷基；
R4是H或含1-4个碳原子的烷基；
以及，其与药物可接受的酸形成的盐在制备需要时预防或治疗哺乳动物响应于三价金属离子的螯合或多价螯合的病状的药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其中，该病状与患者组织中三价金属离子的沉积有关。
12.根据权利要求10的应用，其中，该病状与三价金属离子的过量有关。
13.根据权利要求10的应用，其中，该病状是血色沉着症、血铁症或硬化症。
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