NO321028B1 - Tiazolinsyrederivater, anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter, samt anvendelse av disse for forebygging eller behandling av en patologisk tilstand mottagelig for chelatering eller sekvesttrasjon av trivalente metaller. - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

O ppfinnelsesområde

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye tiazolinsyrer og derivater derav anvendelige som chelateringsmidler for trivalente metaller ved terapeutiske anvendelser.

Kjent teknikk

Skjønt mange organismer er auksotrope for Fe (III), på grunn av uløseligheten til hydroksidet (Ksp = 1 x IO"<38>) fAcc. Chem. Res. Vol. 12, Raymond et al, "Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport", sidene 183-190 (1979), dannet under fysiologiske betingelser, har naturen utviklet temmelig sofistikerte jemlagrings- og transportsystemer. Mikroorganismer som anvender ligander med lav molekylvekt, sideroforer, har, selv om de er eukaryoter, tendens til å benytte proteiner til jemtransport, for eksempel transferrin, og lagre jern, for eksempel ferritin ITrends in Biochem. Sei.. Vol. 11, Bergeren, "Iron: A Controlling Nutrient in Proliferative Processes," side 133-136

(1986)].

Jernmetabolisme i primater er karakterisert ved en meget effektiv resirkuleirngsprosess uten noen spesifikk mekanisme for fjerning av dette overgangsmetall fClin. Phvsiol. Biochem.. Vol. 4, Finch et al, "Iron Metabolism", side 5-10 (1986); Ann. Rev. Nutri.. Vol.l. Hallberg, "Bioavailability of Dietary Iron in Man", side 123-147 (1981); N. En<g>l. J. Med. Vol. 306, Finch et al, "Perspectives in Iron Metabolism", side 1520-1528

(1982); og Medicine f Baltimore). Vol. 49, Finch et al, "Ferrokinetics in Man", side 17-53

(1970)]. Fordi det ikke kan utskilles effektivt, fører innføringen av "overskuddsjem" i denne lukkede metabolske sløyfen til kronisk overbelastning og til slutt til peroksidativ vevskade f The Molecular Basis of Blood Diseases. Seligman et al, "Molecular Mechanisms of Iron Metabolism, side 219 (1987); Biochem. J. Vol. 229,0'Connel et al, "The Role of Iron in Ferritin- and Haemosideirn-Mediated Lipid Peroxidation in Liposomes", side 135-139 (1985); og J. Biol. Chem. Vol. 260, Thomas et al, "Ferritin and Superoxide-Dependent Lipid Peroxidation", side 3275-3280 (1985). Det finnes en rekke scenarioer som kan være grunnen til "jernoverskudd", for eksempel diett med høyt jerninnhold, akutt jerninntak eller feilabsorbsjon av metallet. I hver av disse situasjonene kan pasienten behandles med febotomi [ Med. Cl in. N. Am.. Vol. 50, Weintraub et al, "The treatment of Hemochromatosis by Phlebotomy", side 1579-1590 (1966), Imidlertid er jernoverskudd-syndromer sekundære til kronisk transfusjonsterapi, for eksempel aplastisk anemi og thalassemi, hvori flebotomi ikke er noe opsjon flron in Biochemistrv and Medicine, Vol. II, Hoffbrand, "Transfusion Siderosis and Chelation Therapy", side 499 (London 1980)]. Pasienten kan ikke blodtappes, da opprinnelsen til overskudds-jern er de transfuserte røde blodceller; således er det eneste alternativ chelatiseringsterapi. For å være terapeutisk effektiv, må et chelatiseringsmiddel imidlertid være i stand til å fjerne et minimum på mellom 0,25 og 0,40 mg Fe pr. kg/dag rSemin. Hematol.. Vol. 27, Brittenham, "Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone: An Effective Iron-Chelaton After Oral Administration", side 112-116 (1990)].

Selv om betydelige anstrengelser har vært gjort ved utviklingen av nye terapeutika for kontroll av thalassemi, er subkutan (sc) infusjon av desferrioksamin B, et heksakoordinat-hydroksamat-jernchelateringsmiddel produsert av Stre<p>tomvces pilosus rHelv. Chim. Acta. Vol. 43, Bickel et al, "Metabolic Properties of Actinomycetes. Ferrioxamine B", side 2129-21320 (1960)] fortsatt den aktuelle forskrift. Selv om legemidlets effektivitet og langtidstoleranse er godt underbygget, lider det av en rekke mangler knyttet til lav effektivitet og marginal oral aktivitet.

Selv om et betydelig antall syntetiske jernchelateirngsmidler har blitt studert i de senere år som potensielle orale, aktive terapeutiske midler, for eksempel pyridoksyl isonicotinoyl hydrazon (PIH), f FEBS Lett. Vol., 97, Ponka et al, "Mobilization of Iron from Reticulocytes: Identification of Pyridoxal Isonicotinoul Hydrazone as a New Iron Chelating Agent", side 317-321 (1979)], hydroksypyridones U. Med. Chem.. Vol,36, Uhlir et al, "Specific Sequestering Agents for the Actinides. 21. Synthesis and Initial Biological Testing of Octadentate Mixed Catecholate-Hydrozypyridinonate Ligands", side 504-509,

(1993); og Lancet, Vol. 1. Kontoghiorghes et al, "l,2-Dimethyl-3-hydroxybenzyl)-ethylenediaminediacetic acid (HBED),: A Potential Oral Iron Chelator", side 361-368

(1990)], har ingen ennå vist seg å være fullstendig tilfredsstillende. Interessant har sideroforene forblitt relativt uberørt i denne søkingen. Deres evaluering som jernutskiIlende midler har overhodet ikke foregått parallelt med hastigheten av deres isolering og strukturoppklaring. Inntil nylig har faktisk bare to av noen 100 sideroforer som er identifisert, ut over DFO, blitt studert i dyremodeller: enterobactin [ Gen. Pharmac., Vol. 9, Guterman et al, "Feasibility of Enterochelin as an Iron-Chelating Drug: Studies with Human Serum and a Mouse Modell System", side 123-127 (1978)] og rhodotorulsyre fj. Pharmacol. Exp. Ther.. Vol. 209, Grådy et al, "Rhodotorulic Acid-Investigation of its Potential as an Iron-Chelating Drug, side 342-348 (1979)]. Selv om den førstnevnte bare var marginalt effektiv ved utskillelse av jern, var sistnevnte forbindelse rimelig aktiv. Uheldigvis viser alle disse cykliske sideroforer en uakseptabel giftighet, og hadde heller ingen oral aktivitet. Disse ble skrinlagt, da det finnes et stort antall syntetiske chelateringsmidler, med like dårlige egenskaper, man kunne ha valgt.

U.S. Patent 5,840,739 publisert 24. november 1998A, beskriver bestemte 2-pridyl-A<2->tiazolin-4-karboksylsyrer og derivater derav som er anvendelige for behandling av mennesker og andre pattedyr med behov for terapi, som medfører forebygging av avsetning av trivalente metaller derav i vevet, samt eliminering av slike metaller og forbindelser fra biologiske systemer med overskudd av disse.

Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ytterligere nye tiazolinsyrer og derivater derav som, på grunn av forskjellige fordelingsvolumer hos pasienter og forskjellige lipofilisiteter fra de tidligere kjente derivater, gir muligheten for kontroll av de farmakokinetiske egenskaper og toksisiteter hos legemidlene.

En annen hensikt med foreliggende oppfinnelse er anvendelse av disse tiazolinsyrer for fremstilling av medikamenter, samt anvendelse av disse som medikament for forebygging eller behandling av en patologisk tilstand mottagelig for chelatering eller sekvesttrasjon av trivalente metaller fra systemer som er overbelastet med dem.

Sammenfatnin<g> av oppfinnelsen.

De ovenfor og andre mål oppnås gjennom den foreliggende oppfinnelse hvorav én utførelsesform omfatter forbindelser med formelen:

hvor: Z er CH eller N;

R er H eller acyl;

Ri, R2, R3 og Rj kan være like eller forskjellige og representerer H, alkyl eller hydrokarbyl arylalkyl som har opptil 14 karbonatomer;

R4 er H eller alkyl som har 1-4 karbonatomer;

og optiske antipoder, racemater og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav, med det forbehold at:

R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer, når

Z er CH; og

R, Ri,R2, R3 og R5 er hver H.

En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører disse forbindelsene for anvendelse i forebygging eller behandling av en patologisk tilstand mottagelig for chelatering eller sekvesttrasjon av trivalente metaller

Kort beskrivelse av tegningen

Figur 1 viser et reaksjonsskjema for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse bygger på den oppdagelse at forbindelsene med formlene ovenfor er verdifulle bioaktive chelateringsmidler eller sekvestreringsmidler for trivalente metaller så som Fe, Al og Cr. De kan administreres til mennesker og andre pattedyr for å forhindre avsetning av for eksempel jern i vevene deres. De er også anvendelige for å fjerne for eksempel jern fra slike pattedyr som lider av for eksempel hemokromatose, hemosiderose og også cirrose. De finner også anvendelse i dialyse, encefalopati, osteomalasi og Alzheimers sykdom.

Forbindelsene beskrevet ovenfor er karakterisert ved det asymmetriske karbonatom merket med en stjerne (<*>). Bindingene som omgir disse karbonatomer er anordnet tetrahedrisk og substituentene som er bundet til de asymmetriske karbonatomer er således i fastlagte stillinger. Formelen representerer optiske antipoder som viser enten (S) eller (R) konfigurasjon som vist i (i) og (ii) nedenunder: ;I formelen ovenfor er R fortrinnsvis H, men kan også være en egnet acylgruppe som er spaltbar under fysiologiske betingelser til de frie hydroksylforbindelser og én biologisk akseptabel syre. Slike acylgrupper er kjent på området, for eksempel acylresten i en karboksyl syre-semiester, spesielt karboksylsyre-semi-Ci-C-j-alkylester eller karboksylsyre-semi-oksaalkylester hvori oksaalkyl har 4 til 13 kjedeledd så som en acylrest -C(=0)-(0-CH2-CH2)n-0-Alk hvori n er et heltall fra 0 til 4 og Alk representerer Ci-C4-alkyl, spesielt metyl eller etyl. Slike acylgrupper er for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller 2-(metoksy-etoksy)-etoksykarbonyl. Ytterligere acylrester er for eksempel Ci-C3-alkanoyl så som acetyl eller propionyl, eller mono-substitutert eller di-substituert karbamoyl, så som di-Ci-C4-alkyl karbamoyl, for eksempel dimetylkarbamoyl eller dietylkarbamoyl, eller d-C4-alkoksykarbonyl-Ci-C4-alkylkarbamoyl, for eksempel metoksykarbonylmetylkarbamoyl, etoksykarbonylmetylkarbamoyl eller 2-etoksykarkbonyletylkarbamoyl. ;Ri, R2, R3, og R5 kan være like eller forskjellige og kan være H, rettkjedet eller forgrenet alkyl med opp til 14 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, og butyl eller arylalkyl hvori aryldelen er hydrokarbyl og alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet, idet aralkylgruppen har opp til 14 karbonatomer. ;R4 er H eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl. ;Foretrukket blant forbindelsene med formelen ovenfor er slike med formelen: ;hvori: Z, R, Ri, R2, R3, R4, og R5 har betydningene som er tilskrevet ovenfor, samt salter derav med farmasøytisk akseptable syrer og farmasøytisk akseptable komplekser derav. ;Særlig foretrukne er slike forbindelser med formelen ovenfor hvori: ;;og mest foretrukket de optisk rene isomerer derav. ;Som nevnt utgjør salter av forbindelsene med formlene ovenfor med farmasøytisk akseptable syrer også utgjør en del av den foreliggende oppfinnelse. Egnede slike syrer omfatter saltsyre, svovelsyre og fosforsyrer, samt metan sulfonsyre, arginin, lycin og lignende. ;Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk akseptable salter av karboksylsyrene med formelen ovenfor. Således kommer ammoniumsalter og metallsalter så som alkalimetall-og jordalkalimetallsaltene, for eksempel natrium, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt divalente metallsalter så som sink, og salter med egnete organiske aminer i betraktning for slik saltdannelse, spesielt alifatiske, cykloalifatiske, cykloalifatiske-alifatiske eller alifatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller poly-aminer, og også heterocykliske baser. Slike aminer er for eksempel lavere alkylaminer, for eksempel trietylamin, hydroksy-lavere-alkylaminer, for eksempel 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, for eksempel 4-aminobenzosyre 2-dietylaminoetylester, lavere-alkyenaminer, for eksempel 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, for eksempel dicykloheksylamin, eller benzylaminer, for eksempel N,N'-dibenzyletylendiamin, også baser av pyridintypen, for eksempel pyridin, kollidin og kinolin. Ytterligere salter omfatter interne salter (zwitterionformer av forbindelser ifølge oppfinnelsen), hvori en basisk gruppe, for eksempel det basiske nitrogenatom tilstede i pyridinringen, er protonert med et hydrogenjon som stammer fra en syre i molekylet. ;På grunn av sin høye løselighet og gode fordragelighet kan metallion-komplekser av forbindelser med formelen ovenfor, spesielt med egnede paramagnetiske og/eller radioaktive metaller, anvendes som kontrastmidler i diagnostisk medisin, for eksempel røntgen, radionuklid, ultralyd og/eller magnetiske resonansdiagnostika. ;Forbindelser med formelen ovenfor kan syntetiseres i henhold til reaksjonsskjema angitt i Figur 1, hvori D-cys er D-cystein eller et reaktivt funksjonelt derivat derav. ;Frie hydroksygrupper tilstede i forbindelsene med formlene ovenfor er eventuelt beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper. Slike beskyttelsesgrupper beskytter hydroksygruppene mot uønskede kondensasjonsreaksjoner, substitusjonsreaksjoner og lignende. Beskyttelsesgruppene kan lett innføres og fjernes, dvs. uten at uønskede sekundære reaksjoner finner sted, for eksempel ved solvolyse eller reduksjon på i og for seg kjent måte. Beskyttelsesgrupper og metodene ved hvilke de innføres og avspaltes er beskrevet, for eksempel i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York (1973) og også i "Metoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.utg., vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, (1974). ;Egnede hydroksybeskyttelsesgrupper er for eksempel acylrester, så som lavere-alkanoyl eventuelt substituert for eksempel med halogen, så som 2,2-dikloracetyl, eller acylrester av karboksylsyre-semiestere, spesielt tert.-butoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, for eksempel 4-noitrobenzyloksykarbonyl, eller difenylmetoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, for eksempel allyloksykarbonyl eller 2-halo-lavere-alkoksykarkbonyl, så som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, også trityl eller formyl, eller organiske silylrester, også forestringsgrupper som lett kan avspaltes så som tert.-lavere-alkyl, for eksempel tert.-butyl, eller 2-oksa- eller 2-tia-cykloalkyl med 5 eller 6 ringatomer, for eksempel tetrahydrofuryl eller 2-tetrahydrofyranyl eller tilsvarende tia-analoger, og også eventuelt substituret 1-fenyl-lavere-alkyl så som eventuelt substituert benzyl eller difenylmetyl, idet det kommer i betraktning som substituenter for fenylrestene, for eksempel halogen, så som klor, lavere-alkoksy, så som metoksy, og/eller nitro. ;Et reaktivt, funksjonelt derivat av en karboksygruppe (Y) er for eksempel et syreanhydrid, en aktivert ester eller aktivert amid, cyano, en gruppe med formelen - C(ORa>3 eller -C(=NH)-R„, hvori R, er lavere-alkyl. Tilsvarende derivater er velkjente på området. ;Blant anhydridene er de blandede anhydridene spesielt egnet. Blandede anhydrider er for eksempel slike med uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, for eksempel klorider eller bromider, også med hydrazonsyre, dvs. de tilsvarende syreazider. Ytterligere blandede anhydirder er for eksempel slike med organiske karboksylsyrer så som med lavere-alkan-karboksylsyrer, eventuelt substituert for eksempel med halogen, så som fluor eller klor, for eksempel pivalinsyre eller trikloreddiksyre eller med semi-estere, spesielt lavere-alkyl-semiestere av karboksylsyrer, så som etyl- eller isobutyl-semiester av karbonsyre, eller med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, for eksempel p-toluensulfonsyre. Blant de aktiverte estere kan det for eksempel nevnes estere med vinyloge alkoholer (dvs. enoler så som vinyloge lavere-alkenoler) eller iminometylester-halogenider så som dimetyl-iminometylester-klorid (fremstilt fra karboksylsyre og for eksempel dimetyl-(l-kloretylidin)-iminiumklorid med formel (Crfc^N® =C(Cl)CH3Cl<e>> som kan fremstilles fra N,N-dimetylacetamid og fosgen), eller arylestere så som fortrinnsvis egnede substituerte fenylestere, for eksempel fenylester substituert med halogen så som klor, og/eller med nitro, for eksempel 4-nitro fen yl ester, 2,3-dinitro fenylester eller 2,3,4,5,6-pentaklorfenylester, N-hetero-aromatiske estere, så som N-benztriazol-estere, for eksempel 1-benztriazolester, eller N-diacyliminoestere så som N - succinylamino eller N-ftalyliminoester. Egnede aktiverte amider er for eksempel imidazolider, også 1,2,4-triazolider, tetrazolider eller 1,2,4-oksadiazolinonider. ;En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er omsetning av en forbindelse av nitrilet med et cysteinderivat. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel så som et vandig løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, eller fortrinnsvis ved litt høyere temperatur, for eksempel ved ca. 50-80°C, og fortrinnsvis under en inert gass-atmosfære. ;I resulterende forbindelser hvori én eller flere funksjonelle (hydroksy) grupper er beskyttet, kan sistnevnte frigjøres, eventuelt i trinn eller samtidig, på i og for seg kjent måte ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse eller acidolyse, eller i noen tilfeller også ved hjelp av en forsiktig reduksjon. Silylbeskyttelses-grupper avspaltes med fordel med fluorider, for eksempel tetraetylammonium-fluorid. ;Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan salter og forbindelser med sure grupper dannes for eksempel ved behandling med metallforbindelser så som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, for eksempel natriumsaltet av a-etylkapronsyre, eller med uorganisk alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, for eksempel natriumbikarbonat, eller ammoniakk eller et egnet organisk amin, for eksempel støkiometriske mengder, eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel som anvendes. Syreaddisjonssalter av forbindelser ifølge oppfinnelsen oppnås på vanlig måte, for eksempel ved behandling med en syre eller et egnet anionbytterreagens. Interne salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen (Zwitterionformer) kan for eksempel dannes ved nøytralisering av forbindelsene eller saltene så som syreaddisjonssaltene til det isoelektriske punkt, for eksempel med svake baser eller ved behandling med flytende ionebyttere. ;Salter kan omdannes på vanlig måte i de fri forbindelser: metal- og ammoniiumsalter kan overføres i de fri forbindelser, for eksempel ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter, for eksempel ved behandling med et egnet basisk reagens. ;Utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige og/eller kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. ;Racematet kan spaltes på kjent måte, for eksempel etter overføring av de optiske antipoder i diastereoisomere, for eksempel ved omsetning med optisk aktive syrer eller baser. ;De farmakologisk akseptable forbindelser av den foreliggende oppfinnelse kan for eksempel anvendes for fremstilling av farmasøytiske blandinger som inneholder en effektiv mengde av den aktive substans sammen i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende farmasøytisk akseptable bærere. ;De farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen er slike som er egnet for enteral, så som oral administrering og for parenteral, så som subkutan, administrering til varmblodige dyr, spesielt mennesker, og som inneholder den farmakologisk aktive substans som sådan eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Dosen av den aktive substans avhenger av arten av varmblodig dyr og av alderen og individuell tilstand, sykdommen som skal behandles og også administreringsmåten. ;De nye farmasøytiske preparater inneholder fra ca. 10% til ca. 95%, og fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 90% av den aktive substans. Farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan for eksempel foreligge i enhetsdoseform, så som drageer, tabletter, kapsler, suppositorier eller ampuller, og inneholder fra ca. 0,05 g til ca, 10,0 g, og fortrinnsvis fra ca. 0,3 g til ca. 1,0 g av den aktive bestanddel. ;De farmasøytiske blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av vanlig miksing, granulering, konfeksjonsering, oppløsnings- og frysetørkingsprosesser. Farmasøytiske blandinger for oral bruk kan oppnås ved å kombinere den aktive substans med én eller flere faste bærere, om ønsket, granulering av en resulterende blanding og behandling av blandingen eller granulatet om ønsket eller nødvendig, etter tilsetning av egnede hjelpemidler for dannelse av tabletter eller drage-kjerner. Når dette gjøres, kan de også innføres i plastbærere som frigjør de aktive substanser eller lar dem diffundere i kontrollerte mengder. ;Egnede bærere er spesielt fyllmidler så som guarer, for eksempel laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsium-fosfater, for eksempel trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, også binde- ;midler så som stivelser, for eksempel mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller om ønsket, sprengningsmidler så som de ovenfor nevnte stivelser, også karboksymetylstivelse, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav så som natriumalginat. Hjelpestoffer er spesielt strømningsregulerende og smøremidler, for eksempel silika, talkum, stearinsyre eller salter derav så som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragekjerner er utstyrt med egnede belegg som er om ønsket resistente mot magesaft, idet det blant annet brukes konsentrerte sukkerløsninger som eventuelt inneholder gummi arabikum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkløsninger i egnede ;organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger, eller for fremstilling av belegg som er resistente mot magesaft, løsninger av egnede cellulosepreparater så som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Fargesubstanser eller pigmenter kan settes til tablettene eller dragebeleggene, for eksempel i den hensikt å identifisere eller vise forskjellige doser av aktiv substans. ;Andre oralt administrerbare farmasøytiske blandinger er tørrfylte kapsler laget av gelatin og også myke, forseglede kapsler laget av gelatin og et plasitifiseringsmiddel så som glyserol eller sorbitol. De tørrfylte kapsler kan inneholde den aktive bestanddel i form av et granulat, for eksempel i blanding med fyllmidler så som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler så som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabiliseirngsmidler. I myke kapsler blir den aktive bestanddel fortrinnsvis oppløst eller oppslemmet i egnede væsker eller vokslignende substanser så som fettoljer, paraffinoljer eller polyetylenglykoler, idet også stabiliseirngsmidler kan tilsettes. ;Andre former for oral administrering er for eksempel siruper fremstilt på vanlig måte, som inneholder den aktive bestanddel i for eksempel oppslemmet form og i en konsentrasjon på omtrent fra 5% til 20%, og fortrinnsvis omtrent 10%, eller i en lignende konsentrasjon som gir en egnet enkeltdose når den administreres, for eksempel i mengder på 5 eller 10 mi. Egnet er også for eksempel pulverformige eller flytende konsentrater for fremstilling av shakes, for eksempel i melk. Slike konsentrater kan også pakkes i enkeltdose-mengder. ;Spesielt egnede doseformer for parenteral administrering er sterile vandige løsninger av en aktiv bestanddel i vannløselig form, for eksempel et vannløselig salt, eller sterile, vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder substanser som øker viskositeten, for eksempel natrium, karboksymetylcetlulose, sorbitol og/eller dekstran, og eventuelt stabilisatorer. I tillegg kan den aktive bestanddel med eller uten hjelpemidler også foreligge i frysetørket form og bringes i løsning før parenteral administrering ved tilsetning av egnede løsningsmidler. ;Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av forbindelsene eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av medikamenter for behandling av patologiske tilstander hos et pattedyr, spesielt mennesket, hvilket som forut beskrevet, har sammenheng med et overskudd av et trivalent metallkation så som aluminium, eller spesielt jern (III) i kroppen. Det anvendes for dette formål spesielt de ovenfor nevnte farmasøytiske blandinger, en daglig dose fra ca. 50 mg til ca. 10.000 mg, og fortrinnsvis fra ca. 300 mg til ca. 1.000 mg av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse pr. ca. 70 kg kroppsvekt. Dosen kan administreres oralt i flere, for eksempel tre, individuelle doser. For systemisk, for eksempel subkutan administrering er de mer vannløselige saltformer av forbindelsen med formelen, for eksempel natriumsaltet, foretrukket, for eksempel oralt, eller alternativt subkutant. ;De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er gitt i °C. ;Fremstilling av legemidler. ;Legemiddel-løsninger fremstilt i 60% vann, 40% Cremophor RH-40. ;Eksempel 1 ;2.4- Dihydroksybenzonitril ble fremstilt henhold til metoden til Marcus i Ber.dtsch. chem.Ges. 1981,24, 3651 som følger: En blanding av 2,4-dihydroksybenzaldehyd (5,0 lg, 36,7 mmol), natriumacetat (5,94 g, 72,4 mmol), nitroetan (5,44 g, 72,4 mmol) og iseddik (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Etter kjøling ble blandingen helt på is (100 g) og ekstrahert med etylcetat (4 x 50 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med mettet NaHCCb inntil pH i det vandige sjikt forble på 8, tørket Q^SCm) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Flashkromatografi (Si02, cykloheksan: etylacetat = t : l) ga 2,4-dihydroksybenzonitril (2,87 g, 59%) som er lyst gult fast stoff. ;'H NMR (300 MHz, DMSO 6 6,33 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,43 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,35 (s, 1H), 10,78 (s, 1H). IR (KBr) 2200 cm<*1>.

Eksempel 2

4.5- Dihydro-2-(2,4-dihydroksyfenyl)-tiazol-4(S)-karboksylsyre ble fremstilt som følger:

D-cystein-hydroklorid-monohydrat (6,8 g, 38,7 mmol) ble satt til en løsning av 2,4-dihydroksybenzonitril (3,5 gm, 25,9 mmol) fremstilt i Eksempel 1, i en blanding av avgasset metanol (105 ml) og 0,1 M fosfatbuffer, pH 5,59 (70 ml). NaHC03 (3,25 g, 38,7 mmol) ble forsiktig tilsatt og blandingen ble rørt ved 70°C under Ar i 54 timer. Flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk, og løsningen ble surgjort med 1 N HC1 til pH 2. Det resulterende brune presipitat ble vakuumfiltrert, og det faste stoff ble vasket med vann (40 m 1) og etanol (20 ml). Råproduktet ble oppløst i mettet NaHC03 (700 ml) og den vandige løsning vasket med etylacetat (2 x 200 ml). Det vandige sjikt ble filtrert gjennom en fin fritte og surgjort med 1 N HC1 til pH 2. Det utfelte produkt ble vakuumfiltrert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (4 x 400 ml), de sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble kombinert med det utfelte produkt og tørket under høyvakuum ved 40°C i 12 timer og ga 4,5-dihydro-2-(2,4-dihydroksyfenyl)-tiazol-4(S)-karboksylssyre (4,08 g, 66%), smp. 266-257°C, (spaltn.) flnd. J. Chem.. Vol. 15B, Kishore et al, side 255-257, (1977) for (L)-isomer: 261-262°C].

<l>H NMR (300 MHz, DMSO-dé) 8 3,61 (m,2 H), 5,38(dd, 1H, J = 7,2/9,4 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 2,3/8,6 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 10,25 (br s, 1H), 12,60 (Br s, 1H), 13,15 (BR S, 1 h), Anal. ber forCi0H9NO4S: C 50,20, H 3,79, N 5,85. Funnet: C 50,13, H 3,82, N 5,85.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen ifølge skjema på Figur 1 hvori Z er N kan fremstilles som beskrevet ovenfor i Eksempel 1 og 2 ved å anvende det tilsvarende pyridylaldehyd i stedet for 2,4-dihydroksybenzaldehyd.

Den biologiske aktiviteten og egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bedømt som følger ved anvendelse av 4,5-dihydro-2-(2,4-dihydrorksyfenyl)-tiazol-4(S)-karboksylsyre(l).

Eksempel 3

I rotter

Begynnelsestester av 1 ble utført i ikke-jernoverebelastet, gallerørs- kannulert rotte fJ. Med Chem. Vol. 34, Bergeron et al, "Synthesis and Biological Evaluation of Hydroxamate-Based Iron Chelators", side 3182-3187 (1991)]. Legemidlet ble fremstilt som en løsning i 40% Cremophor-HjO og gitt i en dose på 150 umol/kg p.o. Rottene ble fastet i 24 timer før dosering. Effektiviteten av jern-utskillelse indusert med 1 var 2,4 0,92%.

Eksempel 4

I aper

Ut fra resultatene i rottemodellen, ble evnen til 1 til å frembringe jern-utskillelse i jernoverbelastet primatmodell [ Blood. Vol. 79, Bergeron et al, "A Comparison of the Iron-Clearing Properties of 1,2-Dimethyl-3-Hydroxypyrid-4-One l,2-Diethyl-3-Hydroxypurid-4-One and Deferoxamine", side 1882-1890(1992)] evaluert. Legemidlet ble fremstilt som en løsning i 40% Cremophorrr-H20 og administrert i en dose på 150 umol/kg p.o. Apene ble fastet i 24 timer før dosering. Umiddelbart før legemiddeladministreringen ble apene beroliget med ketamin (07-10 mg/kg i.m.) og gitt scopolamin (0,04 - 0,07 mg/kg/i..m. for å hindre ketamin-relatert spyttutskillelse og oppkast. Dosen på 150 umol/kg var effektiviteten av 1 4,2 ± 1,4% (n = 4).

Claims (1)

1. Forbindelse med formelen: hvor: Z er CH eller N; R er H eller acyl; Ri, R2, R3 og R5 kan være like eller forskjellige og representerer H, alkyl eller hydrokarbyl arylalkyl som har opptil 14 karbonatomer; R4 er H eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; og optiske antipoder, racemater og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav, med det forbehold at: R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer, når Z er CH; og R, Ri, R2, R3 og R5 er hver H.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er N og R=Ri=R2=R3=R4=R5=H.

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z er N, R=Ri=R2=R3=R5=H og R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer.

4. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1 hvor Z er CH, R=Ri=R2=R4=R5=H og R3 er alkyl som har 1-4 karbonatomer.

6. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.

9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor det asymmetrisk karbonatom * er i (S)-konfigurasjon.;10. Anvendelse av forbindelse med formelen: hvor: Z er CH eller N; R er H eller acyl; Ri, R2, R3 og R5 kan være like eller forskjellige og representerer H, alkyl eller hydrokarbonyl arylakyl som har opptil 14 karbonatomer; R4 er H eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; og optiske antipoder, racemater og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav for fremstilling av et medikament for forebygging eller behandling av en patologisk tilstand mottagelig for chelatering eller sekvestrasjon av trivalent metall i et pattedyr i behov derav.;11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor Z er N og R=Ri=R2=R4=R5=H.;12. Anvendelse ifølge krav 10, hvor Z er CH, R=Ri=R2=R3=R5=H og R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer.;13. Anvendelse ifølge krav 10, hvor R4 er metyl.;14. Anvendelse ifølge krav 10, hvor Z er N, R=Ri =R2 =R3 =Rs =H og R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer.;15. Anvendelse ifølge krav 10, hvor Z er CH og R=Ri =R2 =R3 =R4 =Rs =H.;16. Anvendelse ifølge krav 10, hvor Z er CH og R=Ri =R2 =Rt =Rs =H og R3 er alkyl som har 1-4 karbonatomer.;17. Anvendelse ifølge krav 10, hvor forbindelsen har formel: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.;18. Anvendelse ifølge krav 10, hvor den patologiske tilstand er forbundet med avsetningen av trivalente metallioner i vevet til nevnte pasient.;19. Anvendelse ifølge krav 10, hvor den patologiske tilstand er forbundet med et overskudd av trivalente metallioner.;20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor den patologiske tilstand er haemokromatose, haemosiderose eller cirrhose.;21. Anvendelse ifølge krav 10, hvor det asymmetrisk karbonatom er i (S)-konfigurasjon.;22. Forbindelse med formelen: hvor: Z er CH eller N; R er H eller acyl; Ri, R2, R3 og R5 kan være like eller forskjellige og representerer H, alkyl eller hydrokarbonyl arylakyl som har opptil 14 karbonatomer; R4 er H eller alkyl som har 1-4 karbonatomer; og optiske antipoder, racemater og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav, med det forbehold at: R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer, når Z er CH; og R, Ri, R2, R3 og R5 er hver H, for anvendelse som medikament.;23. forbindelse ifølge krav 22, hvor Z er N og R=Ri=R2=R3=R2=R5=H.;24. forbindelse ifølge krav 22, hvor Z er N, R=Ri=R2=R3=R5=H og R4 er alkyl som har 1-4 karbonatomer.;25. Forbindelse ifølge krav 22 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.;26. Forbindelse ifølge krav 22, hvor Z er CH, R=Ri=R2=R4=R5=H og R3 er en alkyl som har 1-4 atomer.;27. Forbindelse ifølge krav 22 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.;28. Forbindelse ifølge krav 22 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.;29. Forbindelse ifølge krav 22 som har formelen: og salter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller et farmasøytisk akseptabelt kompleks derav.;30. Forbindelse ifølge krav 22, hvor det asymmetrisk karbonatom <*> er i (S)-konfigurasjon.

31. Forbindelse ifølge krav 22, for anvendelse i behandling av eller forebygging av en patologisk tilstand mottagelig for chelatering eller sekvestrasjon av trivalente metaller i et pattedyr i behov derav.

32. Forbindelse ifølge krav 31, hvor den patologiske tilstanden er forbundet med avsetning av trivalente metallioner i vevet til nevnte pasient.

33. Forbindelse ifølge krav 31, hvor den patologiske tilstanden er forbundet med et overskudd av trivalente metallioner.

34. Forbindelse ifølge krav 31, hvor den patologiske tilstanden er haemokromatose, haemosiderose eller cirrhose.