CN100410257C - 具抑制肿瘤细胞生长活性的艾里莫芬双内酯及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类艾里莫芬双内酯及其可药用盐或溶剂化物。本发明还涉及其制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有体外抑制六种人体肿瘤细胞如人原髓细胞白血病细胞(HL-60)、鼻咽癌细胞(CNE)、口腔上皮癌细胞(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(BEL-7404)和人子宫颈癌细胞(Hela)的活性，可预期开发为抗肿瘤药物用途。
Description
技术领域
本发明属于天然药物化学和药理学技术领域。具体而言，本发明涉及一类艾里莫芬双内酯天然产物的制备以及该类天然产物对六种人体肿瘤细胞株如人原髓细胞白血病细胞(HL-60)、鼻咽癌细胞(CNE)、口腔上皮癌细胞(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(BEL-7404)和人子宫颈癌细胞(Hela)肿瘤细胞生长抑制活性筛选。这些天然产物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
技术背景
目前，由于工业发展带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而目前临床所用的细胞毒性抗肿瘤药物的选择性不高，导致对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍使用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于这类药物的研究。
黑紫橐吾Ligularia atroviblacea(Franch.)Hand.-Mazz.是菊科橐吾属植物，云南民间用于清热解毒及治疗感冒、咳嗽用。本发明人在对菊科橐吾属植物和菊科千里光属的提取及化学成分研究中，曾经发现其中含有大量的艾里莫芬烷内酯，如近年来发明人发现岩生千里光中的艾里莫芬烷内酯具有对肿瘤细胞HL-60，A549和KB株均有一定的细胞毒性(赵昱等，Chinese Chemical Letters，2002年，13卷第4期，333-334页)。此外，本发明人还报道了鸡足千里光的几个艾里莫芬烷内酯也对KB肿瘤细胞株和A549细胞株有一定的细胞毒性(赵昱等，Chinese Chemical Letters，2002年，13卷第8期，754-757页；赵昱等，Chinese Chemical Letters，2005年，16卷第3期，362-364页)。但是，对于黑紫橐吾的化学成分研究和生物活性研究尚未见报道。据此，发明人对其进行了生物追踪的化学分离及结构鉴定，得到了本发明中所述的具有新颖结构的艾里莫芬双内酯类化合物；并根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，选择了人原髓细胞白血病细胞(HL-60)、鼻咽癌细胞(CNE)、口腔上皮癌细胞(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(BEL-7404)和人子宫颈癌细胞(Hela)六株人体肿瘤细胞株作为体外细胞毒活性药理评价的指标。结果显示，艾里莫芬双内酯类化合物有抑制上述人体肿瘤细胞生长的作用，由此完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抑制人体肿瘤细胞生长活性的艾里莫芬双内酯类化合物，具体而言，本发明提供了式(1)所示的艾里莫芬双内酯类衍生物：
其中：R为氢或甲基。
本发明的另一目的是提供了式(1)化合物用于抑制人体肿瘤细胞生长活性的用途；以及据此活性将式(1)化合物制备成防治肿瘤疾病药物的用途。
本发明的再一目的是提供了一种用于抑制人体肿瘤细胞生长活性的药物组合物。
橐吾属植物中一般富含艾里莫芬烷内酯，其提取方法多为有机溶剂浸泡抽提或者回流提取，回收溶剂后，所得浸膏进行溶剂分配和/或各种层析方法，结合重结晶技术纯化而得。
根据上述方法，本发明提取分离得到多种艾里莫芬烷内酯化合物，如化合物1-A1、化合物1-A2、化合物1-B1；它们是：
化合物1-A1：8β-羟基-艾里莫芬-3，7(11)-双烯-12，8α(14，6α)-双内酯；
化合物1-A2：8β-甲氧基-艾里莫芬-3，7(11)-双烯-12，8α(14，6α)-双内酯；
化合物1-B1：8α-羟基-艾里莫芬-3，7(11)-双烯-12，8β(14，6α)-双内酯；
具体而言，本发明中的化合物的制备方法如下：由黑紫橐吾的地下部分经醇水或酮水系统提取、有机溶剂柱层析、制备性薄层层析和重结晶方法纯化。
具体包括下列步骤：
a.用醇水或者酮水混合溶剂提取经粉碎的药材，浓缩提取液回收醇溶剂或酮溶剂；
b.将步骤a得到的浸膏经石油醚、醋酸乙酯、正丁醇进行溶剂分配；将得到的醋酸乙酯提取物进行柱层析，用有机溶剂洗脱，薄层层析检测，分别收集含有式(1)所示艾里莫芬双内酯化合物的流份，再经制备薄层或者葡聚糖凝胶(Sephadex LH-20)柱层析，梯度洗脱，薄层层析检测，含有式(1)所示艾里莫芬双内酯化合物的流份分别减压挥干溶剂，选用适当有机溶剂进行重结晶，分别得到纯品。
本发明中的制备方法中，醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或它们的混合物。优选乙醇。醇水混合溶剂可以是醇和水以任意比例混合的溶剂，优选乙醇和水的混合溶剂，尤其优选60-95％的乙醇水溶液。酮可以是丙酮、甲乙酮、丁酮或它们的混合物，酮水混合溶剂可以是酮和水以任意比例混合的溶剂，优选丙酮和水的混合溶剂，尤其优选丙酮含量大于60％的酮溶液。步骤b中重结晶溶剂可以是1至6个碳的直链或支链酯类、醚类、醇类、酮类或者它们的混合物。优选丙酮和醋酸乙酯。步骤b中柱层析所用介质可以是硅胶、硅藻土、反相硅胶、大孔树脂、氧化铝、葡聚糖凝胶(Sephadex)类。优选硅胶。洗脱溶剂可以是醚、酯、酮、氯仿、二氯甲烷、醇或者是它们二者或三者的混合物。优选石油醚与丙酮或石油醚与醋酸乙酯的混合溶剂，或者氯仿与甲醇的混合溶剂进行梯度洗脱。
本发明中的药材可以是黑紫橐吾Ligularia atroviblacea(Franch.)Hand.-Mazz.的任一部位，即可以是其根、茎、叶、种子、皮、果实，也可以是它们的混合物。优选其地下部分。
式(1)化合物具有重要的生物活性，对六株人体肿瘤细胞，包括人原髓细胞白血病细胞(HL-60)、鼻咽癌细胞(CNE)、口腔上皮癌细胞株(KB)、人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(BEL-7404)、人子宫颈癌细胞(Hela)的细胞毒活性体外试验表明：此类艾里莫芬双内酯化合物对人体肿瘤细胞生长具有抑制作用(具体见实施例)，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤疾病的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物，如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到防治肿瘤疾病类药物组合物。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物，还可以采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面首先用实施例的形式说明式(1)化合物制备的过程，实施例给出了代表性化合物的部分物理和化学及波谱学数据。必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
其次分别用该类艾里莫芬双内酯化合物对六种肿瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：化合物1-A1的制备
取5.0公斤干燥的黑紫橐吾Ligularia atroviblacea(Franch.)Hand.-Mazz.地下部分粉碎成粉末，加50升95％乙醇浸泡。在室温下浸泡3次，每次7天。乙醇提取液合并，减压回收溶剂至干得到462克浸膏，用3公升水分散，再依次用60-90°石油醚、醋酸乙酯、正丁醇萃取。减压回收醋酸乙酯提取液得到89.0克浸膏。该浸膏用800克100-200目硅胶柱层析，氯仿-甲醇(50∶0-0∶1)梯度洗脱。薄层层析检测合并相同流份，含有化合物1-A1的部分浸膏再经制备薄层(60-90°石油醚-醋酸乙酯4∶1)继以Sephadex LH-20柱层析纯化(甲醇洗脱)，最终得到45毫克化合物1-A1。
化合物1-A1的物理和光谱数据：无色针晶；熔点：193-195℃(氯仿)；[α]D 20：+45.0°(c0.40，丙酮)；紫外λmax(丙酮)nm：221；IR vmax KBr(cm-1)：3284，1772，1720，1668，1424；电喷雾质谱ESI-MS(m/z)：277[M+H]+；高分辨电喷雾质谱HR-ESI-MS(m/z)：277.1043(计算值[C15H16O5+H]+ 277.1031)；13C和1HNMR谱图数据见表1和表2。
实施例2：化合物1-A2的制备
同实施例1，从5.0公斤干燥的黑紫橐吾得到89.0克醋酸乙酯浸膏。该浸膏用800克100-200目硅胶柱层析，氯仿-甲醇(50∶0-0∶1)梯度洗脱。薄层层析检测合并相同流份，含有化合物1-A2的部分浸膏(4.8克)再经200-300目硅胶(90克)柱层析，以60-90°石油醚-醋酸乙酯8∶1-2∶1梯度洗脱，继以制备薄层(60-90°石油醚-醋酸乙酯6∶1)纯化，最终得到化合物1-A2(17毫克)。
化合物1-A2的物理和光谱数据：无色针晶；熔点：167-169℃；[α]D 20：+41.0°(氯仿；c0.25)；UVλmax(氯仿)nm：219；IR vmax KBr(cm-1)：1777，1741，1679；电喷雾质谱ESI-MS(m/z)：291[M+H]+；高分辨电喷雾质谱HR-ESI-MS(m/z)：291.1189(计算值[C16H18O5+H]+291.1188)；13C和1H NMR谱图数据见表1和表2。
实施例3：化合物1-B1的制备
同实施例1，从5.0公斤干燥的黑紫橐吾得到89.0克醋酸乙酯浸膏。该浸膏用800克100-200目硅胶柱层析，氯仿-甲醇(50∶0-0∶1)梯度洗脱。薄层层析检测合并相同流份，含有化合物1-B1的部分浸膏再经制备薄层(60-90°石油醚-醋酸乙酯4∶1)继以Sephadex LH-20柱层析纯化(甲醇洗脱)，最终得到化合物1-B1(23mg)。
无色针晶；熔点：172-174℃；[α]D 20：-62.0°(丙酮；c0.20)；UVλmax(丙酮)nm：222；IRvmax KBr(cm-1)：3325，1774，1745，1671，1428；电喷雾质谱ESI-MS(m/z)：277[M+H]+；高分辨电喷雾质谱HR-ESI-MS(m/z)：277.1050(计算值[C15H16O5+H]+277.1031)；13C和1H NMR谱图数据见表1和表2。
表1.化合物1-A1、1-A2、1-B1的13CNMR谱数据*
*在氘代氯仿中测定：q代表伯碳；t代表叔碳；d代表仲碳；s代表季碳；
a)8-甲氧基信号：δC 50.8(q)。
表2.化合物1-A1、1-A2、1-B1的1H NMR谱数据*
a)8-甲氧基：δH 3.22(单峰)。
药理实施例1：化合物1-A1对KB细胞的细胞毒活性
KB(口腔上皮癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物1-A1的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中1-A1化合物最终浓度分别为100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL和3.7μg/mL。72小时后，加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入200μL二甲亚砜，以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。其中化合物1-A1对KB细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物1-A1的IC50为：7.32×10-5M；阳性对照顺铂对KB细胞的IC50为5.67×10-6M。
实验结论：KB细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类艾里莫芬双内酯化合物对KB细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物1-A1对HL-60细胞的细胞毒活性
HL-60(人原髓细胞白血病细胞)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％小牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔1×104个密度接种到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物1-A1对HL-60细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物1-A1的IC50为：1.97×10-4M；而阳性对照顺铂对HL-60细胞的IC50为2.07×10-5M。
实验结论：本实验表明此类艾里莫芬双内酯化合物对HL-60细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有治疗白血病及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例3：化合物1-A1对CNE细胞的细胞毒活性
CNE(鼻咽癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。以每孔5×103细胞的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物1-A1对CNE细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物1-A1的IC50为：1.91×10-4M；而阳性对照顺铂对CNE细胞的IC50为4.62×10-6M。
实验结论：本实验表明此类艾里莫芬双内酯化合物对CNE细胞具有较弱的细胞毒性。
药理实施例4：化合物1-A1对A549细胞的细胞毒活性
A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物1-A1对A549细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物1-A1的IC50为：1.06×10-4M；而阳性对照顺铂对A549细胞的IC50为1.38×10-5M。
实验结论：本实验表明此类艾里莫芬双内酯化合物对A549细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肺癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例5：化合物1-B1对BEL-7404细胞的细胞毒活性
BEL-7404(人肝癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物1-B1对BEL-7404细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物1-B1的IC50为：1.11×10-4M；而阳性对照顺铂对BEL-7404细胞的IC50为1.50×10-5M。
实验结论：本实验表明此类艾里莫芬双内酯化合物对BEL-7404细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗肝癌及相关肿瘤作用的药物。
药理实施例6：化合物1-A1对Hela细胞的细胞毒活性
Hela(人子宫颈癌)细胞用RPMI 1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素和100U/mL的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法，具体方法如药理实施例1。其中化合物1-A1对Hela细胞半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
化合物1-A1的IC50为：9.99×10-5M；而阳性对照顺铂对Hela细胞的IC50为4.20×10-6M。
实验结论：本实验表明此类艾里莫芬双内酯化合物对Hela细胞具有较强的细胞毒性，有可能发展成为新的具有抗子宫颈癌及相关肿瘤作用的药物。
Claims (5)
1. 具有式(1)所示的一类8位氧取代艾里莫芬双内酯类衍生物：
式(1)
其中：R为氢或甲基。
2. 根据权利要求1所述的艾里莫芬双内酯类衍生物，它们是：
化合物1-A1：8β-羟基-艾里莫芬-3，7(11)-双烯-12，gα(14，6α)-双内酯；
化合物1-A2：8β-甲氧基-艾里莫芬-3，7(11)-双烯-12，8α(14，6α)-双内酯；
化合物1-B1：8α-羟基-艾里莫芬-3，7(11)-双烯-12，8β(14，6α)-双内酯。
3. 根据权利要求1和2的艾里莫芬双内酯类衍生物，在制备抑制人原髓细胞白血病细胞、鼻咽癌细胞、口腔上皮癌细胞、人肺癌细胞、人肝癌细胞、人子宫颈癌细胞生长活性的药物中的应用。
4.一种用于防治肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的权利要求1和2所述的艾里莫芬双内酯化合物或其可药用盐及可药用辅料。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其特征是：所述药物的制剂形式包括注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂、控释或缓释剂或纳米制剂。
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