CN102295678B - 从太白银莲花提取的三萜皂苷类化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种三萜皂苷类化合物,分子式为C52H84O21,化学名称为3β-O-{β-D-吡喃木糖基-(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖}常春藤皂苷元(3β-O-{β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranosyl}hederagenin)。体外抗肿瘤试验表明,该化合物对C6大鼠恶性胶质瘤细胞以及U87MG、U251MG、BT325和SHG44四种人恶性胶质瘤细胞有明显的抑制作用,而不影响原代培养的人神经胶质细胞生长。该化合物可望用于制备治疗胶质瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,是从陕西省特有的银莲花属植物(太白银莲花)中分离有抗癌活性的化合物,具体地说是从太白银莲花中提取分离到的一种三萜皂苷类化合物及其在制备抗胶质瘤药物中的应用。
背景技术
人胶质瘤是颅内肿瘤中最常见的一种,致残率和死亡率高,5年生存率为20%~30%,在所有胶质瘤中占半数的胶质母细胞瘤患者5年生存率不足5%。目前用以治疗胶质瘤的化疗药物主要有亚硝脲类烷化剂尼莫司汀(ACNU)、卡莫司汀、洛莫司汀以及甲基苄肼、甲氨喋呤、环磷酰胺、替尼泊苷等,但这些药物对恶性胶质瘤的有效率较低,一般小于50%,对生存时间延长不明显,而且很易造成严重的肝脏损害及骨髓抑制,往往因为药物的毒副反应重而不得不放弃化疗;此外,至少半数以上胶质瘤对常用的化疗药物耐药。因此,与对其他肿瘤的治疗相比,目前临床上更缺乏对胶质瘤有效的治疗药物,新型安全高效的化疗药物的开发是治疗该病的迫切需求。
毛茛科银莲花属植物在我国分部广泛,约有50余种,其中已有许多作为药用,药用部位主要为其发达的根状茎,其中多被银莲花的根茎为《中华人民共和国药典》收载的传统中药两头尖,有祛风湿和消痈肿的功效,用于风寒湿痹、四肢拘挛、骨节疼痛和痈肿溃烂,本属的常用药材还有地乌(林荫银莲花根茎)和九节菖蒲(阿尔泰银莲花根茎)。迄今已有10余种该属植物化学成分和药理活性的研究报道,共分离鉴定了包括抗癌活性成分竹节香附素A等以三萜皂苷为主的100多个化学成分,其中约有70个为从该属植物中首先发现的新化合物。大量研究表明,从银莲花属植物中分离得到的三萜皂苷类化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗惊厥、镇痛和抑菌等作用。
太白银莲花(Anemone taipaiensis)为陕西省特有的银莲花属植物,有关该植物化学成分及药理活性的研究尚未见报道。本课题为首次对其化学成分进行研究,并对分离得到的化合物进行抗肿瘤药理活性的筛选,为进一步开发利用该植物提供参考,也为开发这一陕西省特有药用植物资源提供科学依据。
我们从采自太白银莲花中分离鉴定了30种三萜皂苷,深入的药理研究表明,这些三萜皂苷类化合物多数具有显著的肿瘤细胞毒性。其中一种化合物3β-O-{β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranosyl}hederagenin对人胶质瘤U-251MG细胞有显著的细胞毒性,IC50值与临床常用于恶性脑肿瘤治疗的盐酸尼莫司汀接近,但不影响原代培养的人神经胶质细胞生长。该化合物即下述式Ι所示化合物。其化学结构以及对K-562人白血病细胞和BEL-7402人肝癌细胞的细胞毒性已由我们报道(Xiao-YangWang1,Xiao-LiChen1*,Hai-Feng Tang1,Hui Gao2,Xiang-Rong Tian3,Ping-Hu Zhang4 Cytotoxic TriterpenoidSaponins from the Rhizomes of Anemone taipaiensis.J Planta Med.2011,23),但其抗胶质瘤活性尚未见有过文献报道和专利申请。
发明内容
本发明的目的旨在提供提取自太白银莲花的三萜类化合物在制备抗胶质瘤药物方面的应用。
本发明的目的是这样实现的,从太白银莲花提取的三萜皂苷类化合物,其分子式为C52H84O21,式Ι所示化合物
式I
上述结构其化学名称为3β-O-{β-D-吡喃木糖基-(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖}常春藤皂苷元(3β-O-{β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranosyl}hederagenin),是从太白银莲花提取的三萜皂苷类化合物,以下简称其为XRGA,其特征在于:它在制备抗胶质瘤药物中的应用;三萜皂苷类化合物XRGA可以单独使用或与其他辅料混合,配制成在临床上使用不同剂型,如注射剂、或散剂、或丸剂、或胶囊剂、或片剂、或微囊剂、或软胶囊剂、或膜剂、或膏剂、或酊剂、或颗粒剂、或气雾剂。
所述的式I化合物XRGA对C6大鼠源性恶性胶质瘤细胞以及U251MG、U87MG、BT325和SHG44四种人源性恶性胶质瘤细胞有明显的抑制作用,半数有效抑制浓度(IC50值)在1.69±0.32μmol/L之间;并且在高至50μmol/L浓度时也不影响原代培养的人神经胶质细胞生长。式I化合物XRGA对MKN-28人胃癌和A-549人肺癌细胞的抑制作用非常弱,表明其对胶质瘤具有选择性作用。
取太白银莲花干燥根茎5kg,粉碎后以70%乙醇加热回流提取(5L×3,分别为2h,2h和1h),提取液过滤并合并为总提取物。总提取物浓缩干燥得650g,将其分散于8L水中,再依次用石油醚脱脂(8L×2)、水饱和正丁醇萃取(8L×3),分别得到石油醚(15g)和正丁醇(110g)两个萃取部位;正丁醇层(110g)进行硅胶柱层析,梯度洗脱,洗脱剂为CHCl3:MeOH:H2O(体积比为30:1:0至6:4:0.8),取层析后物质(11g)再次硅胶柱层析,洗脱剂为CHCl3:n-BuOH(体积比为6:1-1:3),此后的层析后物质(1.5g),用Sephadex LH-20进行纯化,MeOH洗脱,最后经高效液相色谱仪分离纯化,体积比为87:13的甲醇-水混合溶剂为流动相洗脱,得式I化合物XRGA的纯品。
所述的从太白银莲花中提取分离式I化合物XRGA的方法,除应用常规的溶剂提取、溶剂萃取和各种色谱分离技术外,在应用硅胶柱层析方法从总苷提取物制备总三萜皂苷时,对于包含有XRGA的总三萜类皂苷的确定是采用如下手段来检查的:以硅胶薄层层析检测,采用体积比为12:3:5的正丁醇-乙酸-水混合溶剂或体积比为15:4:1的氯仿-甲醇-水混合溶剂展开,收集Rf值在0.15~0.2处显示紫红色斑点的流份,即为太白银莲花总皂苷。
本发明的特点是:
目前临床上缺乏有效治疗胶质瘤的药物,虽然本发明人从太白银莲花中分离鉴定的一种三萜类皂苷类化合物XRGA同时也可以抑制K-562人白血病细胞和BEL-7402人肝癌细胞生长,但相比于开发为抗白血病和抗肝癌药物,开发其显著的抗胶质瘤作用并应用于临床治疗胶质瘤更具有重要的现实意义。而且,该化合物对于MKN-28人胃癌、A-549人肺癌等其他肿瘤细胞的抑制作用非常弱,表明它对胶质瘤的抑制作用具有一定选择性。
式Ι化合物XRGA的结构为本发明人所发现和报道,但它的抗胶质瘤作用未见任何文献报道和专利申请,它对多种人和鼠恶性胶质瘤细胞株的显著抑制作用以及不抑制正常神经胶质细胞生长的作用表明其可以作为新的高效低毒的抗胶质瘤药物进行研究开发。
具体实施方式
取太白银莲花干燥根茎5kg,粉碎后以70%乙醇加热回流提取(5L×3,分别为2h,2h和1h),提取液过滤并合并为总提取物。总提取物浓缩干燥得650g,将其分散于8L水中,再依次用石油醚脱脂(8L×2)、水饱和正丁醇萃取(8L×3),分别得到石油醚(15g)和正丁醇(110g)两个萃取部位。正丁醇层(110g)进行硅胶柱层析,梯度洗脱,洗脱剂为CHCl3:MeOH:H2O(体积比为30:1:0至6:4:0.8),取层析后物质(11g)再次硅胶柱层析,洗脱剂为CHCl3:n-BuOH(体积比为6:1-1:3),此后的层析后物质(1.5g),用Sephadex LH-20进行纯化,MeOH洗脱,最后经高效液相色谱仪分离纯化,体积比为87:13的甲醇-水混合溶剂为流动相洗脱,得式I化合物XRGA的纯品。
下面结合具体实施例来说明本发明的实质。应理解,这些实施例使本发明所说的式I化合物XRGA的用途得以证实,而不用于限制本发明的范围。下述实施例中未注明具体条件的试验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例:化合物的提取和分离
制备实施例化合物的原料为太白银莲花干燥根茎,原料重5千克,经剪碎后,加入5升浓度为70%的乙醇进行回流提取,共提取3次,前两次2小时、第三次1小时。合并提取液,减压回收溶剂(减压回收即本行业通常所采用的抽滤方法,下同),得乙醇提取物浓缩干燥的650克。提取物分散于8升水中,用石油醚脱脂2次,每次8升,萃取后的水相再用水饱和正丁醇萃取3次,每次8升,分别得到石油醚(15克)和正丁醇(110克)两个萃取部位。对正丁醇层(110克)提取物进行硅胶柱层析,以氯仿-甲醇-水的混合溶剂进行梯度洗脱,洗脱液的体积比为30:1:0(取下层作为洗脱液),20:1:0,10:1:1,8:1:1,9:2:0,5:2:1,7:3:1和6.5:3:1,每个梯度洗脱液用量为2升,按500毫升为1个流份接收,并用硅胶薄层层析检测(薄层展开溶剂采用体积比为15:4:1氯仿-甲醇-水的混合溶剂,显色剂为体积比为1:4的硫酸-甲醇溶液,喷显色剂后于105℃加热显色),收集Rf值在0.15~0.20处显示紫红色斑点的流份,共11克,将该11克物质继续进行硅胶柱层析,以氯仿-水饱和的正丁醇混合溶剂洗脱,洗脱液的体积比为6:1,3:1,1:1,1:2和1:3,每个梯度洗脱液用量为500毫升,按100毫升为1个流份接收,薄层层析检测,合并含如下式I化合物XRGA的第19~26流份,减压蒸干溶剂后得1.5克物质,用甲醇溶解,再采用Sephadex LH-20凝胶柱(Pharmacia公司)进行柱层析,用甲醇进行洗脱,按10毫升为一个流份接收,薄层层析检测,合并含如下式I化合物XRGA的第15~30流份,减压蒸干溶剂后得到0.65克样品A。样品A经高效液相色谱仪(戴安公司)分离纯化(高效液相色谱条件为:YMC-Pack R&D ODS-A色谱柱,5μm,20×250mm I.D.,83%甲醇为流动相,流速8mL/min,室温,UV-VIS检测器206nm波长处检测,保留时间为12min),得到如下式I化合物XRGA的纯品30.0mg。
式I
上述结构其化学名称为3β-O-{β-D-吡喃木糖基-(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖基(1→4)]-α-L-吡喃阿拉伯糖}常春藤皂苷元(3β-O-{β-D-xylopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)]-α-L-arabinopyranosyl}hederagenin),是从太白银莲花提取的三萜皂苷类化合物,以下简称其为XRGA,所述的式I化合物XRGA可以用于制备治疗胶质瘤的药物。
化合物的结构鉴定
白色无定形粉末,Liebermann-Burchard和Molish反应呈阳性,TLC色谱展开后用20%硫酸乙醇显色呈紫红色,提示该化合物可能为三萜皂苷类化合物。HR-ESI-MS(positive ion模式)中的准分子离子峰[M+Na]+m/z实测值为1067.5406(计算值1067.5403),结合13C-NMR分析确定分子式为C52H84O21。
化合物12的1H-NMR谱(500MHz,pyridine-d5)中,高场区给出6个特征甲基单峰信号δ=0.90,0.91,0.97,1.00,1.12和1.23(all in s,each 3H),1个三取代烯氢信号δ=5.45(br s,1H),4个糖的端基质子信号δ=4.92(d,J=7.1Hz),5.08(d,J=7.9Hz),5.34(d,J=7.6Hz)和6.32(s)。结合HSQC分析13C-NMR谱(125MHz,pyridine-d5),显示了相应的6个甲基碳信号δ=33.2,16.0,23.7,17.4,14.2和26.1,2个烯碳信号δ=122.6和144.7,4个糖端基碳信号δ=104.6,106.9,107.6和101.3,同时碳谱还显示有1个羧羰基碳信号δ=180.2。以上波谱数据提示化合物12属于齐墩果烷型三萜皂苷,具有游离羧基且连有4个糖;但12的氢谱中,其苷元部分相比齐墩果酸缺少一个甲基单峰信号。通过对比发现C-23信号位移至δ=63.9,结合DEPT(135°)谱发现该碳信号为仲碳信号,从而推断23位为一羟甲基基团。综合运用1H-1H COSY,TOCSY,HSQC,HMBC和NOESY等二维谱进行解析,归属了苷元部分所有的碳和氢信号,见表1,通过对比文献数据可确定化合物12的苷元为常春藤皂苷元[85,86]。12的C-3信号δ=81.1及C-28信号δ=180.2提示12为3位连糖的单糖链皂苷。观察NOESY谱可发现苷元Hax-3与H-5和23位亚甲基上氢信号有相关,可以判断3位C-O键的相对构型为β,见Fig.1。
采用三氟醋酸对皂苷12经进行酸水解,将单糖制成糖腈乙酸酯衍生物,以相应的标准糖衍生物做对照,经GC分析表明12所含的糖为L-阿拉伯糖(Ara),D-木糖(Xyl),L-鼠李糖(Rha)和D-葡萄糖(Glc),比例为1:1:1:1。目前从银莲花属植物中分离得到的皂苷其所含的Ara和Rha均为L型,Xyl和Glc均为D型,从生源角度考虑,12所含的糖基亦可分别确认为上述绝对构型。负离子ESI-MS/MS(母离子m/z 1043)中可观察到一系列失去相关糖基的碎片离子峰m/z911[1043-132]-,881[1043-162]-,765[911-146]-,749[881-132]-,603[749-146]-和471[603-132]-,支持12中含有1个六碳糖、2个五碳糖和1个去氧六碳糖,且提示糖链为支链,2个末端糖分别为六碳糖及五碳糖。
通过HSQC谱可将皂苷12中糖的端基碳和端基氢信号相关联,分别为:L-Ara(δH=4.92,δC=104.6),L-Rha(δH=6.32,δC=101.3),D-Xyl(δH=5.34,δC=107.6.0)和D-Glc(δH=5.08,δC=106.9)。通过Xyl及Glc的端基氢偶合常数(7.6Hz和7.9Hz)可判断其端基相对构型为β,Ara的端基氢偶合常数7.1Hz,判断其相对构型为α,Rha的端基氢信号呈现为单峰,可通过其C-3及C-5的化学位移值来判断其端基相对构型为α[87,88]。结合HSQC,TOCS Y,1H-1H COS Y,NOESY和HMBC对各个糖的碳和氢信号进行了全归属,见表1。糖链在苷元上的连接位点以及糖基的连接顺序和位置通过HMBC谱得到了确定:δH=4.92(Ara-H-1)氢信号与δC=81.1(苷元C-3)碳信号、δH=6.32(Rha-H-1)氢信号与δC=75.6(Ara-C-2)碳信号、δH=5.34(Xyl-H-1)氢信号与δC=82.9(Rha-C-3)碳信号、δH=5.08(Glc-H-1)氢信号与δC=80.7(Ara-C-4)碳信号之间分别存在远程相关,表明Ara连接于苷元3位,Rha连接于Ara的2位,Glc连接于Ara的4位,而Xyl连接于Rha的3位。上述连接关系与ESI-MS/MS中给出的各碎片离子峰相一致,同时可通过NOESY谱得到进一步的验证,见Fig.1。
Fig.1Key NOESY and HMBC correlations for saponin 12
表11H-(500MHz)and 13C-NMR(125MHz)chemical shifts
of saponin 12in pyridine-d5
化合物体外抗胶质瘤作用的研究
对实施方案式I化合物XRGA进行了体外抗胶质瘤试验,试验所采用的细胞株分别为:C6大鼠源性恶性胶质瘤细胞以及U251MG、U87MG、BT325和SHG44等4种人恶性胶质瘤细胞。为测试实施例式I化合物XRGA对胶质瘤的选择性以及对正常神经细胞的毒性,另取MKN-28人胃癌和A-549人肺癌细胞株以及原代培养的人神经胶质细胞同时测定实施例式I化合物XRGA的细胞毒性。采用常规的MTT法测试。
具体方法为:根据细胞生长速率,将处于对数生长期的细胞以4000个细胞/孔接种于96孔培养板,贴壁生长24小时后,弃去原培养液,加入用DMEM培养液配制好的含不同浓度本发明化合物的溶液200μL,每个浓度设3个复孔,并设盐酸尼莫司汀(ACNU)阳性对照、生理盐水对照和无细胞调零孔。细胞在37℃、5%CO2-95%O2条件下培养48小时,然后加入PBS溶解的浓度为10mg/mL的MTT(Sigma公司)20μL,在同样条件下孵育4小时。最后,每孔加入200μL的二甲基亚砜,混匀。将96孔板置酶标仪上测定各孔在490nm处的吸光度(OD)值。按下式计算被测物对细胞生长的抑制率:
细胞抑制率=(1-治疗组OD值/对照组OD值)×100%
半数有效抑制浓度IC50值采用Logit法计算。试验结果见表2。
表2实施例式I化合物XRGA对5种恶性胶质瘤细胞、2种其他肿瘤细胞以及原代培养的人神经胶质细胞的抑制作用(IC50值,μmol/L)
可见,实施例式I化合物XRGA对4种人恶性胶质瘤细胞和1种大鼠源性恶性胶质瘤细胞均有显著抑制作用,IC50值与临床常用于恶性脑肿瘤治疗的盐酸尼莫司汀接近,但对其他2种肿瘤细胞的抑制作用非常弱,表明其对胶质瘤具有选择性作用。实施例式I化合物XRGA不影响原代培养的人神经胶质细胞生长(IC50值>100μmol/L),具体试验中发现,既使在实施例式I化合物XRGA为100μmol/L浓度时,对神经胶质细胞的抑制率也只有10.6%(P>0.05),但阳性对照盐酸尼莫司汀在100μmol/L浓度时的抑制率可达28.3%(P<0.05),可见,实施例式I化合物XRGA对正常神经胶质细胞基本无毒性,可用于制备治疗胶质瘤的药物。
药物的制备
注射剂配方:2mg XRGA,50mmol/L磷酸缓冲液,pH 7.0,总体积1mL。制法:取实施例式I化合物XRGA 10mg,加50mmol/L磷酸缓冲液(pH 7.0)5mL,在无菌条件下完全溶解,分别经过G3和G6玻砂过滤器过滤,灌封于1mL安瓿中,100℃灭菌30分钟,得5支。
口服制剂配方:5mgXRGA,50mg甘露醇,100mg可溶性淀粉。制法:取实施例式I化合物XRGA5mg,加50mg甘露醇和100mg可溶性淀粉,充分混匀后制粒,所制颗粒包装即得颗粒剂;所制颗粒装于空胶囊壳中,即得胶囊剂;所制颗粒直接压片,包薄膜衣,即得片剂;此外,还可以通过添加不同辅料如乳糖等制成散剂;也可以与聚乙二醇6000为囊材,进行包囊,制成丸剂、微囊剂和软胶囊剂等。
外用制剂配方:5mg XRGA,硬脂酸100g,蓖麻油100mg,液体石蜡100mg,三乙醇胺8mg,甘油40mg。制法:取实施例式I化合物XRGA 5mg,加入硬脂酸100g,蓖麻油100mg,液体石蜡100mg,三乙醇胺8mg和甘油40mg,搅拌,充分乳化,可以制成膏剂;还可以通过加入其他辅料如苯甲酸和乙醇等制成酊剂和膜剂;此外,还可以加入乙醇和F12等,再装于特殊容器内制成气雾剂。
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