CN102134187B - 檵木叶中的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2,3-二甲基丁基-1-酮及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从中药檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮。本发明还公开了上述4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的医药用途为治疗治疗烧伤、烫伤和外伤。经试验证明，4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮具有显著抑制小鼠巨噬细胞样细胞株RAW264.7一氧化氮释放和抗菌的活性。
Description
所属技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及从中药檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮及此化合物的医药用途。
背景技术
烧伤、晒伤和外伤为常见病，发病率约为2％，其治疗药物的市场需求潜力大。当前，临床的治疗手段主要分为手术治疗和保守疗法，国内保守疗法常见一些油剂、软膏等，均存在有有效成分不明确、作用物质基础不清晰的缺点，市场尚缺高效低毒且作用物质基础清晰的药物。
中药檵木叶收载于《中国药典》1977年版(一部)，为金缕梅科植物檵木Loropetalum chinense (R.Br.)Oliv.的干燥叶，具有清热解毒、收敛、止血的功效，用于治疗烧、烫伤，外伤出血，吐血，崩漏，腹泻。其分布面非常广，在长江中下游以南、北回归线以北的地区均有分布，资源非常丰富，为民间治疗烧、烫伤、外伤出血的要药。
本发明旨在对中药檵木叶进行深入研究，从中提取分离出治疗烧、烫伤、外伤的活性成分-----4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，并将其制备成治疗烧伤、烫伤、外伤的药物。经检索，尚未见此方面的文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供从檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮。
本发明的另一个目的是提供所述4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮[4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-2，3-dimethylbutan-1-one]是从檵木叶中提取的，其分子结构如下：
所述从檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的制备方法：取檵木叶，加乙醇或丙酮等提取，回收相应溶媒，得稀浸膏，过大孔吸附树脂，先用1～40％乙醇洗脱，弃去，再用70～90％的乙醇洗脱，收集70～90％的乙醇洗脱液，回收乙醇后，经硅胶柱、凝胶柱等反复柱层析，即得此化合物。
所述从檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的医药用途为：治疗治疗烧伤、烫伤和外伤。所述治疗治疗烧、烫伤、外伤的药物中含有有效剂量的上述4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮。
所述的药物剂型可以是粉针、滴丸、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等任何一种现有药物剂型。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：现有治疗烧伤、烫伤、外伤的药物常见一些油剂、软膏等，均存在有有效成分不明确、作用物质基础不清晰的缺点，檵木叶也不例外，其治疗烧伤、烫伤、外伤一般使用药材或粗提物，最多是使用檵木叶总多酚，本发明对檵木叶进行现代化的研究，从中提取出活性成分，经试验证明，该活性成分------4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮具有显著抑制小鼠巨噬细胞样细胞株RAW264.7一氧化氮释放和抗菌的活性，而一氧化氮(NO)参与炎症反应的过程，在病理情况下，由诱导型一氧化氮合成酶合成大量的一氧化氮，从而引起急、慢性炎症。将其制成药物，不仅为市场提供了一种高效低毒的治疗药物，同时，其作用物质基础非常清晰，易于为西方国家所接受，有利于出口创汇。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
取檵木叶200kg，加90％的乙醇回流提取2次，每次1小时，第1次加1000kg90％的乙醇，第2次加800kg90％的乙醇，滤过，合并提取液，提取液回收乙醇并浓缩至相对密度1.05的稀浸膏，将此稀浸膏过D101大孔吸附树脂，先用30％乙醇洗脱至无色，将此30％乙醇洗脱液弃去，再用90％的乙醇洗脱至无色，收集此90％乙醇洗脱液，回收乙醇，得浸膏。将此浸膏用硅胶拌样加于硅胶柱上，三氯甲烷-甲醇梯度洗脱，收集洗脱液，以薄层色谱进行检识，合并，过SephadexLH-20凝胶柱，甲醇洗脱，收集洗脱液，薄层色谱进行检识，合并，回收甲醇，再过RP-18反相硅胶柱，甲醇-水梯度洗脱，收集洗脱液，以薄层色谱进行检识，合并，回收甲醇，得4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮(139g)。
其理化性质及波谱数据如下：
4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-2，3-dimethylbutan-1-one：无色油状物；[α]21 D-6.4°(c 0.51，CHCl3)；UV(CHCl3，λmax，nm)：272(logε4.30)；IR(KBr，νmax，cm-1)：3439，2961，2920，2850，1648，1602，1514，1462，1378，1271，1224，1171`，1034；1H and 13C NMR，见表1.ESI-MS(negative)m/z：313[M-H]-；HR-ESI-MS(negative)m/z[M-H]-313.1434(calcd for C19H21O4，313.1439).
表1.NMR Data of 1(500 and 125 MHz resp.，δin ppm，J in Hz)
结构及各碳、氢位置标注如下：
1H，1H COSY显示：H-2/H-3，H-9/H-8/H-8′/H-7′相关；HMBC显示：OCH3，H-2′，H-5′/C-3′(δ146.3)，H-5′/C-4′(δ143.5)，H-9，H-2/C-7(δ204.9)相关；NOESY显示：O CH3/H-2′相关。相关如下：
实施例2
取所述的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，按1∶2 的比例加入糊精，混合均匀，采用现有硬胶囊剂制备工艺，即制得含4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的硬胶囊剂型的药物。
实施例3
取所述的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，按1∶3的比例加入植物油，混合均匀，用明胶作囊壳材料，采用现有软胶囊剂制备工艺，即制得含4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的软胶囊剂型的药物。
实施例4
取所述的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，按1∶3的比例加入聚乙二醇6000，混合均匀，采用现有滴丸剂制备工艺，即制得含4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的滴丸剂型的药物。
实施例5
取所述的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，按1∶2∶1的比例加入可溶性淀粉和蔗糖，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的颗粒剂型的药物。或将制得的颗粒进一步压片，即制得含4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的片剂的药物。
实施例6
取所述的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，按1∶100的比例溶于注射用水中(加少量助溶剂)，采用粉针剂冷冻干燥制备工艺，即制得含4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的粉针剂型的药物。
为考察本发明的有效性，发明人分别以上述实施例1制备的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮为试验药物，进行了试验考察，试验方法和结果等分别如下：
一、抑制小鼠巨噬细胞样细胞株RAW264.7一氧化氮释放试验
供试品：实施例1制备的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，加入DMSO(浓度为100mg/ml)，分装后置于-20℃保存。用时加入培养 基，再等比稀释进行实验。
细胞培养：小鼠单核巨噬细胞培养于含10％胎牛血清、100μg/ml链霉素、100单位/ml青霉素的RPMI1640培养基，于37℃、5％CO2的恒温培养箱中孵育生长，隔天传代。
NO释放量的测定：将RAW264.7细胞制成单细胞悬液，接种于96孔细胞培养板(200μl/孔)，在37℃、5％CO2的培养箱里孵育1h后，每孔加入1μl不同浓度的供试品及2μl的脂多糖，同时设脂多糖组和空白对照组，每个样品3个重复孔，在培养箱里孵育24h后，吸取培养液上清液100μl至酶标板中，加入等体积的Griess试剂，室温反应10min后，测定540nm的吸光度值。
对NO释放的抑制率计算：用不同浓度的NaNO2绘制标准曲线，根据NaNO2标准曲线计算对NO释放的抑制率。
抑制率＝([NO2 -]脂多糖-[NO2 -]样品)/([NO2 -]脂多糖-[NO2 -]空白)×100％
结果：见表1。
表1对一氧化氮释放的抑制作用
注：与脂多糖组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结果表明：4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮当浓度≥2.5μg/ml时，能明显抑制小鼠巨噬细胞样细胞株RAW264.7的一氧化氮释放，而一氧化氮(NO)参与炎症反应的过程，在病理情况下，由诱导型一氧化氮合成酶合成大量的一氧化氮，从而引起急、慢性炎症，因此，4-(4-羟基-3-甲氧苯 基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮具有显著的抗炎作用。
二、抗菌试验
供试品：实施例1制备的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，加培养基进行稀释。
方法：采用琼脂糖二倍稀释法进行药敏试验，考察4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮体外对不同菌株的最低抑菌浓度(MIC)。供试品的终浓度为2.5、5.0、10.0、30.0、90.0、200.0μg/ml，空白对照组给予等体积的蒸馏水，阳性对照药为氨苄青霉素，接种量为105CFU/点，置37℃恒温箱中培养18小时，观察结果。无菌落生长的浓度为最低抑菌浓度(MIC)。
结果：4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌和大肠杆菌均有显著的抑制作用，其最低抑菌浓度(MIC)分别为5.0、10.0、30.0μg/ml。
Claims (3)
1.从檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮，其分子结构为：
2.权利要求1所述的从檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的医药用途，其特征在于：将其用于制备抗炎和抑制金黄色葡糖球菌、草绿色链球菌、大肠杆菌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的从檵木叶中提取的4-(4-羟基-3-甲氧苯基)-1-(4-羟苯基)-2，3-二甲基丁基-1-酮的医药用途，其特征在于：所述的药物剂型是粉针、滴丸、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂。
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