CN100374120C - 灯盏细辛酚及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚，其制备方法及在制药中的应用，该提取物是从灯盏细辛中提取的新有效部位，主要由活性成分灯盏乙素(黄芩素苷、野黄芩苷)、3，5-二咖啡酰基奎宁酸、1，5-二咖啡酰基奎宁酸、飞蓬酯乙和4，5-二咖啡酰基奎宁酸组成。在有效部位灯盏细辛酚中，灯盏乙素含量10-40%，四个咖啡酸酯含量之和在40-60%。本发明同时提供有效部位灯盏细辛酚的制备方法、有效成分含量测定方法。该提取物可单独或与其它药用许可的辅料配合后制成口服和注射剂型，适用于各种心脑血管疾病的预防和治疗。

Description

灯盏细辛酚及其制备方法和在制药中的应用
1、技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物，具体地说涉及从灯盏细辛中提取的有效部位灯盏细辛酚，其制备方法和在制药中的应用。
2、背景技术
心脑血管疾病日益增多，其病情严重，是人类病死的第一原因，因而其发病与治疗也受到医药界和社会的格外关注。加以经济发展，人口老龄化，老年人的心脑血管疾病又多，使问题更尖锐。灯盏细辛又名灯盏花，系菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus (Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草，具有散寒解表，祛风除湿，活络止痛的功效。灯盏花首见于明代医学家蓝止庵所著《滇南本草》中记载“灯盏花，一名灯盏菊，细辛草。味苦、辛，性温”，能治“左瘫右痪，风湿疼痛，水煎，点酒服”等[蓝止庵，《滇南本草》，第二卷，第300页]。云南省邱北县苗族医生罗氏使用灯盏花治疗中风偏瘫，为祖传秘方，70年代中草药群众运动中，罗氏献出了该秘方。经现代药理和临床验证表明，灯盏细辛用于治疗脑血管病疗效确切，尔后，灯盏细辛被收载入《中国药典》1977年版一部[《中国药典》，77年版，一部，245页]。云南药物研究所张人伟等首次从灯盏细辛中分离到黄酮类化合物灯盏乙素，并把灯盏花乙素为主、含少量灯盏甲素(芹菜素苷)的混合物称为灯盏花素(breviscapin)[张人伟，杨生元，林永月，药学学报(1981)，16(1)，68-6]，在此基础上研究和开发了灯盏花素片、灯盏花素注和注射用灯盏花素等制剂，与灯盏花素相关的专利有以下(见表1)。
表1与灯盏花素相关的专利
 公开号   申请日期   发明名称   发明者   申请者
 CN1053609A   Aug.，7，1991   灯盏花素片原料药的提取工艺   左丞益，杨生元，张卓申，江铁英，王杰生，张晓东   云南生物制药厂
 CN1133180A   Oct.，16，1996   注射用灯盏花素冻干剂及制备工艺   马腾云，赵尔耀，郭海霞   昆明群星制药厂
 CN1049212C   Feb.，9，2000   灯盏花素粉针剂及制备方法   杨兆祥   昆明制药股份有限公司
 CN1385162A   Dec.，18，2002   灯盏花素控释放片及制备方法   靳玲，王听，张莹，徐建军，高欣   沈阳东宇工业技术研究院有限公司
 CN1383817A   Dec.，11，2002   口服灯盏花素缓释制剂   张均寿，李永红，丁江生，字文光   昆明制药集团有限公司
 CN1359682A   Jul.，24，2002   灯盏花素磷脂复合物及其制备方法   邓意辉   沈阳药科大学
 CN1364516A   Aug.，21，2002   纳米灯盏花素制剂及其制备方法   杨孟君   杨孟君
 CN1385163A   Dec.，18，2002   具有活血化淤作用的灯盏花素的新药物制备方法   王建蓉   四川成都青羊中医药科技应用研究所
 CN1062161C   Feb.，21，2001   制备稳定灯盏花素注射液的方法   张红军，赵化芳，许宏昌   大连弘丰制药厂
 CN1069520C   Aug.，15，2001   灯盏花素软胶囊及其生产方法   冉立新，金兆云，王存志，李南高   昆明制药股份有限公司
 CN1318373A   Oct.，24，2001   灯盏花素在制药中应用   朱邦豪   朱邦豪
 US.6084080   Jan.15，2000   Brevscapinum   Lipin，Zeng   FarlongInternationalInc.
 CN1191730A   Sep.，2，1998   灯盏花大输液系列制剂   李春华，邵建本，任志才   李春华，邵建本，任志才
 1252277A   May.，10，2000   一种灯盏花乙素速溶片的制备方法   罗国安，王义明，包如财，曲峻   清华大学
 CN1136434   Nov.27，1996   二咖啡酰氧基奎宁酸在制药中的应用   岳建民，孙汉董，蒲家耀，丁靖凯，林中文   云南安泰高新技术公司中国科学院昆明植物研究所
 CN1064236C   Feb.13，1996   焦袂康酸及其葡萄糖苷在制药中的应用   孙汉董，岳建民，陈玉磐，张宪昌，蒲家耀，林中文，丁靖凯   中国科学院昆明植物研究所
 CN1252276   Oct.27，1998   一种含1-(2’-γ-吡喃酮)-6-咖啡酰基-β-D-葡萄糖苷的制剂及制备方法   张卫东，孔德云，李惠庭   国家医药管理局上海医药工业研究院
灯盏花素特点是成分基本清楚，其中灯盏乙素含量在90％以上，含有其它少量的其它类化合物，有关它的专利大都为制剂专利，其中U.S.Pat.No.60840是灯盏乙素(scutellarin)及其苷元黄芩素(scutellarein)混合物的提取工艺专利，而CN1318373A是灯盏花素新用途的专利。现有技术认为灯盏细辛中的有效成分只为灯盏花乙素，本发明入从1992年开始对灯盏细辛的化学和活性成分进行了系统研究，首次发现了灯盏细辛中存在一咖啡酸奎宁酸酯类化合物3，5-二咖啡酰基奎宁酸，3，4-二咖啡酰基奎宁酸(3，4-dicaffeoyl quinic acid)]，申请专利CN1136434。并发现了灯盏细辛中焦袂康酸(promenonic acid)及飞蓬苷(erigenoide)在治疗心脑血管疾病方面应用，并申请专利CN1064236C。张卫东等申请了从灯盏细辛中分离到的活性成分1-(2’-γ-吡喃酮)-6-咖啡酰基-β-D-葡萄糖苷的制剂和制备方法的专利CN1252276。在本发明人深入研究灯盏细辛活性成分中，发现了新活性成分飞蓬酯乙。专利CN10911301A公开了一中从灯盏细辛提取物制成的制剂灯盏花注射液，其特征在于采用灯盏花原料用水提取，在用乙酸乙酯精提，再制成注射剂，在其质量标准中主要测定其总黄酮，然而经我们实验，用乙酸乙酯只能提取极少量的灯盏细辛中主要活性成分灯盏乙素，而大部分是咖啡酰基奎宁酸酯类，因为灯盏乙素的最大紫外吸收与咖啡酰基奎宁酸酯类在相同范围内，因此用紫外法测定总黄酮含量无专属性，实际上是测定的是咖啡酸酯类化合物和少量黄酮的含量，因此，此专利公开的是一种成分不明的提取物及其制剂。CN1381236A公开了野黄芩苷(即灯盏乙素，Scutellarein)和咖啡酰奎宁酸的药用组合物的专利，其特征是野黄芩苷和由3种以上的一、二咖啡酰奎宁酸组成的混合物，其中野黄芩苷的含量为5-25％，咖啡酰奎宁酸含量在45-95％在此发明中，用HPLC测定野黄芩苷含量，用UV法测定咖啡酰奎宁酸类的总含量。前已述及，由于灯盏乙素的最大紫外吸收与咖啡酰基奎宁酸酯类在相同范围内，用紫外法测定含量无专属性，在测定制剂的咖啡酰奎宁酸含量时实际上测的野黄芩苷和咖啡酰奎宁酸的总含量。
酰基奎宁酸酯类在相同范围内，用紫外法测定含量无专属性，在测定制剂的咖啡酰奎宁酸含量时实际上测的野黄芩苷和咖啡酰奎宁酸的总含量。
3、发明内容
基于现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种含新的活性成分的有效部位灯盏细辛酚，并提供该有效部位作为药物的应用。本发明提供了如下的技术方案：
一种灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚，该有效部位由灯盏乙素和总咖啡酸酯组成，其中总咖啡酸酯为3，5-二咖啡酰基奎宁酸、1，5-二咖啡酰基奎宁酸、飞蓬酯乙和4，5-二咖啡酰基奎宁酸四个化合物。
本发明同时提供了有效部位灯盏细辛酚的制备方法，取灯盏细辛(Erigeronbrevicapus)的全草或地上部分，粉碎，用0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液上大孔树脂层析，先用水洗脱，再用40％-50％乙醇洗脱，收集40％-50％乙醇洗脱液后减压浓缩，该浓缩液用乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯萃取液得总咖啡酸酯；乙酸乙酯萃取后的母液加浓盐酸调pH值至1～2，静置24小时后析出灯盏乙素粗结晶，用乙醇重结晶两次得精制灯盏乙素；合并总咖啡酸酯和灯盏乙素得有效部位灯盏细辛酚。
本发明进一步提供了灯盏细辛酚在制备预防和治疗心脑血管疾病、老年痴呆疾病、高脂疾病的药物中的应用。
本发明的发明思路基于：在深入研究灯盏细辛化学成分和活性成分过程中，发现了新活性成分，提供了一种含新的活性成分的有效部位灯盏细辛酚。该提取物特征在于含有五个活性成分：灯盏乙素、3，5-二咖啡酰基奎宁酸、1，5-二咖啡酰基奎宁酸、飞蓬酯乙和4，5-二咖啡酰基奎宁酸，含有新的活性成分飞蓬酯乙，其中灯盏乙素含量10-40％，四个咖啡酸酯含量之和在40-60％。其中它们具有如下结构特征(见附图2)
灯盏细辛灯盏细辛酚中活性成分
  峰号   化合物
  5781012   灯盏花乙素(黄芩素苷，Scutellarin)3，5-二咖啡酰基奎宁酸(3，5-dicaffeoyl quinic acid)1，5-二咖啡酰基奎宁酸(1，5-dicaffeoyl quinic acid)飞蓬酯乙(Erigoster B)4，5-二咖啡酰基奎宁酸(1，5-dicaffeoyl quinic acid)
本发明提供由从灯盏细辛中提取有效有效部位灯盏细辛酚，该提取物提取工艺显著特点在于通过该工艺能够提取新的活性成分，并在提取工艺中应用大孔树脂，能有效地出去糖、蛋白质、氨基酸等杂质，提高了活性成分含量。
制备工艺：取灯盏细辛(Erigeron brevicapus)的全草或地上部分，粉碎，用0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩。浓缩液上大孔树脂层析，先用水洗脱，再用40％-70乙醇洗脱，收集40％-70乙醇洗脱液后减压浓缩，该浓缩液用乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯萃取液得总咖啡酸酯；乙酸乙酯萃取后的母液加浓盐酸调pH值至1～2，静置24小时后析出灯盏乙素粗结晶，用乙醇重结晶两次得精制灯盏乙素；合并总咖啡酸酯和灯盏乙素得有效部位灯盏细辛酚。(工艺流程图见图1)
本发明提供有效有效部位灯盏细辛酚的HPLC的含量测定方法，含量测定方法如下：
色谱条件与系统适应性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为330nm，理论板数按灯盏乙素计算不低于6000。流动相与指纹图谱测定相同，见表1。
表1灯盏细辛酚指纹图谱HPLC测定流动相条件
 时间(min)   乙腈(％)   甲醇(％)   水(含0.5％甲酸)(％)
 030405560   11.511.51545100   15151500   73.573.570550
供试品溶液的制备  取本品25mg，精密称定，用甲醇溶解置50ml容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液的制备  取灯盏乙素、3，5-二咖啡酰基奎宁酸、1，5-二咖啡酰基奎宁酸、飞蓬酯乙和4，5-二咖啡酰基奎宁酸各10mg，精密称定，加甲醇溶解置于50ml容量瓶中，稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品按干燥品计算，含灯盏乙素(C21H18O12)不得低于10-40％，总咖啡酸酯含量＝3，5-二咖啡酰基奎宁酸含量+1，5-二咖啡酰基奎宁酸含量+飞蓬酯乙含量+4，5-二咖啡酰基奎宁酸，总咖啡酸酯含量在40-60％。
为了便于理解本发明在治疗和预防心脑血管疾病，下面提供灯盏细辛有效有效部位灯盏细辛酚药理、毒理研究结果。
药理作用：
(1)灯盏细辛酚5，15和30mg/kg静脉给药，对沙土鼠双侧颈总动脉结扎再灌注造成的全脑缺血模型有治疗作用；能减轻大鼠大脑中动脉阻断造成的局部脑缺血；能明显抑制大鼠动、静脉旁路血栓的生成；能剂量依赖性地抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集反应。
(2)灯盏细辛酚7.5，22.5，75mg/kg静脉给药，能显著增强小鼠的耐缺氧能力。
(3)灯盏细辛酚10，30，60μg/ml均能显著降低大鼠在位灌流的脑血管阻力、增加脑组织的灌注量，表明灯盏细辛酚可增加脑血流、降低血管阻力。
(4)灯盏细辛酚10，30，100mg/kg静脉给药，对小鼠的一般行为没有影响。
(5)灯盏细辛酚10，30，100mg/kg静脉给药，对小鼠的自发活动量有抑制作用，但其作用明显弱于氯丙嗪。
(6)灯盏细辛酚5，20mg/kg静脉给药，对犬的收缩压、舒张压、心率、心律无明显影响；剂量为100mg/kg时，出现一过性的血压降低。
(7)灯盏细辛酚5，20，100mg/kg静脉给药，对犬的呼吸频率和呼吸幅度无明显影响。
毒理作用
(1)小鼠一次静脉注射灯盏细辛酚，LD50为577.00mg/kg。
(2)小鼠一次腹腔注射灯盏细辛酚，LD50为713.82mg/kg。
(3)SD大鼠腹腔注射灯盏细辛酚90天，无毒剂量为10mg/kg(临床推荐最大剂量的10倍)；安全剂量为低于30mg/kg(临床推荐最大剂量的30倍)；中毒剂量为90mg/kg(约为小鼠LD50的1/8，临床推荐最大剂量的90倍)。
(4)Beagle狗静脉注射灯盏细辛酚90天，无毒剂量为5mg/kg(临床推荐最大剂量的5倍)；安全剂量为低于20mg/kg(临床推荐最大剂量的20倍)；中毒剂量为80mg/kg(约为小鼠LD50的1/7，临床推荐最大剂量的80倍)。本发明涉及的有效部位灯盏细辛酚可单独或与其它药用许可的的辅料按现有技术制成片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、口服液等剂型。将提取物单独或与其它药用许可的辅料配合后按现有方法制成注射液或冻干剂。
有效部位灯盏细辛酚的口服剂型制备方法，是将提取物单独或与其它药用许可的辅料配合后按现有方法制成片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、口服液等剂型。
有效部位灯盏细辛酚的注射剂的制备方法，是将提取物单独或与其它药用许可的辅料配合后按现有方法制成注射液或冻干剂。
附图说明：图1为本发明灯盏细辛酚的HPLC分析图；
图2为本发明灯盏细辛酚五个活性成分的结构图。
下面将结合本发明的实施例来进一步说明本发明的实质内容，但本发明的内容并不局限于此。
实施例1.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的制备工艺：
取灯盏细辛药材250公斤，粉碎，过筛，药粉置于3000升的渗滤罐，用70％乙醇2000升室温渗滤提取三次(三次共用6000毫升)。合并三次提取液(约5400升)，用球形浓缩罐浓缩至原体积十分之一(约400升)，温度控制在50℃以下。浓缩液直接上250公斤大孔树脂(DM-130)层析，层析柱规格为0.4×2.5米，先用100升水洗洗脱，再用100升50％乙醇洗脱，层析柱用95％乙醇洗去残留吸附物质，供下次使用，收集50％乙醇洗脱部分。50％乙醇洗脱液用用球形浓缩罐浓缩至原体积十分之一(约10升)，该浓缩液用乙酸乙酯萃取三次，每次用10升。浓缩回收乙酸乙酯萃取液得总咖啡酸酯2.45kg(A部分)，乙酸乙酯萃取后的母液加浓盐酸调pH值至1～2，静置24小时后析出灯盏乙素粗结晶，该粗结晶用乙醇重结晶两次得精制灯盏乙素1.82kg(B部分)。合并A和B得4.27kg有效有效部位灯盏细辛酚(C部分)。
实施例2.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的片剂制备
片剂处方
有效部位灯盏细辛酚    100g
淀粉                  50g
10％淀粉浆            10g
硬脂酸镁              2g
将提取物与淀粉混合均匀后，加如10％的淀粉浆制成软材，过14目筛制粒，在70-80℃温度下干燥，过12目筛整粒，加硬脂酸镁混合后，压制成1000片，即得。每片含有效提取物100mg。
实施例3.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的胶囊剂制备
胶囊剂处方
有效部位灯盏细辛酚    100g
淀粉                  50g
硬脂酸镁              2g
加处方量得提取物，加80℃干燥的淀粉和硬脂酸镁混合均匀后，分装成1000粒胶囊，每粒胶囊含有提取物1000mg。
实施例4.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的滴丸剂制备
胶囊剂处方
有效部位灯盏细辛酚      10g
聚乙二醇6000            70g
聚乙二醇6000于油浴上加热至90-100℃，待全部溶解后加入灯盏细辛提取物，搅拌溶解，保持85-90℃，滴入15℃液体石蜡中成丸，制成1000粒滴丸。每片含有效提取物10mg。
实施例5.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的口服液制备
胶囊剂处方
有效部位灯盏细辛酚         100g
单糖浆                     5000ml
苯甲酸钠                  2g
加处方量得提取物，溶解与8000ml，加水至10000ml分装成1000瓶。每瓶10ml，每瓶含有效提取物10mg。
实施例6.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的颗粒制备
片剂处方
有效部位灯盏细辛酚     100g
蔗糖                   500g
淀粉                   200g
将提取物与淀粉和蔗糖混合均匀后，过10目筛制粒，在70-80℃温度下干燥，过12目筛整粒，整粒，分装，即得。
实施例7.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的注射剂制备
片剂处方
有效部位灯盏细辛酚      50g
氯化钠                  85g
亚硫酸钠                10g
土温-80                 20g
乙二胺四醋酸二钠        0.3g
50g有效部位溶解在5000ml冷的注射用蒸馏水中，85g氯化钠、10g亚硫酸钠、0.3g EDTA-Na2混合后溶解在1000ml热的注射用蒸馏水中。将两种溶液混合，加水至10000ml，调节pH值在5.0-7.0滤棒过滤，膜过滤，澄明度检查合格后加氮气封瓶，在115℃，10atm压灭菌25分钟。
实施例8.灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚的注射用冻干剂制备
片剂处方
灯盏细辛酚           18g
碳酸氢钠             6g
氯化钠               24g
甘露醇               252g
注射用水             加至2000ml
按处方取辅料碳酸氢钠、氯化钠、甘露醇，加注射用水1600毫升溶解，加活性炭3.2g，吸附30分钟除热原，过滤除去活性碳，在滤液中加入灯盏细辛酚，超声处理使溶解，用1N盐酸调节pH为5.0～7.0，微孔滤膜滤过，加注射用水至2000ml，分装为1000支，冷冻干燥，上塞，轧盖，即得。

Claims (3)

1.一种灯盏细辛有效部位灯盏细辛酚，其特征在于该有效部位由灯盏乙素和总咖啡酸酯组成，其中总咖啡酸酯为3，5-二咖啡酰基奎宁酸、1，5-二咖啡酰基奎宁酸、飞蓬酯乙和4，5-二咖啡酰基奎宁酸四个化合物。
2.根据权利要求1所述的有效部位灯盏细辛酚的制备方法，其特征在于取灯盏细辛(Erigeron brevicapus)的全草或地上部分，粉碎，用0-95％乙醇水溶液或丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，减压浓缩，浓缩液上大孔树脂层析，先用水洗脱，再用40％-50％乙醇洗脱，收集40％-50％乙醇洗脱液后减压浓缩，该浓缩液用乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯萃取液得总咖啡酸酯；乙酸乙酯萃取后的母液加浓盐酸调pH值至1～2，静置24小时后析出灯盏乙素粗结晶，用乙醇重结晶两次得精制灯盏乙素；合并总咖啡酸酯和灯盏乙素得有效部位灯盏细辛酚。
3.权利要求1所述灯盏细辛酚在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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