CN100339415C - 作为细胞抑制药物的聚合胍衍生物 - Google Patents
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Abstract
一种药物组合物,其含有作为活性成分的基于在两个氨基基团间含有氧化烯链的二胺的聚胍衍生物及其药用可接受盐,其中胍衍生物表示胍酸加成盐和在两个氨基基团间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物。
Description
本发明涉及一种药物,特别是细胞抑制药物。
在西方社会中1/3的人患有癌症,其致死率不低于75%。目前恶性肿瘤用细胞抑制的方法来治疗。
对于这些疾病的化学疗法的主要问题是,癌细胞仅有一定的百分率对所施用的细胞抑制药物起反应。此外,即使肿瘤对治疗起反应,常常也不能期望症状的完全缓解。
为了增加化学治疗的疗效,目前的趋势是多种化学治疗,即采用多种细胞抑制药物。越来越经常地,将多种具有不同作用点的细胞抑制药物相组合以改善癌症治疗。由此一方面取得了更好的疗效,而另一方面遇到了逐步发展的抗药性的问题。
另外的可能性在于通过同时施用细胞保护剂来选择性保护健康的细胞不受细胞抑制药物的影响,由此可以给药更高的剂量,同时产生较低的副作用(如Taxane)。
尽管有这些措施,化学治疗的副作用率仍然很高。正是由于这个原因,研究既具有良好的效果又具有良好的耐受性即尽可能宽的治疗窗的活性成分是极其重要的。
本发明的目的在于提供一种细胞抑制药物,其相对于传统的细胞抑制药物如5-氟尿嘧啶、施铂锭、表柔比星和丝裂霉素C具有更宽的治疗窗。
依据本发明的药物组合物含有作为活性成分的基于在两个氨基基团之间含有氧化烯链的二胺的聚合胍衍生物及其药用可接受的盐,其中胍衍生物表示胍酸加成盐与在两个氨基基团间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物。
依据本发明的药物组合物的优选实施方式的特征在于作为聚氧化烯胍盐类的代表性物质的三甘醇二胺(相对分子量:148),聚氧丙烯二胺(相对分子量:230)以及聚氧乙烯二胺(相对分子量:600)。
作为活性成分更优选含有具有至少3个胍基团的聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐],其平均分子量特别处于500-3000D范围。
此外,本发明涉及基于在两个氨基基团间含有氧化烯链的二胺的聚合胍衍生物及其药用可接受的盐在制备中细胞抑制活性药剂的用途,其中胍衍生物表示胍酸加成盐和在两个氨基基团间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物。
此外,本发明涉及由采用三甘醇二胺(相对分子量:148)、聚氧丙烯二胺(相对分子量:230)和聚氧乙烯二胺(相对分子量:600)制得的聚氧化烯胍盐的用途。
本发明采用的聚胍衍生物由PCT/AT01/00134已知。通过引用的方式将所述文献的内容引入本说明书。
本发明采用的化合物的优选代表的制备方法和细胞抑制活性的确定描述如下。
作为本发明采用的化合物类的代表,平均分子量为1000D的聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐](CAS号374572-91-5)的细胞抑制活性在下文中描述。
为制备所述化合物,在50℃将4.43mol胍盐酸盐溶于4.03mol三甘醇二胺中。随后加热到120℃并在所述温度搅拌2小时。然后保持该温度2小时,接着施加真空(0.1bar)并在170℃在真空中再持续搅拌2小时。随后充气到常压,冷却到120℃并用去离子水稀释到约50%。用磷酸中和到pH值约6,使之冷却并稀释到所需浓度。分子量测得为1000D。
细胞抑制活性的确定
对结肠癌和胰腺癌的细胞系例如Capan-1、DLD-1、HT 29、HCT-8、MIA-PA-CA2、PANC1、BXPC-3、ASPC-1和HT-29进行了实验。经测试的癌细胞系储存在液氮中。解冻后,癌细胞系用RPMI-1640+谷酰胺培养基(Gibco号5240025)在37℃/5%CO2氛围在培养瓶中培养不超过14天,使得可以形成细胞单层。随后,用Trypsin+EDTA(Gibco号15400-054)收集细胞并用RPMI培养基冲洗两次。
此外对健康实验者的淋巴细胞进行了实验。为此将总量为100ml的血抽取到EDTA试管中。淋巴细胞用Mono-Poly-ResolvingMedium/Ficol-Hypaque梯度方法从全血样中分离,用HBSS缓冲液冲洗三次,经此方式进行准备后将淋巴细胞加入到试验原料中。
除了聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]之外,作为对比例测试了化学治疗剂施铂锭、表柔比星、丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶。为此,首先将各化合物按照各自生产商的使用说明溶解并作为储存溶液每份1ml(活性物质浓度1000μg/ml)储存在-180℃液氮中。经溶解的物质在当天内使用。
为测定物质的细胞抑制活性,将癌细胞从培养瓶中用经RPMI洗涤的悬浮液以200μl中20000个细胞的浓度转移到微量滴定板中。在不同浓度的测试物质的存在下,癌细胞随后在37℃的温度和5%的CO2氛围下培养三天。对于聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐],在所有试验中采用的浓度为0.12-500μg/ml(稀释2倍)。三天培养时间后,通过非放射性细胞增殖和细胞毒性试验EZ4U(Biomedica号BI-5000 10×96测定法)进行评价。用EZ4U培养三小时后,在波长为49/630nm在Dias-Photometer(测试试样的消光除以对照试样的空白消光值)中用光度计方法以百分比进行评价。
淋巴细胞的活力在1.2×107/ml的悬浮液中以测试物质的不同浓度进行测定。在测试物质的存在下,细胞悬浮液在37℃和5%的CO2氛围中培养24小时,然后用锥虫蓝染色。染色后,淋巴细胞施加到细胞计数室中并以百分比计量活力。
除了具有低毒性和从药理学角度而言的良好的耐药性,活性成分聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]还具有充分的药效性能,并因此可以作为药物用于肿瘤治疗。该物质特别显示出优异的细胞抑制活性,这可以用使用多组癌细胞系如结肠癌(HT-29、HCT-8、DLD-1)或胰腺癌(ASPC-1、BXPC-3、CAPAN-1、PANC-1)的试验证实。
此外,本发明采用的活性成分拥有宽的治疗窗,因为癌细胞中所述细胞抑制活性在浓度为2-16μg/ml时就已经出现(表1和2),而在健康的内生细胞如淋巴细胞中这种活性仅从浓度100μg/ml以上观察到(表4)。通过对比的方式,表3示出了5-氟尿嘧啶、施铂锭、表柔比星和丝裂霉素C的细胞抑制活性。
在聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]以不超过15mg/kg体重的用量的全身给药(静脉内或腹膜内)后,两小时后在大鼠血液中测量到高达100μg/ml的血清浓度,同时,耐药性良好。因此,聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]可以用作细胞抑制药物。
在本发明中使用的药物可以以本身已知的方法,即可以单独地或可以和无机或有机药理学上中性的辅药一起加工成药物制剂。
表1.针对不同结肠癌细胞系的细胞抑制活性(活力%)
被测化合物*浓度(μg/ml) | HAT-29 | HCT-8 | DLD-1 | HCT-15 | Colon320DM | Colon205 |
64321684210.50.250.125 | 11132147767788988576 | 111534911149085797088 | 1517264986103---- | 161825698181---- | 212224263779---- | 151616275970---- |
*聚-[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]
表2.针对不同胰腺癌细胞系的细胞抑制活性(活力%)
被测化合物*浓度(μg/ml) | AsPc-1 | BxPc-3 | Capan-1 | Panc-1 | MIA PaCa-2 |
643216842 | 131215507092 | 91118447463 | 467911495111115 | 111630559088 | 1112165897106 |
*聚-[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]
表3.针对不同胰腺癌细胞系的标准化学治疗的细胞抑制活性(活力%)
以μg/ml计的物质浓度 | AsPc-1 | BxPc-3 | Capan-1 | Panc-1 | |
5-氟尿嘧啶 | 6060.6 | 718892 | 677986 | 233846 | 627780 |
施铂锭 | 2.50.250.025 | 538985 | 936587 | 365494 | --- |
表柔比星 | 11.91.190.12 | 5559105 | 625576 | 543550 | 6143111 |
丝裂霉素C | 1.50.150.015 | 658998 | 4791100 | 223059 | 55103104 |
表4.淋巴细胞的活力%
被测化合物*浓度(μg/ml) | |
1000500250100502512.5 | 11630989610098 |
*聚-[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]
Claims (6)
1.一种药物组合物,其含有作为活性成分的基于在两个氨基基团间含有氧化烯链的二胺的聚胍衍生物及其药用可接受盐,其中胍衍生物表示胍-酸加成盐和在两个氨基基团间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物。
2.权利要求1的药物组合物,其特征在于,用作聚氧化烯胍盐的是那些采用相对分子量为148的三甘醇二胺、相对分子量为230的聚氧丙烯二胺以及相对分子量为600的聚氧乙烯二胺的聚氧化烯胍盐。
3.权利要求1或2的药物组合物,特征在于,作为活性成分包含具有至少3个胍基团的聚[2-(2-乙氧基乙氧基乙基)胍盐酸盐]。
4.权利要求3的药物组合物,特征在于活性成分的平均分子量在500-3000范围内。
5.基于在两个氨基基团间含有氧化烯链的二胺的聚胍衍生物及其药用可接受盐在制备具有细胞抑制活性的药物组合物中的用途,其中所述胍衍生物表示胍-酸加成盐和在两个氨基基团间含有聚亚烷基链的二胺的缩聚产物。
6.权利要求5的用途,其特征在于,用作聚氧化烯胍盐的是那些采用相对分子量为148的三甘醇二胺、相对分子量为230的聚氧丙烯二胺以及相对分子量为600的聚氧乙烯二胺的聚氧化烯胍盐。
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