CN108484726B - 一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用，其中，肝癌靶向型钌配合物结构通式为：
Figure DDA0001600828120000011
其中，
Figure DDA0001600828120000012
为钌配合物；
Figure DDA0001600828120000013
为多肽基团。测试表明，本发明的肝癌靶向型钌配合物能够选择性地靶向肝肿瘤细胞，即对肝癌细胞有很好的抗癌效果，但对正常细胞基本没有毒性。

Description

一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤具有明显的组织侵入性，导致肿瘤组织通常与正常组织混杂在一起，目前临床应用的非靶向化疗往往会对正常组织产生损害，对患者产生巨大的毒副作用，只有靶向治疗才能达到最佳的治疗效果。因为靶向药物能够选择性地聚集到肿瘤部位，进而特异性杀死肿瘤细胞，而不会波及肿瘤周围的正常组织，从而提高疗效、减少毒副作用。
目前使用的金属抗肿瘤药物中，如顺铂、奥沙利铂等均缺乏肿瘤靶向性，导致患者在治疗过程中产生严重的副作用和承受巨大的治疗痛苦。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用，旨在解决现有的金属抗肿瘤药物缺乏肿瘤靶向性的问题。
本发明的技术方案如下：
一种肝癌靶向型钌配合物，结构通式为：
Figure BDA0001600828100000011
其中，
Figure BDA0001600828100000012
为钌配合物；
Figure BDA0001600828100000021
为多肽基团。
所述的肝癌靶向型钌配合物，结构式为：
Figure BDA0001600828100000022
一种如上所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，包括：
步骤A、合成多肽
Figure BDA0001600828100000023
步骤B、将β-丙氨酸连接到所述多肽的N端，得到
Figure BDA0001600828100000024
步骤C、将含羧基的钌配合物与步骤B所得产物加入到反应活性剂中反应，并将产物纯化，得到
Figure BDA0001600828100000025
所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其中，所述步骤A中，所述多肽为HCBP1。
所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其中，所述步骤A中，所述多肽HCBP1的合成方法为：采用HCTU和DIPEA在N2鼓泡的条件下进行偶联反应得到。
所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其中，所述步骤C中，所述含-COOH的钌配合物的结构式为：
Figure BDA0001600828100000031
所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其中，所述步骤C中，所述反应活性剂为HoBt、PyBop和DIPEA的混合液。
所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其中，所述步骤C中，反应的时间为8-15h。
一种如上所述的肝癌靶向型钌配合物在制备预防、治疗与肝癌相关的疾病药物中的应用。
有益效果：本发明的肝癌靶向型钌配合物，包含三个基团：钌配合物、β-丙氨酸和多肽，其中钌配合物具有高的荧光量子产率、良好的生物相容性、强的细胞渗透性等特点，对抗肿瘤以及治疗过程具有极大的帮助；β-丙氨酸可以改善产物的水溶性；多肽使得本产物对肝肿瘤细胞具有靶向性。测试表明，本产物能够选择性地靶向肝肿瘤细胞，即对肝癌细胞有很好的抗癌效果，但对正常细胞基本没有毒性。
附图说明
图1为本发明的肝癌靶向型钌配合物的一种制备方法的流程图；
图2为本发明实施例1的肝癌靶向型钌配合物的制备方法的流程图；
图3为采用AO/EB染色技术检测Ru-T-Pep诱导Hep-G2细胞凋亡的能力的测试结果对比图；
图4为采用V-FITC/PI染色法测定空白对照组中Hep-G2细胞内三种细胞类型的数量的测试结果图；
图5为采用V-FITC/PI染色法测定经Ru处理的Hep-G2细胞内三种细胞类型的数量的测试结果图；
图6为采用V-FITC/PI染色法测定经Ru-T-Pep处理的Hep-G2细胞内三种细胞类型的数量的测试结果图；
图7为采用HATU与DIPEA作为反应活性剂生成的产物质谱图；
图8为采用HoBt、PyBop和DIPEA的混合液作为反应活性剂生成的产物质谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了方便描述，本发明对部分物质采用简写形式，简写与全称对照如下表一所示。
表一 化学物质简写-全称对照表
Figure BDA0001600828100000041
本发明的肝癌靶向型钌配合物，结构通式为：
Figure BDA0001600828100000042
其中，
Figure BDA0001600828100000043
为钌配合物；
Figure BDA0001600828100000044
为多肽基团。
本发明的肝癌靶向型钌配合物，包含三个基团：钌配合物、β-丙氨酸和多肽，其中钌配合物具有高的荧光量子产率、良好的生物相容性、强的细胞渗透性等特点，对抗肿瘤以及治疗过程具有极大的帮助；β-丙氨酸可以改善产物的水溶性；多肽使得本产物对肝肿瘤细胞具有靶向性。测试表明，本产物能够选择性地靶向肝肿瘤细胞，即对肝癌细胞有很好的抗癌效果，但对正常细胞基本没有毒性。
优选的，所述的肝癌靶向型钌配合物，结构式为：
Figure BDA0001600828100000051
本发明还提供了一种如上所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法的较佳实施例，制备流程如图1所示，包括：
步骤A、合成多肽
Figure BDA0001600828100000052
步骤B、将β-丙氨酸连接到所述多肽的N端，得到
Figure BDA0001600828100000053
步骤C、将含羧基的钌配合物与步骤B所得产物加入到反应活性剂中反应，并将产物纯化，得到
Figure BDA0001600828100000054
本发明选取具有活性羧基结构(－COOH)的钌配合物(Ru)和具有肝癌靶向的多肽，并在两者之间设计能改善产物水溶性β-丙氨酸，最终合成了具有肝癌靶向的钌配合物(Ru-T-Pep)。
本发明中多肽可以为任意结构类型，优选的一种多肽为HCBP1(序列为FQHPSFI)，结构式如下，可采用Fmoc/tBu SPPS技术在树脂上合成，即用HCTU和DIPEA在N2鼓泡的条件下进行偶联反应得到。
Figure BDA0001600828100000061
所述含-COOH的钌配合物也是任意结构类型，优选的一种结构式为：
Figure BDA0001600828100000062
优选的，所述步骤C中，所述反应活性剂为HoBt、PyBop和DIPEA的混合液(反应产物质谱图如图8所示)。这三种试剂作为反应的活化剂及偶联剂，相比使用HATU与DIPEA作为活性剂(反应产物质谱图如图7所示)，能够进一步提高反应的效率和产率，图7结果显示钌配合物与多肽少量接上，图8显示钌和多肽反应的产率高，只有少量杂峰。
在添加了反应活性剂的情况下，所述步骤C中，反应的时间为8-15h，优选为10h。
本发明还提供了一种如上所述的肝癌靶向型钌配合物在制备预防、治疗与肝癌相关的疾病药物中的应用。该靶向型钌配合物体系具有强大潜力应用在肿瘤治疗药物领域。
下面通过实施例对本发明进行详细说明。
实施例1(反应过程如图2所示)
(1)固相合成多肽选择Rink-Amide-MBHA-Resin树脂(10eq，取代度：0.53mmol/L)制备，在室温条件下通氮气，鼓泡进行反应，将带有Fmoc保护的氨基酸按照序列FQHPSFI顺序合成多肽。
(2)采用HCTU(1eq)和DIPEA(0.5eq)作为偶联剂，将β-Ala氨基酸连接到上述多肽的N端，得到FQHPSFI-β-A-NH2，mass确认得到得到m/z为473.5的目标产物。
(3)缩合反应将步骤(2)的产物与钌配合物(1.2eq)、HoBt(3eq)、PyBop(3eq)和DIPEA(3eq)混合，在氮气条件下进行反应10小时，钌配合物中的羧基与β-丙氨酸中的氨基进行偶联缩合反应。将上述粗产物用HPLC进行纯化，得到纯度98％以上的纯品，mass确认得到得到m/z为726.5的目标产物Ru-T-Pep。
性能测试
(1)细胞毒性实验
通过MTT实验，探究Ru、Ru-T-Pep对肝癌细胞株(Hep-G2，Hepa1-G)、肺癌细胞株(A549)和正常细胞株(MRC-5,HL-7702)的细胞毒性。表二是Ru、Ru-T-Pep、顺铂(Cis-Pt)对各种细胞株给药48h后的IC50值。表中可以得出Ru-T-Pep对Hep-G2，Hepa1-G肝癌细胞的毒性高于顺铂，并且Ru-T-Pep的IC50值高于Ru配合物。最重要的是，Ru-T-Pep显示出对正常细胞的毒性很低，这个结果表明Ru-T-Pep能够选择性地靶向肝肿瘤细胞，即对肝癌细胞有很好的抗癌效果，但对正常细胞基本没有毒性。
表二 Ru、Ru-T-Pep、顺铂在给药48h后对各种细胞株的IC50值
Hep-G2 Hepa1-G A549 MRC-5 HL-7702
Ru 44.0±2.2 47.3±3.4 48.6±1.8 ＞50 48.9±1.7
Ru-T-Pep 5.3±0.6 4.5±0.2 17.5±0.9 ＞50 ＞50
Cis-Pt 10.9±0.5 8.5±1.6 9.4±0.2 10.4±0.1 11.4±1.3
(2)AO/EB(吖啶橙/溴乙锭)双荧光染色实验
采用AO/EB染色技术检测Ru-T-Pep诱导Hep-G2细胞凋亡的能力。溴乙锭(EB)仅能透过胞膜受损的坏死细胞，发红色荧光。吖啶橙(AO)能透过胞膜完整的活细胞，使之发出明亮的绿色荧光。由图3可以看出Ru-T-Pep处理后的细胞，红色荧光增强，绿色荧光减弱，出现圆状或固缩状的细胞状态。而单独的Ru配合物和药物空白的对照组细胞都是状态正常的、仅显示绿色荧光的活细胞。因此表明Ru-T-Pep比单独的Ru配合物显示出更好的杀死肝癌细胞的效率。
(3)细胞凋亡实验
V-FITC/PI染色进一步区分凋亡过程中的三种细胞类型，测定正常细胞活细胞(Q3)，早期凋亡细胞(Q4)和晚期凋亡细胞(Q2)的数量。图4-图6表明与Ru或药物空白对照组的细胞相比，Ru-T-Pep处理的细胞中早期凋亡细胞和晚期凋亡细胞的数量明显增多，进一步Ru-T-Pep能够诱导癌细胞进入死亡。
综上所述，本发明提供了一种肝癌靶向型钌配合物及其制备方法与应用，本发明的肝癌靶向型钌配合物，包含三个基团：钌配合物、β-丙氨酸和多肽，其中钌配合物具有高的荧光量子产率、良好的生物相容性、强的细胞渗透性等特点，对抗肿瘤以及治疗过程具有极大的帮助；β-丙氨酸可以改善产物的水溶性；多肽使得本产物对肝肿瘤细胞具有靶向性。测试表明，本产物能够选择性地靶向肝肿瘤细胞，即对肝癌细胞有很好的抗癌效果，但对正常细胞基本没有毒性；本发明的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，效率和产率高，适合工业应用。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种肝癌靶向型钌配合物，其特征在于，结构通式为：
Figure FDA0003043128760000011
其中，
Figure FDA0003043128760000012
为钌配合物；
Figure FDA0003043128760000013
为多肽基团；所述钌配合物的结构式为：
Figure FDA0003043128760000014
2.根据权利要求1所述的肝癌靶向型钌配合物，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0003043128760000015
3.一种如权利要求1所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤A、合成多肽
Figure FDA0003043128760000016
步骤B、将β-丙氨酸连接到所述多肽的N端，得到
Figure FDA0003043128760000017
步骤C、将含羧基的钌配合物与步骤B所得产物加入到反应活性剂中反应，并将产物纯化，得到
Figure FDA0003043128760000021
所述步骤C中，所述含-COOH的钌配合物的结构式为：
Figure FDA0003043128760000022
4.根据权利要求3所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述多肽为HCBP1,所述HCBP1的氨基酸序列为FQHPSFI。
5.根据权利要求4所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述多肽HCBP1的合成方法为：采用HCTU和DIPEA在N2鼓泡的条件下进行偶联反应得到。
6.根据权利要求3所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，所述反应活性剂为HoBt、PyBop和DIPEA的混合液。
7.根据权利要求6所述的肝癌靶向型钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤C中，反应的时间为8-15h。
8.一种如权利要求1或2所述的肝癌靶向型钌配合物在制备预防、治疗与肝癌相关的疾病药物中的应用。
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