CN100336519C - 注射用瓜蒌皮冻干粉针制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是注射用瓜蒌皮冻干粉针及其制备方法，注射用瓜蒌皮冻干粉针包括以下组分：瓜蒌皮提取物5～80%，冻干赋形剂20～95%，以上各组分以重量计。制备方法工艺步骤分瓜蒌皮提取物的制备；取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀；加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解；用药用碱调节药液的pH至3.0-7.5；除热原；补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装，冻干。优点：解决了瓜蒌皮水针的澄明度差，质量稳定性不好，长期储存易产生沉淀等问题，本冻干制剂质量稳定、成型性好、速溶、澄明，储运和使用方便，药物含水量低，冷冻干燥排除95-99%以上水分，易于保存且运输方便。

Description

注射用瓜蒌皮冻干粉针制剂

技术领域

本发明涉及的是一种注射用瓜蒌皮冻干粉针制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

瓜蒌性能甘、寒、入肺、骨、大肠径，有清热化痰、宽胸、散节作用。清代王璞庄认为瓜蒌能使人心气内洞。根据目前临床认为瓜蒌对冠心病胸闷症状改善较为突出，对冠心病合并肺心病者不仅能改善胸闷症状，且有化痰作用。对合并高血压者也有部分降压作用。对治疗前心电图运动试验示阳性者，治疗后转阴率较高，对慢性冠状动脉供血不足心电图中ST-T的改善效果也较好，对急性心肌梗塞也有较好的作用。

瓜蒌皮注射液由瓜蒌皮提取物与药用辅料组成，具有扩张冠状动脉、增加血流量、改善心肌缺血微循环的作用，特别是对抗垂体后叶素所致的急性心肌缺血有明显的保护作用，为国家中成药标准汇编内科心系分册(2002年P438)收载品种。其功能与主治：行气除满，开胸除痹。临床主要用于治疗痰浊阻络之冠心病，稳定性心绞痛的治疗。临床用法为肌内注射和静脉给药。瓜蒌皮注射液制备方法为：取瓜蒌皮加水煎煮，滤过、浓缩，用乙醇处理，静置、滤过，通过732型阳离子交换树脂柱，用氨溶液洗脱，洗脱液浓缩，调pH至3-4，冷藏、滤过，滤液调pH至7，加注射水，滤过、灌封、灭菌，制成针剂。上述制备方法有以下不足之处：溶液采用多次乙醇沉淀，有效成分损失严重，影响了注射液的疗效；且剂型为注射剂小水针，对稳定性的要求较高，具有运输不方便、质量稳定性差等问题。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在的缺陷，提供一种制备工艺更为合理、有效成分含量更高、稳定性好、运输贮存方便的注射用瓜蒌皮粉针剂及其制备方法。该制备方法工艺先进，能够满足工业化大生产的需要。本发明的技术解决方案：注射用瓜蒌皮冻干粉针包括以下组分：瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。

注射用瓜蒌皮冻干粉针的制备方法，包括以下工艺步骤：

a)瓜蒌皮提取物的制备；

b)取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀；

c)加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解；

d)用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5；

e)除热原；

f)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装；

g)冻干。

所述的工艺步骤a)瓜蒌皮提取物的制备：取瓜蒌皮药材经提取制备瓜蒌皮提取液；或将其提取液浓缩成浸膏状，真空干燥，得瓜蒌皮提取物。所述的工艺步骤b)取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀：取上述瓜蒌皮提取物或瓜蒌皮提取液，置于容器中，加入冻干赋形剂，搅拌、混匀。其中冻干赋形剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠以及右旋糖2苷中的一种或几种的组合。

所述的工艺步骤c)加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解：在上述容器中加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂完全溶解。

所述的工艺步骤d)用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5：配制适量的药用碱溶液，调节药液的PH值在3.0～7.5范围内。其中药用碱可采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾等。

所述的工艺步骤e)除热原：取药液，加入0.05～1.0％(w/v)的针用活性炭，煮沸30分钟，滤过除热原；或者以超滤膜进行膜过滤除热原。

所述的工艺步骤f)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装：在药液中补充注射用水至规定体积，按无菌操作法要求，过0.22μm的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为5～15mm。

所述的工艺步骤g)冻干：将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，维持2～4小时；在升温至-0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，维持20～50小时；再次升温到25～50℃，保温数小时，即可出箱。如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。

本发明的优点：

1、关于本品工艺路线，我们于工艺提取过程中，应用高效液相色谱技术，对其进行从原药材到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质控指标之一，以对工艺路线进行合理的科学改进，从而实现了更好的去除杂质、高效的保留其有效成分，其工艺路线更为精湛合理；在质量研究方面，我们在原有瓜蒌皮注射液标准的基础之上对其进行标准提高，增加皂苷类成分含量测定以及本制剂相关组分指纹图谱内容。

2、关于瓜蒌皮，市场上现有瓜蒌皮注射液，本发明中冻干制剂在保证水针剂原有疗效的前提下，从根本上解决了水针剂澄明度差，长期储存易产生沉淀等质量不稳定的问题。它具有成型性好、速溶、澄明、稳定，储运和使用方便等特点，弥补了水针剂的不足之处。与原有产品相比较，该剂型还具有以下特点：药物含水量低，冷冻干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。干燥后的药品成疏松多孔状结构，加水后溶解迅速而完全，立即恢复原来的药液性状。制成冻干粉针剂后，与原有注射液相比较，更加便于运输和使用。

3、经实验研究表明：关于注射用瓜蒌皮冻干制剂，本工艺路线的改进、本剂型的开发具有较强的科学性、可行性，本工艺所制得的样品纯度较高、质量稳定，符合治疗的质量要求。

具体实施方式

注射用瓜蒌皮冻干粉针包括以下组分：瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，以上各组分以重量计。

实施例1

瓜蒌皮提取物  5g            甘露醇  95g

实施例2

瓜蒌皮提取物  42.5g        甘露醇  57.5g

实施例3

瓜蒌皮提取物  80g          右旋糖苷  20g

上述实施例1、2、3，制备方法工艺步骤：

工艺步骤a)：瓜蒌皮水提醇沉清液，浓缩成浸膏状，真空干燥，即得瓜蒌皮提取物；也将瓜蒌皮水提醇沉清液，当作瓜蒌皮提取液。

工艺步骤b)：取上述瓜蒌皮提取物或瓜蒌皮提取液，置于容器中，加入冻干赋形剂，搅拌、混匀。

工艺步骤c)：在上述容器中加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂完全溶解。

工艺步骤d)：配制氢氧化钠(药用)溶液，调节药液的PH值分别4、5、6。

工艺步骤e：分别加入0.05％、1.0％、0.75％(w/v)的针用活性炭，煮沸30分后过滤除菌；或使用相应截留值的超滤膜，进行膜过滤除热原。

工艺步骤f)：在药液中补充注射用水至2000ml，按无菌操作法要求，过0.22um的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；也可以直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为分别为5、10、15mm。

工艺步骤g)冻干：将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，分别维持2、3、4小时；在升温至0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，分别维持20、35、50小时；再次升温到25、35、50℃，保温2、3、5小时，即可出箱。如用西林瓶分装进行冻干，可进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，在用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。

临床应用情况

瓜蒌皮为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥成熟果皮，具有清化热痰，利气宽胸的功效。现已从瓜蒌皮中分离出瓜蒌酸等有效成分。瓜蒌皮具有扩张冠状动脉、增加血流量、改善心肌缺血微循环的作用，特别是对抗垂体后叶素所致的急性心肌缺血有明显的保护作用。

临床文献报道：120例冠心病心绞痛患者，治疗组应用瓜蒌皮治疗，对照组口服单硝酸异山梨酯或加服异博定。结果表明：在症状上，治疗组与对照组疗效经过统计学处理，差异有显著性(P＜0.05)，说明瓜蒌皮治疗心绞痛作用优于单硝酸异山梨酯及异博定。临床结果显示治疗组总有效率高达95％，明显优于对照组。

在临床上瓜蒌皮与硝酸酯类、钙离子拮抗剂、B-受体阻滞剂合用可有效地发挥各自的特点，疗效更佳。能明显改善心绞痛发作次数和程度，并对胸闷、心悸、心前区不适等有良好的缓解作用，心电图缺血水平也较前有明显改善，可明显改善血液流变学、血脂变化。

Claims (2)

1、注射用瓜蒌皮冻干粉针制剂，其特征是该制剂各组分的重量分配比例为：瓜蒌皮提取物5～80％，冻干赋形剂20～95％，其制备方法包括以下工艺步骤：

工艺步骤a)瓜蒌皮提取物的制备：取瓜蒌皮药材原料经提取制备瓜蒌皮提取液；或将其精制提取液浓缩成浸膏状，真空干燥，制得瓜蒌皮提取物；

工艺步骤b)取瓜蒌皮提取物加入冻干赋形剂，搅拌，混匀：取上述瓜蒌皮提取物或瓜蒌皮提取液，置于容器中，加入冻干赋形剂，搅拌、混匀，其中冻干赋形剂为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，氯化钠，右旋糖苷中的一种或几种的组合；

工艺步骤c)加注射用水搅拌使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂溶解：在上述容器中加入无菌注射用水适量，充分搅拌，使瓜蒌皮提取物和冻干赋形剂完全溶解；

工艺步骤d)用药用碱调节药液的PH至3.0-7.5：配制适量的药用碱溶液，调节药液的PH值在3.0-7.5范围内，其中药用碱采用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾；

工艺步骤e)除热原：取药液，加入0.05～1.0％(w/v)的针用活性炭，煮沸30分钟，滤过除热原；或者以相应截留值的超滤膜，进行膜过滤除热原；

工艺步骤f)补充注射用水至规定体积，无菌过滤，分装：在药液中补充注射用水至规定体积，按无菌操作法要求，过0.22μm的微孔滤膜，滤过除菌，分装于经灭菌的安瓿瓶或西林瓶中；或直接分装于经灭菌后的托盘内，液面高度为5～15mm；

工艺步骤g)冻干：将分装后的药液置于冻干箱内的隔板上，于-30～-50℃进行预冻，待药液温度达-30～-50℃范围内时，维持2～4小时；在升温至0～-35℃范围内，进行一次升华干燥，维持20～50小时；再次升温到25～50℃，保温2-5时，即出箱，或用西林瓶分装进行冻干，进行封口，包装，即得；如直接用托盘冻结的，需将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，在用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装即得成品。

2、根据权利要求1所述的注射用瓜蒌皮冻干粉针制剂，其特征是瓜蒌皮提取物∶冻干赋形剂＝1∶4。