CH673947A5 - - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Formen von Temazepam.
Insbesondere bezieht sie sich auf niedrig dosierte Te-mazepam-Kapseln.
Temazepam, dessen chemische Bezeichnung 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-on lautet, ist ein gut bekanntes Schlafmittel, welches zur Behandlung der Schlaflosigkeit verwendet wird. Das Handelsprodukt wird verkauft, sowohl in der Form von Hartgelatinekapseln, die 15 und 30 Milligramm Temazepam enthalten, als auch von Weichgelatinekapseln, die 10 und 20 Milligramm Temazepam enthalten. Die Hartgelatinekapsel wurde eingehend untersucht. Es wurde gefunden, dass sie im allgemeinen wirksam war bei Dosen von 15 und 30 Milligramm Temapezam. Bei Dosen von 10 und 20 Milligramm zeigte es sich auch, dass Weichgelatinekapseln wirksam sind, obwohl Nicholson et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 3, 543-550,1976) berichtet haben, dass bei 10 Milligramm keine Änderung in der Totalschlafzeit gefunden wurde, währenddem bei 20 Milligramm die Totalschlafzeit deutlich erhöht war. Niedrige Dosenformen von Temazepam, die 5 Milligramm der Verbindung enthielten, wurden in einer Reihe von Untersuchungen verwendet (La Reforma Medica, 16,425-427,1970; Bombay Hosp. J., 16,222-223,1947; Neuropsychobiology 9(1), 52-65,1983) wurden aber nie als nützlich zur Behandlung der Schlaflosigkeit gefunden. In der vorstehend aufgeführten Neuropsychobiology-Publikation weisen die Autoren darauf hin, dass es bekannt ist, dass 5 Milligramm Temazepam keine klinische Bedeutung als Schlafmittel besitzt.
Obwohl die Nebenwirkungen von Temazepam minimal sind, ist die Kenntnis der niedrigsten wirksamen Dosis des Produktes wünschenswert. Diese wäre besonders nützlich bei der Behandlung der vorübergehenden Schlaflosigkeit, die bei gesunden Individuen, deren Schlafmuster zeitweise unterbrochen wurde, z. B. durch Flugreisen oder durch Wechsel der Arbeitsschichten, vorkommt. Es wurde nun gefunden, dass eine Hartgelatinekapsel, enthaltend bis zu 10 Milligramm Temazepam, in welchen die Temazepam-Partikel eine spezifische Oberfläche von 0,65 bis 1,1 Quadratmeter per Gramm (m2/g) haben und 95% der Partikeln einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 Microns (|i) aufweist, wirksam ist bei der Behandlung der Schlaflosigkeit, insbesondere zur Verbesserung der Einschlafzeit. Eine solche Formulierung wird auch bei der Behandlung von chronischer Schlaflosigkeit benutzt. Vorzugsweise enthält die Kapsel Temazepam in Mengen von 5 bis 10 Milligramm, mehr bevorzugt 6 bis 8 Milligramm, insbesondere 7,5 Milligramm in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die Kapsel wird normalerweise kurz vor der Schlafenszeit verabreicht.
Es wurde auch gefunden, dass eine Weichgelatinekapsel, enthaltend 5 bis 9 Milligramm Temazepam und insbesondere 5 Milligramm, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger bei der Behandlung von vorübergehender Schlaflosigkeit verwendet wird.
Kristallines Temazepam kann synthetisiert werden mit einer Reinheit von nicht weniger als 98%, wobei bekannte Verfahren, wie sie im U.S.P. 3,296,245 offenbart wurden, verwendet werden. Die Masse Temazepam wird mit einer Alpine 160 UPZ-Mühle gemahlen, wobei ein rostfreier Stahlbolzen verwendet wird, um auf diese Weise die geforderte Partikelgrösse und Oberfläche zu erhalten. Die Partikelgrösse wird bestimmt mit einem Malverne Particle Sizer, Modell 3600 E, der ausgestattet ist mit einer 14,3 mm Fliesszelle und einer 100 mm Linse. Oberflächenmessungen werden im wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Standard B.E.T.-Verfahren nach Brunauer, Emmet und Teller (J. Am. Chem. Soc., 59,2682,1937 und J. Am. Chem. Soc., 60, 309, 1938) ausgeführt. Das Temazepam wird mit Standard-Hart-gelatinekapseln Excipientia gemischt und unter Verwendung von bekannten Methoden in übliche Hartgelatinekapseln verkapselt.
Auf ähnliche Weise werden für die Bildung der Weichgelatinekapseln Temazepam mit Standard-Weichgelatinekapseln Excipientia gemischt und unter Verwendung von bekannten Methoden in übliche Weichgelatinekapseln verkapselt.
Die Verwendung von niedrig dosierten Temazepam-Kapseln bei vorübergehender Schlaflosigkeit wird ausgewertet in eine Doppelblind-, Parallelgruppen-, Placebo-kontrol-lierte Schlaflaboratoriumstudie unter Verwendung von 201 gesunden Individuen. Gerade vor Schlafenszeit erhält jedes Individuum eine Kapsel, enthaltend ein Placebo oder die geeignete Menge Temazepam. Im Falle einer Hartgelatinekapsel werden Dosierungen von 7,5,15 oder 30 Milligramm Temazepam per Kapsel verwendet. Die Anzahl Personen in den 4 Behandlungsgruppen beträgt bei Placebo - 50; bei 7,5 Milligramm - 51; bei 15 Milligramm - 49; und bei 30 Milligramm - 51. Der Test wurde während einer Nacht im Schlaflaboratorium durchgeführt. Die Hauptparameter-Einschlafzeit und totale Schlafzeit gehören zu denen, die mittels EEG-Analyse (Polysomnographie) gemessen wurden. Die Hauptwerte bezüglich Einschlafzeit und totaler Schlafzeit, die mit der Hartgelatinekapsel bei jeder behandelten Gruppe erhalten werden, sind die folgenden:
2
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3
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Gruppe Einschlafzeit (Min.) Totale Schlafzeit (Min.)
Placebo 37 411
7,5 mg 26 422
15 mg 22 429
30 mg 18 441
Wie den obigen Daten entnommen werden kann, zeigte es sich in der Studie, dass 7,5 Milligramm Temazepam wirksam waren, sowohl in der Herabsetzung der Einschlafzeit als auch in der Erhöhung der totalen Schlafzeit. Das am meisten unerwartete Resultat ist, dass die Wirkung eintrat, nachdem die Dosierung unter den 15 Milligramm Dosisspiegel sank. Der übliche Effekt keine Wirkungsresultate, der zwischen 7,5 und 15 Milligramm Temazepam zu erwarten gewesen wäre, basierend auf frühere Hartgelatinekapselstudien trat nicht ein.
Ähnliche Resultate werden erhalten bei Verwendung einer Weichgelatinekapsel, enthaltend 5 Milligramm Temazepam.
Beispiel 1
Weisses, kristallines Temazepam mit einer Reinheit von nicht weniger als 98% wird hergestellt entsprechend dem im USP 3,296,245 beschriebenen Verfahren. Die Masse des erhaltenen Temazepam wird in eine Alpine 160 UPZ-Mühle mit einem rostfreien Stahlbolzen gegeben in einer Rate von ca. 40 Kilogramm (kg) per Stunde, wobei eine Mahlgeschwindigkeit von 11,000 RPM verwendet wird, um Tema-zepam-Partikel zu erhalten mit einer spezifischen Oberfläche von 0,65 bis 1,1 m2/g, wobei 95% der Partikel einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 fi aufweist. Die Messung der Oberfläche erfolgt mit dem Quantector-Gas-Fliess-System und dem Quantasorb-Oberflächenanalyser bei der
Temperatur von flüssigem Stickstoff (-196 C) unter Verwendung von Krypton als Absorbans und Helium als Trägergas. Der Partikeldurchmesser wird mit dem Malverne Particle Si-zer bei einem Verdunklungswert von 0.2 bis 0.25 unter Verwendung einer 0.1% Tween 80-Lösung in Wasser gesättigt mit Temazepam, in welcher 1 bis 2 Gramm des zu testenden Temazepam-Musters verteilt worden sind, bestimmt. Nachdem die Beschickungsrate und die Mahlgeschwindigkeit der Alpine-Mühle eingestellt worden sind, werden sie in regelmässigen Abständen zur Beibehaltung des erforderlichen Partikelumfanges und der Oberfläche überprüft.
Beispiel 2
Zur Herstellung von Hartgelatinekapseln, die 7,5 Milligramm des Temazepam nach Beispiel 1 enthalten, werden 12 kg Temazepam und 12 kg Laktose durch ein 18-maschi-ges Gittersieb gelassen und 4 kg Magnesiumstearat in ein ca. 30 Kubikfuss-PK-Mixer ohne eine Intensitätstange. Der Kapselinhalt wird während 30 Minuten unter Ausnutzung der Purzelbewegungen gemischt. Die Kapselmischung wird in Nummer 3 Lock-Hartgelatinekapseln mit undurchsichtig blauen Kappen und undurchsichtig blassrot gèfârbten Hauptteilen verkapselt. Die Kapseln werden hierauf durch einen Kapselpolierapparat gelassen. Jede Kapsel enthält 250 Milligramm der Kapselmischung, davon 7,5 Milligramm Temazepam.
Beispiel 3
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln, die 5 Milligramm Temazepam enthalten, werden 8 kg Temazepam in 356,8 kg Polyäthylenglykol 400 gelöst. Nach der Lösung wird die Lösung nach Standardmethoden in 4 ovale Weichgelatinekapselschalen, die undurchsichtig und kastanienbraun sind, verkapselt. Jede Kapsel enthält 228 Milligramm Kapselmischung, wovon 5 Milligramm Temazepam sind.
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Claims (11)
- 673 947PATENTANSPRÜCHE1. Die Verwendung von Temazepam zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung der Schlaflosigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass das Temazepam eine Oberfläche von 0,65 bis zu 1,1 m2/g und 95% davon einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 Micrometer aufweist und in einer Menge bis zu 10 mg per Dosiseinheit anwesend ist.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Temazepam, im Falle von vorübergehender Schlaflosigkeit, in der Form einer Weichgelatinekapsel, die weniger als 10 mg Temazepam enthält, vorliegt.
- 3. Die Verwendung nach Anspruch 1, worin das Temazepam eine Oberfläche von 0,65 bis zu 1,1 m2/g und 95% davon einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 Micrometer aufweist und in einer Menge von 5 bis 10 mg vorliegt.
- 4. Die Verwendnung nach Anspruch 2, worin das Temazepam, im Falle von vorübergehender Schlaflosigkeit, in Form einer Weichgelatine-Kapsel, die 5 bis 9 mg Temazepam enthält, vorliegt.
- 5. Die Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, worin jede Dosiseinheit 6 bis 8 mg Temazepam enthält.
- 6. Die Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, worin jede Dosiseinheit 7,5 mg Temazepam enthält.
- 7. Die Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, worin jede Dosiseinheit 5 mg Temazepam enthält.
- 8. Eine Hartgelatinekapsel, als Medikament für die Behandlung von Schlaflosigkeit, enthaltend bis zu 10 mg Temazepam, in welchem das Temazepam eine Oberfläche von 0,65 bis 1,1 m2/gund 95% davon einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 Micrometer aufweist und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
- 9. Eine Kapsel nach Anspruch 8, enthaltend 5 bis 10 mg Temazepam.
- 10. Eine Kapsel nach Anspruch 8, enthaltend 6 bis 8 mg Temazepam.
- 11. Eine Kapsel nach Anspruch 8, enthaltend 7,5 mg Temazepam.
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