JPS63101325A - ベンゾジアゼピン誘導体を含有している薬学的組成物 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体を含有している薬学的組成物

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JPS63101325A
JPS63101325A JP62236428A JP23642887A JPS63101325A JP S63101325 A JPS63101325 A JP S63101325A JP 62236428 A JP62236428 A JP 62236428A JP 23642887 A JP23642887 A JP 23642887A JP S63101325 A JPS63101325 A JP S63101325A
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JP
Japan
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temazepam
surface area
insomnia
dosage unit
capsules
Prior art date
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JP62236428A
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English (en)
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ウイリアム・アール・スターリング
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/141,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/161,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/181,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24Oxygen atoms

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な薬学的形状のテマゼパム(teωaz
epam)および催眠剤としてのそれらの使用に関する
ものである。
より特に、本発明は低い投与量のテマゼパムカプセルお
よび不眠症、特に一過性不眠症(transient 
 1nso[l1nia)、の治療におけるそれらの使
用に関するものである。
化学名が7−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−ヒドロキ
シ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−2−オンであるテマゼパムは、不眠症の治
療において使用されている公知の催眠剤である。商業的
製品は、115−30taのテマゼパムを含有している
硬質ゼラチンカプセルおよび1O−20a+gのテマゼ
パムを含有している軟質ゼラチンカプセルの両者の形状
で販売されている。硬質ゼラチンカプセルは非常に深く
研究されておりそして一般的に1515−3Oのテマゼ
パムの投与量で有効であることが見出されている。10
 20mgの投与量において軟質ゼラチンカプセルが有
効であることも見出されてν・るが、ニコルソン(N 
1cholson)他(Br、J、 Cl1n。
Pharmac、 、3.543−550.1976)
は10mgでは全睡眠時間における変化は観られないが
20Bでは全睡眠時間が顕著に増加したと報告している
。5Bの化合物を含有している低い投与量形のテマゼパ
ムは多くの研究で使用されているが(ラレ7オルv−メ
ゾイカ(LaReforua  Medica) 、1
6.425−427.1970; ジャーナル・オブ・
ボンペイ・ホスピタル(BombayHosp、  J
、) 、16−1222−223.1974;ヌーロサ
イコハイオロノイ(N europsychobiol
ogy> 、9 (1) 、52−65.1983)、
不眠症の治療において有用であるとは見出されていない
。ヌーロサイフバイオロノイ文献では、著者は5+ng
ではテマゼパムは催眠剤としては臨床的な重要性を有し
ていないことが知られていると指摘している。
テマゼパムの冨lj作用は最少ではあるが、最も少ない
有効投与量の製品が望ましい。それは特に一過性不眠症
の治療において有用であり、一過性不眠症は睡眠パター
ンが例えば飛行機旅行または仕事の交代勤務時間の変化
により一時的に乱された健康人に生じる。テマゼパム粒
子が0.65−1.1wz/gの比表面積を有しており
そして粒子の95%が65ミクロン(μ)より小さい粒
子寸法を有するような10++gまでのテマゼパムを含
有している硬質ゼラチンカプセルが、不眠症の治療にお
いて、特に睡眠潜伏期(5leep  Iatency
)の改良において、有効である。そのような調合物はま
た慢性不眠症の治療用にも有用である。好適にはカプセ
ルは、薬学的に許容可能な担体と組み合わせで、テマゼ
パムを5−10ωgの、より好適には6 8+ngの、
特に7.511Igの、量で含有している。カプセルは
通常は就寝の直前lこ投与される。
薬学的に許容可能な担体と組み合わせされた5−−9m
Hの、そして特に5111gのテマゼパムを含有してい
る軟質ゼラチンカプセルが一過性不眠症の治療において
有用であることも見出された。
結晶性テマゼパムは例えば米国特許明$111 V 3
 +296.245中に開示されている工程の如き公知
の工程を使用して98%以上の純度で合成できる。塊状
のテマゼパムをフルバイン1.60UPZミルを用いて
ステンレス鋼ビンを使用して粉砕して、要求される粒子
寸法および表面積を得る。粒工寸;j:++1.i  
2や、Il消倚恰り七ル松? II 1 n n mm
4’+レンズを備えたマルヴエルン粒子寸法器、モデル
3600Eを使用して測定される。表面積の測定は本質
的にはブルナエル(B runauer) 、エメッ)
 (Emmet)およびテラー(Te1ler) (n
標準的B、E、T、工程(ザ・ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソセイエティ(J、Al11. C
hem、 Soe、 ) 、59.2682.1937
)およびザ・ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカル
・ソセイエティ、1隻、309.1938)に従い行な
われる。テマゼパムは標準的な硬質ゼラチンカプセル賦
形剤を用いて調合され、そして公知の工程を使用して一
般的な硬質ゼラチンカプセル中でカプセル化される。
同様に、軟質ゼラチンカプセルを製造するには、テマゼ
パムを標準的な軟質ゼラチンカプセル賦形剤と混合しそ
して公知の工程を使用して一般的な軟質ゼラチンカプセ
ル中でカプセル化する。
一過性不眠症の治療における低い投与量のテマゼパムカ
プセルの使用は、201人の健康な対象者を使用して、
二重ブラインド平行群の偽薬−管埋されている睡眠研究
室の研究で評価される。就寝の直前に各対象者に、偽薬
または適当な量のテマゼパムを含有しているカプセルを
与える。試験はj!眠研究室中で一夜にわたり行なわれ
る。ll!眠潜伏期および全睡眠時間の重要な要素は特
にEEG分析(ボリソムノグラフイ)により測定される
ものである。硬質ゼラチンカプセルの場合には1カプセ
ル当たり7.5.15または30Bのテマゼパムが使用
される。4治療群における対象者数は、偽薬−50;7
.5mg−51;15mg−49:および30a+g−
5量である。各治療群において硬質ゼラチンカプセルを
用いて得られる睡眠潜伏期および全睡眠時間に関する平
均値は下記の如くであった: 群   睡眠潜伏期(分) 全睡眠時間(分)偽薬  
   37       4117.5mg     
26       42215B      22  
     42930a+g      18    
   441上記のデータかられかる如く、7.5Bの
テマゼパムはこの研究において睡眠潜伏期の短縮および
全睡眠時間の増加の両者で有効であった。最も予期され
なかった結果は、投与量が15mg以下の投与量水準に
下がるにつれて生じた効果である。
今までの硬質ゼラチンカプセルの研究に基ずくと7.5
−15mgのテマゼパムの間で予期されたであろう普通
の効果ないし効果なしの結果は生じなかった。
5■のテマゼパムを含有している軟質ゼラチンカプセル
を使用しても同様の結果が得られる。
実施例1 米国特許明細書3,296,245中に記されている工
程に従い、98%以上の純度を有する白色の結晶性テマ
ゼパムを製造した。得られた塊状のテマゼパムをフルパ
イン160UPZミル中にステンレス鋼ピンを使用して
毎時的40kgの速度で約11.OOORPMのミル速
度を用いて供給して、0.65−1,1m2/gの比表
面積および粒子の95%が65μより小さい粒子直径を
有するようなテマゼパム粒子を得た。表面積の測定はフ
ァンチクター気体流システムおよびクアンタソルブ表面
積分析器を用いて液体窒素の温度(−196℃)におい
て吸収剤としてクリプトンをそして担体気体としてヘリ
ウムを使用して行なわれた。
粒子寸法直径はマルヴエルン粒子寸法器を用いて0.2
−0.25の不明瞭値(obscuration  v
alue)において、1または2gの試験しようとする
テマゼパム試料が分散されているテマゼパムが飽和して
いる水中の0.1%ツイーン80溶液を使用して測定し
た。供給速度およびアルパインミルのミル速度を設定し
た後は、要求される粒子寸法および表面積を維持するた
めにそれらを定期的間隔で監視した。
実施例2 7.5mgの実施例1のテマゼパムを含有している硬質
ゼラチンカプセルを製造するために、12kgのテマゼ
パムおよび12kgの乳糖を18メツシユスクリーン中
に通した。この混合物を強度棒なしの30立方フイート
のPKミキサー中でこれも10ノーy、啼sn+ノr+
Il+26R↓M−1−+、7リワ91.。
の乳糖および4kgのステアリン酸マグネシウムに加え
た。カプセル成分類を攪拌作用のみを用いて30分間混
合した。カプセル混合物を透明な青色のふたおよび透明
なピンク色の本体を有する番号30ツク硬質ゼラチンカ
プセル中でカプセル化し、そして次にカプセルをカプセ
ルつやだし器中に通した。各カプセルは250mgのカ
プセル混合物を含有しており、それのうちの7.5Bは
テマゼパムであった。
実施例3 5fngのテマゼパムを含有している軟質ゼラチンカプ
セルを製造するために、8kgのテマゼパムを356.
8kgのポリエチレングリコール400中に溶解させた
。溶解された時に、溶液を栗色の透明な番号4楕円形軟
質ゼラチンカプセル殻中で標準的な技術によりカプセル
化した。各カプセルは228mgのカプセル混合物を含
有しており、それのうちの5tagはテマゼパムであっ
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、a)テマゼパムが0.65−1.1m^2/gの表
    面積を有しており、そしてそれの95%が65ミクロン
    より小さい粒子直径を有しており、そして1投与量単位
    当たり10mgまでの量で存在しているか、 b)或いは一過性不眠症の場合には10mgより少ない
    テマゼパムを含有している軟質ゼラチンの形状である ことを特徴とする、不眠症の治療用の薬剤を製造するた
    めのテマゼパムの使用。 2、テマゼパムが a)0.65−1.1m^2/gの表面積を有しており
    、そしてそれの95%が65ミクロンより小さい粒子直
    径を有しており、そして1投与量単位当たり10mgま
    での量で存在しているか、 b)或いは一過性不眠症の場合には10mgより少ない
    テマゼパムを含有している軟質ゼラチンの形状である ことを特徴とする、不眠症におけるテマゼパムの使用。 3、テマゼパムが a)0.65−1.1m^2/gの表面積を有しており
    、そしてそれの95%が65ミクロンより小さい粒子直
    径を有しており、そして5−10mgの量で存在してい
    るか、 b)或いは一過性不眠症の場合には5−9mgより少な
    いテマゼパムを含有している軟質ゼラチンの形状である
    、 特許請求の範囲第1または2項に記載の使用。 4、各投与量単位が6−8mgのテマゼパムを含有して
    いる、特許請求の範囲第3項記載の使用。 5、各投与量単位が7.5mgのテマゼパムを含有して
    いる、特許請求の範囲第3項記載の使用。 6、各投与量単位が5mgのテマゼパムを含有している
    、特許請求の範囲第3項記載の使用。 7、一過性不眠症を治療するための、特許請求の範囲第
    1−6項に記載の使用。 8、テマゼパムが0.65−1.1m^2/gの表面積
    を有しておりそしてそれの95%が65ミクロンより小
    さい粒子直径を有しているような10mgまでのテマゼ
    パムおよびそれ用の薬学的に許容可能な担体を含有して
    いる、硬質ゼラチンカプセル。 9、5−10mgのテマゼパムを含有している、特許請
    求の範囲第8項記載のカプセル。 10、6−8mgのテマゼパムを含有している、特許請
    求の範囲第8項記載のカプセル。 11、7.5mgのテマゼパムを含有している、特許請
    求の範囲第8項記載のカプセル。
JP62236428A 1986-09-23 1987-09-22 ベンゾジアゼピン誘導体を含有している薬学的組成物 Pending JPS63101325A (ja)

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US910571 1986-09-23

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BE (1) BE1000318A4 (ja)
CA (1) CA1302886C (ja)
CH (1) CH673947A5 (ja)
DE (1) DE3731840A1 (ja)
FR (1) FR2604091B1 (ja)
GB (1) GB2195242A (ja)
IT (1) IT1221509B (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19603402A1 (de) * 1995-02-24 1996-08-29 Basf Ag Weichgelatinekapseln

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GB2195242A (en) 1988-04-07
FR2604091A1 (fr) 1988-03-25
IT8748408A0 (it) 1987-09-22
CH673947A5 (ja) 1990-04-30
GB8722205D0 (en) 1987-10-28
CA1302886C (en) 1992-06-09
FR2604091B1 (fr) 1989-05-05
BE1000318A4 (fr) 1988-10-18
IT1221509B (it) 1990-07-06

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