JPH072674A - 白血病治療剤 - Google Patents
白血病治療剤Info
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- JPH072674A JPH072674A JP30155792A JP30155792A JPH072674A JP H072674 A JPH072674 A JP H072674A JP 30155792 A JP30155792 A JP 30155792A JP 30155792 A JP30155792 A JP 30155792A JP H072674 A JPH072674 A JP H072674A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 トランスレチノイン酸およびビタミンＤ3 ア
ナローグを含有する白血病治療剤。 【効果】 トランスレチノイン酸およびビタミンＤ3 ア
ナローグの併用は、相乗的に抗白血病に有効である。
ナローグを含有する白血病治療剤。 【効果】 トランスレチノイン酸およびビタミンＤ3 ア
ナローグの併用は、相乗的に抗白血病に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、有効成分としてトラン
スレチノイン酸及びビタミンＤ3 アナローグを含有する
白血病治療剤に関する。
スレチノイン酸及びビタミンＤ3 アナローグを含有する
白血病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】新規の抗がん剤の開発は、小児患者にお
ける急性リンパ性白血病の生存率を大幅に改善してき
た。しかし、小児および成人患者の両方において、たっ
た１０〜３０％の治癒率しか有さない、急性骨髄性白血
病の治療のためには、別のアプローチが必要である。
ける急性リンパ性白血病の生存率を大幅に改善してき
た。しかし、小児および成人患者の両方において、たっ
た１０〜３０％の治癒率しか有さない、急性骨髄性白血
病の治療のためには、別のアプローチが必要である。
【０００３】この疾病の治療のための新規のアプローチ
として、骨髄性白血病細胞における分化の誘導が、Sach
s, L. による「骨髄性白血病細胞の分化：治療法の新し
い可能性」、B. J. Haematol. 40, 509 (1978)に提案さ
れていた。この新規のアプローチは、白血病細胞が、化
学誘導物質の存在下で、最終分化を行う能力を維持して
いたことを示した、Breitman T.R., Selonick S.E. and
Collins S.J. による「レチノイン酸によるヒト前骨髄
細胞性細胞株ＨＬ−６０の分化の誘導」、Proc. Natl.
Acad. Sci. 77, 2936 (1980)によって支持された。
として、骨髄性白血病細胞における分化の誘導が、Sach
s, L. による「骨髄性白血病細胞の分化：治療法の新し
い可能性」、B. J. Haematol. 40, 509 (1978)に提案さ
れていた。この新規のアプローチは、白血病細胞が、化
学誘導物質の存在下で、最終分化を行う能力を維持して
いたことを示した、Breitman T.R., Selonick S.E. and
Collins S.J. による「レチノイン酸によるヒト前骨髄
細胞性細胞株ＨＬ−６０の分化の誘導」、Proc. Natl.
Acad. Sci. 77, 2936 (1980)によって支持された。
【０００４】レチノイン酸は、インビトロで、ヒト骨髄
性白血病細胞の分化を誘導し、細胞増殖を阻害すること
が示されている［Breitman T.R., Selonick S.E. and C
ollins S.J. による「レチノイン酸によるヒト前骨髄細
胞性細胞株ＨＬ−６０の分化の誘導」、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. 77, 2936 (1980)］。
性白血病細胞の分化を誘導し、細胞増殖を阻害すること
が示されている［Breitman T.R., Selonick S.E. and C
ollins S.J. による「レチノイン酸によるヒト前骨髄細
胞性細胞株ＨＬ−６０の分化の誘導」、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. 77, 2936 (1980)］。
【０００５】いくつかの臨床研究は、急性前骨髄細胞性
白血病患者の症状が、レチノイン酸により完全に寛解す
ることを報告している［Flynn P.J., Miller W.J., Wei
sdorf D.J., Arthur D.C., Brunning R. and Branda R.
F.による「急性前骨髄細胞性白血病のレチノイン酸療
法：インビトロおよびインビボでの観察」、 Blood 62,
1211 (1983); Huang M.E., Ye U.C., Chen C.R., Chai
J.R., Lu J.X., Zhoa L., Gu L.J. and Wang Z.Y.によ
る「急性前骨髄細胞性白血病の治療における全トランス
レチノイン酸の使用」、 Blood 72, 567 (1988) ；Cast
aigne, S., Chomienne, C., Daniel, M.T., Ballerini,
P., Berger, R., Fernaux, P. and Degos, L.による
「急性前骨髄細胞性白血病の分化療法としての全トラン
スレチノイン酸 Ｉ．臨床結果」、 Blood 76, 1704 (1
990)；Warrell, R.P., Frankel, S.R., Miller, W.H.,
Scheinberg, D.A., Itri, L.M., Hittelman, W.N., Vya
s, R.,Andreeff, M., Tafuri., A., Jakubowski, A., G
abrilove, J., Gordon, M.S. and Dmitrovsky, E. によ
る「トレチノン（全トランスレチノイン酸）による急性
前骨髄細胞性白血病の分化療法」、 N. Engl. J. Med.
324, 1385 (1991)］。しかしながら、患者のほとんど
が、レチノイン酸療法の数か月後に再発している。
白血病患者の症状が、レチノイン酸により完全に寛解す
ることを報告している［Flynn P.J., Miller W.J., Wei
sdorf D.J., Arthur D.C., Brunning R. and Branda R.
F.による「急性前骨髄細胞性白血病のレチノイン酸療
法：インビトロおよびインビボでの観察」、 Blood 62,
1211 (1983); Huang M.E., Ye U.C., Chen C.R., Chai
J.R., Lu J.X., Zhoa L., Gu L.J. and Wang Z.Y.によ
る「急性前骨髄細胞性白血病の治療における全トランス
レチノイン酸の使用」、 Blood 72, 567 (1988) ；Cast
aigne, S., Chomienne, C., Daniel, M.T., Ballerini,
P., Berger, R., Fernaux, P. and Degos, L.による
「急性前骨髄細胞性白血病の分化療法としての全トラン
スレチノイン酸 Ｉ．臨床結果」、 Blood 76, 1704 (1
990)；Warrell, R.P., Frankel, S.R., Miller, W.H.,
Scheinberg, D.A., Itri, L.M., Hittelman, W.N., Vya
s, R.,Andreeff, M., Tafuri., A., Jakubowski, A., G
abrilove, J., Gordon, M.S. and Dmitrovsky, E. によ
る「トレチノン（全トランスレチノイン酸）による急性
前骨髄細胞性白血病の分化療法」、 N. Engl. J. Med.
324, 1385 (1991)］。しかしながら、患者のほとんど
が、レチノイン酸療法の数か月後に再発している。
【０００６】インビトロおよびインビボでの研究によ
り、ビタミンＤ3 の分化誘導の能力［Munker R., Norma
n A.W. and Koeffler H.P.による「ヒト骨髄性細胞の分
化およびクローン性増殖に対する効果」、 J. Clin. In
vest. 78, 424 (1986)］および白血病マウスの生存期間
延長の能力［Honma Y., Hozumi M., Abe E., Konno K.,
Fukushina M., Hata S., Nishii Y., Deluca H.F. and
Suda T.による「１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
および１α−ヒドロキシビタミンＤ3 は骨髄性白血病
細胞を接種したマウスの生存期間を延長する」、 Proc.
Natl. Acad. Sci. 80, 201 (1983)］が立証された。
り、ビタミンＤ3 の分化誘導の能力［Munker R., Norma
n A.W. and Koeffler H.P.による「ヒト骨髄性細胞の分
化およびクローン性増殖に対する効果」、 J. Clin. In
vest. 78, 424 (1986)］および白血病マウスの生存期間
延長の能力［Honma Y., Hozumi M., Abe E., Konno K.,
Fukushina M., Hata S., Nishii Y., Deluca H.F. and
Suda T.による「１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
および１α−ヒドロキシビタミンＤ3 は骨髄性白血病
細胞を接種したマウスの生存期間を延長する」、 Proc.
Natl. Acad. Sci. 80, 201 (1983)］が立証された。
【０００７】ビタミンＤ3 の臨床的な使用は、そのカル
シウム代謝に対する著しい影響のために制限されてきた
［Koeffler H.P., Hirui K., and Itr L. による「骨髄
性白血病細胞および前白血病細胞の成熟に対する１，２
５（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 の効果」、 Cancer Chemothe
r. Rep. 69, 1399 (1985) ］。
シウム代謝に対する著しい影響のために制限されてきた
［Koeffler H.P., Hirui K., and Itr L. による「骨髄
性白血病細胞および前白血病細胞の成熟に対する１，２
５（ＯＨ）2 ビタミンＤ3 の効果」、 Cancer Chemothe
r. Rep. 69, 1399 (1985) ］。
【０００８】ビタミンＤ3 のアナローグである１，２５
−ジヒドロキシ−△１６−２３−イン−コレカルシフェ
ロールおよび１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−コ
レカルシフェロールは、カルシウム吸収と動員のどちら
にもほとんど影響を与えずに、細胞増殖の阻害および骨
髄性白血病細胞の分化誘導をすることができる［Norman
A.W., Zhou J.Y., Henry H.L., Uskokovic M.R. and K
oeffler H.P.による「１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 アナローグの構造−機能研究：白血病細胞の成
長、分化および腸のカルシウム吸収に対する異なる影
響」、 Cancer Res.(50) 6857 (1990) ；Zhou J.Y., No
rman A.W., Lubbert M., Collins E.D., Uskokovic M.
R. and Koeffler H.P.による「腸のカルシウム吸収と骨
のカルシウム動員のどちらにもほとんど影響せずに白血
病細胞の成長および分化を調節する新規なビタミンＤア
ナローグ」、 Blood 74, 82 (1989)］。
−ジヒドロキシ−△１６−２３−イン−コレカルシフェ
ロールおよび１，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−コ
レカルシフェロールは、カルシウム吸収と動員のどちら
にもほとんど影響を与えずに、細胞増殖の阻害および骨
髄性白血病細胞の分化誘導をすることができる［Norman
A.W., Zhou J.Y., Henry H.L., Uskokovic M.R. and K
oeffler H.P.による「１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 アナローグの構造−機能研究：白血病細胞の成
長、分化および腸のカルシウム吸収に対する異なる影
響」、 Cancer Res.(50) 6857 (1990) ；Zhou J.Y., No
rman A.W., Lubbert M., Collins E.D., Uskokovic M.
R. and Koeffler H.P.による「腸のカルシウム吸収と骨
のカルシウム動員のどちらにもほとんど影響せずに白血
病細胞の成長および分化を調節する新規なビタミンＤア
ナローグ」、 Blood 74, 82 (1989)］。
【０００９】これらのアナローグの細胞分化に対する影
響は、ビタミンＤ3 と比較してはるかに顕著である。イ
ンビボでの研究は、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エ
ン−２３−イン−ビタミンＤ3 が、骨髄性白血病細胞Ｗ
ＥＨＩ ３ＢＤ＋を接種したマウスの生存期間を延長す
る能力を有することを示した［Zhou J.Y., Norman A.
W., Chen D.L., Sun G.W., Uskokovic M. and Koeffler
H.P. による「１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−ビタミンＤ3 は白血病マウスの生存期間を
延長する」、 Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 3929 (199
0) ］。
響は、ビタミンＤ3 と比較してはるかに顕著である。イ
ンビボでの研究は、１，２５−ジヒドロキシ−１６−エ
ン−２３−イン−ビタミンＤ3 が、骨髄性白血病細胞Ｗ
ＥＨＩ ３ＢＤ＋を接種したマウスの生存期間を延長す
る能力を有することを示した［Zhou J.Y., Norman A.
W., Chen D.L., Sun G.W., Uskokovic M. and Koeffler
H.P. による「１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−ビタミンＤ3 は白血病マウスの生存期間を
延長する」、 Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 3929 (199
0) ］。
【００１０】レチノイン酸およびビタミンＤ3 の組み合
わせは、ＨＬ−６０白血病細胞の成育阻害および分化誘
導に対して、相加的な効果を生じたが、この組み合わせ
のコロニー形成に対する効果は報告されなかった［Miya
ura, C., Abe, E., Suda, T.and Kuroki, T. による
「レチノイン酸および１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 によって選択的に誘導したヒト前骨髄細胞性白血
病細胞（ＨＬ−６０）の代替的分化」、 Cancer Res. 4
5, 4244 (1985)］。
わせは、ＨＬ−６０白血病細胞の成育阻害および分化誘
導に対して、相加的な効果を生じたが、この組み合わせ
のコロニー形成に対する効果は報告されなかった［Miya
ura, C., Abe, E., Suda, T.and Kuroki, T. による
「レチノイン酸および１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3 によって選択的に誘導したヒト前骨髄細胞性白血
病細胞（ＨＬ−６０）の代替的分化」、 Cancer Res. 4
5, 4244 (1985)］。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、有効量のトラ
ンスレチノイン酸および有効量のビタミンＤ3 アナロー
グの組み合わせを含有する白血病治療剤に関する。好適
には、ビタミンＤ3 アナローグは、以下のものより成る
群から選択される：
ンスレチノイン酸および有効量のビタミンＤ3 アナロー
グの組み合わせを含有する白血病治療剤に関する。好適
には、ビタミンＤ3 アナローグは、以下のものより成る
群から選択される：
【００１２】１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ヘキサフルオロコレカルシフェロール； １α，２５−
ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロコレカルシフェロール； １α，２５−ジヒドロキシ
−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６−エン−２３−イ
ン−コレカルシフェロール； １α，２５−ジヒドロキ
シ−２３−イン−コレカルシフェロール； １α，２５
−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール；
および１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−コレカルシフェロール。
ヘキサフルオロコレカルシフェロール； １α，２５−
ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２７−ヘキサフルオ
ロコレカルシフェロール； １α，２５−ジヒドロキシ
−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６−エン−２３−イ
ン−コレカルシフェロール； １α，２５−ジヒドロキ
シ−２３−イン−コレカルシフェロール； １α，２５
−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール；
および１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−コレカルシフェロール。
【００１３】驚くべきことに、有効量のトランスレチノ
イン酸およびビタミンＤ3 アナローグを個体に投与する
ことによって、骨髄性白血病細胞に対する相乗的な抗白
血病効果が達成され得ることが見出された。
イン酸およびビタミンＤ3 アナローグを個体に投与する
ことによって、骨髄性白血病細胞に対する相乗的な抗白
血病効果が達成され得ることが見出された。
【００１４】本発明のある態様においては、ビタミンＤ
3 アナローグは、分子の１６の位置に二重結合を有す
る。
3 アナローグは、分子の１６の位置に二重結合を有す
る。
【００１５】本発明の別の態様においては、ビタミンＤ
3 アナローグは、分子の２３の位置に三重結合を有す
る。
3 アナローグは、分子の２３の位置に三重結合を有す
る。
【００１６】本発明のさらに別の態様においては、ビタ
ミンＤ3 アナローグは、分子の２６、２７の位置に６個
のフッ素原子を有する。
ミンＤ3 アナローグは、分子の２６、２７の位置に６個
のフッ素原子を有する。
【００１７】好適なビタミンＤ3 アナローグは、以下の
化合物を包含する：１α，２５−ジヒドロキシ−１６−
エン−コレカルシフェロールおよび１α，２５−ジヒド
ロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロー
ル。
化合物を包含する：１α，２５−ジヒドロキシ−１６−
エン−コレカルシフェロールおよび１α，２５−ジヒド
ロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロー
ル。
【００１８】１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ヘキサフルオロコレカルシフェロールを調製するための
方法は、１９８２年１１月９日に発行された米国特許第
４，３５８，４０６号明細書に開示されており、これは
参照によって本明細書に含まれるものとする。
ヘキサフルオロコレカルシフェロールを調製するための
方法は、１９８２年１１月９日に発行された米国特許第
４，３５８，４０６号明細書に開示されており、これは
参照によって本明細書に含まれるものとする。
【００１９】１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エン−
２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロールを調
製するための方法は、１９８６年９月２３日に発行され
た米国特許第４，６１３，５９４号明細書に開示されて
おり、これは参照によって本明細書に含まれるものとす
る。
２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロールを調
製するための方法は、１９８６年９月２３日に発行され
た米国特許第４，６１３，５９４号明細書に開示されて
おり、これは参照によって本明細書に含まれるものとす
る。
【００２０】１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−
ヘキサフルオロ−１６−エン−２３−イン−コレカルシ
フェロールを調製するための方法は、１９９２年１０月
７日に出願された米国特許出願明細書に開示されてお
り、これは参照によって本明細書に含まれるものとす
る。
ヘキサフルオロ−１６−エン−２３−イン−コレカルシ
フェロールを調製するための方法は、１９９２年１０月
７日に出願された米国特許出願明細書に開示されてお
り、これは参照によって本明細書に含まれるものとす
る。
【００２１】１α，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−
コレカルシフェロールを調製するための方法は、１９８
９年２月１４日に発行された米国特許第４，８０４，５
０２号明細書に開示されており、これは参照によって本
明細書に含まれるものとする。
コレカルシフェロールを調製するための方法は、１９８
９年２月１４日に発行された米国特許第４，８０４，５
０２号明細書に開示されており、これは参照によって本
明細書に含まれるものとする。
【００２２】１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
コレカルシフェロールおよび１α，２５−ジヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールを調
製するための方法は、１９９２年２月１１日に発行され
た米国特許第５，０８７，６１９号明細書に開示されて
おり、これは参照によって本明細書に含まれるものとす
る。
コレカルシフェロールおよび１α，２５−ジヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールを調
製するための方法は、１９９２年２月１１日に発行され
た米国特許第５，０８７，６１９号明細書に開示されて
おり、これは参照によって本明細書に含まれるものとす
る。
【００２３】全トランスレチノイン酸を調製するための
方法は、１９７３年７月１７日に発行された米国特許第
３，７４６，７３０号明細書に開示されており、これは
参照によって本明細書に含まれるものとする。
方法は、１９７３年７月１７日に発行された米国特許第
３，７４６，７３０号明細書に開示されており、これは
参照によって本明細書に含まれるものとする。
【００２４】本発明の相乗的組成物は、白血病、特に骨
髄性白血病の治療に利用し得る。トランスレチノイン酸
およびビタミンＤ3 アナローグの組み合わせを含有する
本発明の治療剤の抗白血病効果は、本明細書に記載され
た手順を使用して立証され得る。
髄性白血病の治療に利用し得る。トランスレチノイン酸
およびビタミンＤ3 アナローグの組み合わせを含有する
本発明の治療剤の抗白血病効果は、本明細書に記載され
た手順を使用して立証され得る。
【００２５】試験例 最少必須培地（ＭＥＭ）および非必須アミノ酸は、GIBC
O/BRL （Burlington,Ontario ）から入手した。ウシ胎
児血清は、Flow Laboratories (Mississauga,Ontario
）から入手した。レチノイン酸（全トランス型）を無
水エタノールに溶かし、光を遮断して−７０℃に保存し
た。試験したビタミンＤ3 アナローグは、１０-3Ｍの濃
度で無水エタノールに溶かし、光を遮断して−２０℃に
保存した。
O/BRL （Burlington,Ontario ）から入手した。ウシ胎
児血清は、Flow Laboratories (Mississauga,Ontario
）から入手した。レチノイン酸（全トランス型）を無
水エタノールに溶かし、光を遮断して−７０℃に保存し
た。試験したビタミンＤ3 アナローグは、１０-3Ｍの濃
度で無水エタノールに溶かし、光を遮断して−２０℃に
保存した。
【００２６】細胞成育およびコロニー検定 ヒトＨＬ−６０骨髄性白血病細胞を、非必須アミノ酸お
よび１０％熱非働化ウシ胎児血清を含むＭＥＭ培地中で
培養した。倍加時間は２０〜２４時間であった。成育検
定の場合、細胞を薬物暴露中の指定時点で回収し、１２
００×ｇで５分間遠心して、薬物を含まない培地に入れ
た。０．５mlのアリコートを、ＺＢＩコールターカウン
ターを使った細胞カウントに使用した。コロニー検定の
場合、薬物処理後に、細胞を１２００×ｇで５分間遠心
して、薬物を含まない培地に入れ、１５％血清を含むＭ
ＥＭ中０．１５％寒天に懸濁した。５％ＣＯ2 中、３７
℃で１４日間インキュベートした後、５００細胞より多
くの細胞を含むコロニーをカウントした。
よび１０％熱非働化ウシ胎児血清を含むＭＥＭ培地中で
培養した。倍加時間は２０〜２４時間であった。成育検
定の場合、細胞を薬物暴露中の指定時点で回収し、１２
００×ｇで５分間遠心して、薬物を含まない培地に入れ
た。０．５mlのアリコートを、ＺＢＩコールターカウン
ターを使った細胞カウントに使用した。コロニー検定の
場合、薬物処理後に、細胞を１２００×ｇで５分間遠心
して、薬物を含まない培地に入れ、１５％血清を含むＭ
ＥＭ中０．１５％寒天に懸濁した。５％ＣＯ2 中、３７
℃で１４日間インキュベートした後、５００細胞より多
くの細胞を含むコロニーをカウントした。
【００２７】薬物間の相互作用が相乗的かどうかを調べ
るために、コロニー形成のデータを、Valeriote, F. お
よびLin, H-s. による「抗がん剤の相乗的相互作用：細
胞的観点」、 Cancer Chemother. Rep. 59, 895 (1975)
の方法によって解析した。成育阻害に関する結果を、以
下の表１に示す。
るために、コロニー形成のデータを、Valeriote, F. お
よびLin, H-s. による「抗がん剤の相乗的相互作用：細
胞的観点」、 Cancer Chemother. Rep. 59, 895 (1975)
の方法によって解析した。成育阻害に関する結果を、以
下の表１に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】生化学的検定 薬物暴露後のＤＮＡ合成を測定するために、細胞を１２
００×ｇで５分間遠心し、１０5 細胞を、５％透析血清
（GIBCO/BRL ）および１μCiの（ 3Ｈ−メチル）−チミ
ジン（２０Ci／mmol）を含むＭＥＭ培地２mlに入れた。
細胞を３７℃で４時間、振蕩恒温槽中でインキュベート
し、予め０．９％ＮａＣｌで洗浄したワットマン（What
man ）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（直径２．４cm）
上に置いた。次いで、フィルターを、０．９％ＮａＣ
ｌ、冷５％トリクロロ酢酸、エタノールで洗浄し、乾燥
して、ＤＮＡに取り込まれた放射能の測定のために、シ
ンチレーション液中に置いた。結果を以下の表２および
表３に示す。
００×ｇで５分間遠心し、１０5 細胞を、５％透析血清
（GIBCO/BRL ）および１μCiの（ 3Ｈ−メチル）−チミ
ジン（２０Ci／mmol）を含むＭＥＭ培地２mlに入れた。
細胞を３７℃で４時間、振蕩恒温槽中でインキュベート
し、予め０．９％ＮａＣｌで洗浄したワットマン（What
man ）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（直径２．４cm）
上に置いた。次いで、フィルターを、０．９％ＮａＣ
ｌ、冷５％トリクロロ酢酸、エタノールで洗浄し、乾燥
して、ＤＮＡに取り込まれた放射能の測定のために、シ
ンチレーション液中に置いた。結果を以下の表２および
表３に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】レチノイン酸、１α，２５−ジヒドロキシ
−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール、
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２７−
ヘキサフルオロコレカルシフェロール、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６−エン
−２３−イン−コレカルシフェロール、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−２３−イン−コレカルシフェロール、１
α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェ
ロールおよび１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−コレカルシフェロールの、単独または組み
合わせでの、ＨＬ−６０白血病細胞に対する抗がん作用
を、コロニー検定によって評価した。結果を以下の表４
に示す。
−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール、
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２７−
ヘキサフルオロコレカルシフェロール、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６−エン
−２３−イン−コレカルシフェロール、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−２３−イン−コレカルシフェロール、１
α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェ
ロールおよび１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−
２３−イン−コレカルシフェロールの、単独または組み
合わせでの、ＨＬ−６０白血病細胞に対する抗がん作用
を、コロニー検定によって評価した。結果を以下の表４
に示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】レチノイン酸と、１α，２５−ジヒドロキ
シ−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロー
ル、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２
７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール、１α，２５
−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６−
エン−２３−イン−コレカルシフェロール、１α，２５
−ジヒドロキシ−２３−イン−コレカルシフェロール、
１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフ
ェロールまたは１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−コレカルシフェロールとの組み合わせ
の、ＨＬ−６０白血病細胞に対する抗がん活性を評価す
るために、コロニー検定を実施した。
シ−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロー
ル、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２
７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール、１α，２５
−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６−
エン−２３−イン−コレカルシフェロール、１α，２５
−ジヒドロキシ−２３−イン−コレカルシフェロール、
１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフ
ェロールまたは１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン
−２３−イン−コレカルシフェロールとの組み合わせ
の、ＨＬ−６０白血病細胞に対する抗がん活性を評価す
るために、コロニー検定を実施した。
【００３５】各薬剤は、０．１〜１０nMの範囲の濃度で
使用した場合、コロニー形成が少し減少した。レチノイ
ン酸とビタミンＤ3 アナローグとを組み合わせた場合
は、ＨＬ−６０白血病細胞株において、コロニー形成が
相乗的に損失した。コロニー形成の損失％は、白血病細
胞の増殖能の不可逆的損失の指標であり、本組み合わせ
の抗がん性強度に正比例する。
使用した場合、コロニー形成が少し減少した。レチノイ
ン酸とビタミンＤ3 アナローグとを組み合わせた場合
は、ＨＬ−６０白血病細胞株において、コロニー形成が
相乗的に損失した。コロニー形成の損失％は、白血病細
胞の増殖能の不可逆的損失の指標であり、本組み合わせ
の抗がん性強度に正比例する。
【００３６】トランスレチノイン酸、ならびに１α，２
５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロコレカ
ルシフェロール、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エ
ン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロー
ル、１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフ
ルオロ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロー
ル、１α，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−コレカル
シフェロール、１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン
−コレカルシフェロールおよび１α，２５−ジヒドロキ
シ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールよ
り成る群から選択される化合物を投与する方法では、個
々の成分は、別々のまたは併用された医薬処方におい
て、順次または同時に投与しても良い。
５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロコレカ
ルシフェロール、１α，２５−ジヒドロキシ−２２−エ
ン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロー
ル、１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフ
ルオロ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロー
ル、１α，２５−ジヒドロキシ−２３−イン−コレカル
シフェロール、１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン
−コレカルシフェロールおよび１α，２５−ジヒドロキ
シ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールよ
り成る群から選択される化合物を投与する方法では、個
々の成分は、別々のまたは併用された医薬処方におい
て、順次または同時に投与しても良い。
【００３７】本発明の組成物は、個々の成分を投与し得
る、例えば経口、静脈内などといった、いかなる方法に
よって投与しても良い。用量の編成は、使用する個々の
化合物の強度、投与の方法、ならびに、病状の度合いや
重症度・年令・治療されるほ乳類個体の一般的状態とい
った因子によるほ乳類個体の要求に従って、調節しても
良い。
る、例えば経口、静脈内などといった、いかなる方法に
よって投与しても良い。用量の編成は、使用する個々の
化合物の強度、投与の方法、ならびに、病状の度合いや
重症度・年令・治療されるほ乳類個体の一般的状態とい
った因子によるほ乳類個体の要求に従って、調節しても
良い。
【００３８】本発明の組成物は、単位用量形態、例えば
錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、無菌非経口溶液も
しくは懸濁液、坐剤、経皮性組成物、エアロゾールなど
の形態で投与しても良い。このような用量形態は、当業
界における標準的技術に従って調製する。
錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、無菌非経口溶液も
しくは懸濁液、坐剤、経皮性組成物、エアロゾールなど
の形態で投与しても良い。このような用量形態は、当業
界における標準的技術に従って調製する。
【００３９】用量は、個体の要求、治療される状態の重
症度、および本方法において使用する特定の化合物に従
って、変更しても良い。特定の投与のための適正用量の
決定は、当業界の技術の範囲内である。一般に、治療は
低めの用量から開始し、至適効果に達するまで、必要に
応じて少量ずつ増加する。ビタミンＤ3 アナローグの模
範的な用量は１日当たり０．００５〜０．０１０mgの範
囲内、好適には１日当たり０．００７mgである。トラン
スレチノイン酸の模範的な用量は１日当たり５〜１０mg
の範囲内、好適には１日当たり７mgであり得る。一般
に、トランスレチノイン酸は、ビタミンＤ3 アナローグ
１量に対し約１００〜約１０００量の率で含有する。１
日当たり総用量は便宜上、分割した用量で投与しても良
い。
症度、および本方法において使用する特定の化合物に従
って、変更しても良い。特定の投与のための適正用量の
決定は、当業界の技術の範囲内である。一般に、治療は
低めの用量から開始し、至適効果に達するまで、必要に
応じて少量ずつ増加する。ビタミンＤ3 アナローグの模
範的な用量は１日当たり０．００５〜０．０１０mgの範
囲内、好適には１日当たり０．００７mgである。トラン
スレチノイン酸の模範的な用量は１日当たり５〜１０mg
の範囲内、好適には１日当たり７mgであり得る。一般
に、トランスレチノイン酸は、ビタミンＤ3 アナローグ
１量に対し約１００〜約１０００量の率で含有する。１
日当たり総用量は便宜上、分割した用量で投与しても良
い。
【００４０】本発明の処方Ｉの化合物を含む経口用量形
態は、医薬的に利用可能な担体物質と共に、カプセルや
錠剤などに取り入れても良い。
態は、医薬的に利用可能な担体物質と共に、カプセルや
錠剤などに取り入れても良い。
【００４１】カプセルなどに取り入れることのできる医
薬的に利用可能な担体物質の例示は、次のとおりであ
る：結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、
コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば燐酸カ
ルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デン
プン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム；甘味料、例えばショ糖、乳糖またはサッカ
リン；香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン
油またはチェリー油。その他の種々の物質が、コーティ
ングのためまたは用量単位の物理的形態を調製するため
に存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖また
はその両方でコートしても良い。シロップまたはエリキ
シルは、本有効成分、甘味料としてショ糖、色素、およ
びチェリーもしくはオレンジ香料のような香料を含有し
ても良い。
薬的に利用可能な担体物質の例示は、次のとおりであ
る：結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、
コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば燐酸カ
ルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デン
プン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム；甘味料、例えばショ糖、乳糖またはサッカ
リン；香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン
油またはチェリー油。その他の種々の物質が、コーティ
ングのためまたは用量単位の物理的形態を調製するため
に存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖また
はその両方でコートしても良い。シロップまたはエリキ
シルは、本有効成分、甘味料としてショ糖、色素、およ
びチェリーもしくはオレンジ香料のような香料を含有し
ても良い。
【００４２】
【実施例】本発明を含む模範的な処方は、以下のとおり
である。
である。
【００４３】実施例１ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．００ １０．００ ２ 精製ミツロウ ７．８５ ７．８５ ３ 硬化大豆油 ７．８５ ７．８５ ４ 硬化植物油 ３１．４０ ３１．４０ ５ ＢＨＡ（２又は３−ｔブチル ０．１１ ０．１１ ４−ヒドロキシアニソール ６ 大豆油 １１２．２９ １０７．２９ ７ エデト酸ジナトリウム ０．５０ ０．５０ 計 １６５．００ １６５．００
【００４４】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目２、３および４を７０℃まで加熱して溶かし、
よく混合する。 ２．工程１の混合物に品目５を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目７を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目６を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１を加え、均一な懸濁液が得
られるまで良く分散させる。
よく混合する。 ２．工程１の混合物に品目５を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目７を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目６を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１を加え、均一な懸濁液が得
られるまで良く分散させる。
【００４５】実施例２ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ ２６，２７−ヘキサフルオロ− コレカルシフェロール ２ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ３ ＢＨＴ（３，５−ジｔ−ブチル ０．０１６ ０．０１６ ４−ヒドロキシトルエン ４ グリセリン １６．０００ １６．０００ ５ ＰＥＧ ４００ １４３．９６３ １４３．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００４６】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目４および５の混合物を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目２および３を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１を溶かす。
【００４７】実施例３ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１ ２６，２７−ヘキサフルオロ コレカルシフェロール ３ 精製ミツロウ ７．８５０ ７．８５ ４ 硬化大豆油 ７．８５０ ７．８５ ５ 硬化植物油 ３１．４００ ３１．４０ ６ ＢＨＡ ０．１１０ ０．１１ ７ 大豆油 １１２．２８５ １０７．２８ ８ エデト酸ジナトリウム ０．５００ ０．５０ 計 １６５．０００ １６５．００
【００４８】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目３、４および５を７０℃に加熱して溶かし、よ
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
【００４９】実施例４ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ １α，２５−ジヒドロキシ−２２− ０．００５ ０．０１０ エン−２６，２７−ヘキサフルオロ コレカルシフェロール ２ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ３ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ４ ネオビ− Ｍ−５（Neobee M-5) １５９．９６３ １５９．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００５０】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目４の１０％を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目２および３を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１を溶かす。 ４．工程３の溶液に残りの品目４を加え、よく混合す
る。
る。
【００５１】実施例５ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ−２２− ０．００５ ０．０１ エン−２６，２７−ヘキサフルオロ コレカルシフェロール ３ 精製ミツロウ ７．８５０ ７．８５ ４ 硬化大豆油 ７．８５０ ７．８５ ５ 硬化植物油 ３１．４００ ３１．４０ ６ ＢＨＡ ０．１１０ ０．１１ ７ 大豆油 １１２．２８５ １０７．２８ ８ エデト酸ジナトリウム ０．５００ ０．５０ 計 １６５．０００ １６５．００
【００５２】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目３、４および５を７０℃に加熱して溶かし、よ
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
【００５３】実施例６ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ ２６，２７−ヘキサフルオロ− １６−エン−２３−イン− コレカルシフェロール ２ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ３ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ４ ネオビ− Ｍ−５（Neobee M-5) １５９．９６３ １５９．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００５４】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目４の１０％を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目２および３を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１を溶かす。 ４．工程３の溶液に残りの品目４を加え、よく混合す
る。
る。
【００５５】実施例７ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１ ２６，２７−ヘキサフルオロ− １６−エン−２３−イン− コレカルシフェロール ３ 精製ミツロウ ７．８５０ ７．８５ ４ 硬化大豆油 ７．８５０ ７．８５ ５ 硬化植物油 ３１．４００ ３１．４０ ６ ＢＨＡ ０．１１０ ０．１１ ７ 大豆油 １１２．２８５ １０７．２８ ８ エデト酸ジナトリウム ０．５００ ０．５０ 計 １６５．０００ １６５．００
【００５６】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目３、４および５を７０℃に加熱して溶かし、よ
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
【００５７】実施例８ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．０００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ ２６，２７−ヘキサフルオロ− １６−エン−２３−イン− コレカルシフェロール ３ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ４ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ５ グリセリン １６．０００ １６．０００ ６ ＰＥＧ ４００ １３８．９６３ １３３．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００５８】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目５および６の混合物を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目３および４を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１および２を加え、よく混合す
る。
る。
【００５９】実施例９ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ ２３−イン−コレカルシフェ ロール ２ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ３ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ４ ネオビ− Ｍ−５（Neobee M-5) １５９．９６３ １５９．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００６０】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目４の１０％を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目２および３を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１を溶かす。 ４．工程３の溶液に残りの品目４を加え、よく混合す
る。
る。
【００６１】実施例１０ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．０００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ ２３−イン−コレカルシフェ ロール ３ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ４ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ５ グリセリン １６．０００ １６．０００ ６ ＰＥＧ ４００ １３８．９６３ １３３．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００６２】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目５および６の混合物を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目３および４を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１および２を加え、よく混合す
る。
る。
【００６３】実施例１１ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ １６−エン−コレカルシフェ ロール ２ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ３ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ４ ネオビ− Ｍ−５（Neobee M-5) １５９．９６３ １５９．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００６４】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目４の１０％を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目２および３を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１を溶かす。 ４．工程３の溶液に残りの品目４を加え、よく混合す
る。
る。
【００６５】実施例１２ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１ １６−エン−コレカルシフェ ロール ３ 精製ミツロウ ７．８５０ ７．８５ ４ 硬化大豆油 ７．８５０ ７．８５ ５ 硬化植物油 ３１．４００ ３１．４０ ６ ＢＨＡ ０．１１０ ０．１１ ７ 大豆油 １１２．２８５ １０７．２８ ８ エデト酸ジナトリウム ０．５００ ０．５０ 計 １６５．０００ １６５．００
【００６６】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目３、４および５を７０℃に加熱して溶かし、よ
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
【００６７】実施例１３ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．０００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ １６−エン−コレカルシフェ ロール ３ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ４ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ５ ネオビ− Ｍ−５（Neobee M-5) １５４．９６３ １４９．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００６８】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目５の１０％を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目３および４を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１および２を加え、よく混合す
る。 ４．工程３の溶液／懸濁液に残りの品目５を加え、よく
混合する。
る。 ４．工程３の溶液／懸濁液に残りの品目５を加え、よく
混合する。
【００６９】実施例１４ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１０ １６−エン−２３−イン− コレカルシフェロール ２ ＢＨＡ ０．０１６ ０．０１６ ３ ＢＨＴ ０．０１６ ０．０１６ ４ ネオビ− Ｍ−５（Neobee M-5) １５９．９６３ １５９．９５８ 計 １６０．０００ １６０．０００
【００７０】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目４の１０％を５５℃に加熱する。 ２．工程１の溶液に品目２および３を溶かす。 ３．工程２の溶液に品目１を溶かす。 ４．工程３の溶液に残りの品目４を加え、よく混合す
る。
る。
【００７１】実施例１５ カプセル処方品目 成分 mg／カプセル １ トランスレチノイン酸 ５．０００ １０．００ ２ １α，２５−ジヒドロキシ− ０．００５ ０．０１ １６−エン−２３−イン− コレカルシフェロール ３ 精製ミツロウ ７．８５０ ７．８５ ４ 硬化大豆油 ７．８５０ ７．８５ ５ 硬化植物油 ３１．４００ ３１．４０ ６ ＢＨＡ ０．１１０ ０．１１ ７ 大豆油 １１２．２８５ １０７．２８ ８ エデト酸ジナトリウム ０．５００ ０．５０ 計 １６５．０００ １６５．００
【００７２】製造手順 注：全製造工程を窒素大気中で光を遮断して行う。 １．品目３、４および５を７０℃に加熱して溶かし、よ
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
く混合する。 ２．工程１の混合物に品目６を溶かす。 ３．工程２の混合物を３５〜４０℃に冷やす。 ４．工程３の混合物に品目８を加え、よく混合する。 ５．工程４の混合物に品目７を加え、よく混合し、室温
まで冷やす。 ６．工程５の混合物に品目１および２を加え、均一な懸
濁液が得られるまでよく分散させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592233794 リチャード・ルイス・モンパーラー ＲＩＣＨＡＲＤ ＬＥＷＩＳ ＭＯＭＰＡ ＲＬＥＲ カナダ国 エイチ・３・エス・２・ティ ー・９ ケベック モントリオール ディ ーコン 6000 アパートメント ケー・５ (71)出願人 591003013 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨ Ｅ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦ Ｔ スイス・シーエイチ−4002バーゼル・グレ ンツアーヘルストラツセ124 (72)発明者 ブノア・トーマス・ドーレ カナダ国 ジェイ・６・ジェイ・３・イ ー・８ ケベック シャトーゲイ デュム シェル137 (72)発明者 リチャード・ルイス・モンパーラー カナダ国 エイチ・３・エス・２・ティ ー・９ ケベック モントリオール ディ ーコン 6000 アパートメント ケー・５ (72)発明者 ミラン・ラドイエ・ウスココヴィック アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043 アッパー モントクレア ハイラ ンド アベニュー 253
Claims (13)
- 【請求項１】 有効量のトランスレチノイン酸および有
効量のビタミンＤ3アナローグを含有することを特徴と
する白血病治療剤。 - 【請求項２】 該ビタミンＤ3 アナローグが、以下のも
のより成る群から選択される、請求項１記載の治療剤。
１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオ
ロコレカルシフェロール； １α，２５−ジヒドロキシ
−２２−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシ
フェロール； １α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７
−ヘキサフルオロ−１６−エン−２３−イン−コレカル
シフェロール； １α，２５−ジヒドロキシ−２３−イ
ン−コレカルシフェロール； １α，２５−ジヒドロキ
シ−１６−エン−コレカルシフェロール； および１
α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コ
レカルシフェロール。 - 【請求項３】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール
または１α，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−
イン−コレカルシフェロールである、請求項２記載の治
療剤。 - 【請求項４】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−１６−エン−コレカルシフェロール
である、請求項２記載の治療剤。 - 【請求項５】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカル
シフェロールである、請求項２記載の治療剤。 - 【請求項６】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロコレカ
ルシフェロールである、請求項２記載の治療剤。 - 【請求項７】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−２２−エン−２６，２７−ヘキサフ
ルオロコレカルシフェロールである、請求項２記載の治
療剤。 - 【請求項８】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−２３−イン−コレカルシフェロール
である、請求項２記載の治療剤。 - 【請求項９】 該ビタミンＤ3 アナローグが、１α，２
５−ジヒドロキシ−２６，２７−ヘキサフルオロ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールである、請
求項２記載の治療剤。 - 【請求項１０】 トランスレチノイン酸の含有量が、ビ
タミンＤ3 アナローグ１量に対して、約１００〜約１０
００量の範囲内である、請求項１記載の治療剤。 - 【請求項１１】 ０．００５〜０．０１０mgのビタミン
Ｄ3 アナローグを含有する、請求項１記載の治療剤。 - 【請求項１２】 ５〜１０mgのトランスレチノイン酸を
含有する、請求項１記載の治療剤。 - 【請求項１３】 治療される白血病が、骨髄性白血病で
ある、請求項１記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95839992A | 1992-10-08 | 1992-10-08 | |
| US958399 | 1992-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072674A true JPH072674A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=25500920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30155792A Pending JPH072674A (ja) | 1992-10-08 | 1992-10-15 | 白血病治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072674A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735370A1 (fr) * | 1995-06-19 | 1996-12-20 | Cird Galderma | Procede pour identifier des composes agonistes des recepteurs rxrs |
| US5827878A (en) * | 1996-07-01 | 1998-10-27 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of leukemia containing 9-cis-retinoic acid-α-tocopherol ester |
| JP2002104995A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-10 | Masahiko Hosaka | テロメラーゼ活性抑制剤 |
| WO2004098612A3 (en) * | 2003-05-07 | 2005-02-10 | Ab Science | Calcitriol analogs of uses thereof |
-
1992
- 1992-10-15 JP JP30155792A patent/JPH072674A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2735370A1 (fr) * | 1995-06-19 | 1996-12-20 | Cird Galderma | Procede pour identifier des composes agonistes des recepteurs rxrs |
| EP0749754A3 (fr) * | 1995-06-19 | 1997-01-15 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma - Cird Galderma | Procédé pour identifier des composés agonistes des récepteurs RXRs |
| US5827878A (en) * | 1996-07-01 | 1998-10-27 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of leukemia containing 9-cis-retinoic acid-α-tocopherol ester |
| JP2002104995A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-10 | Masahiko Hosaka | テロメラーゼ活性抑制剤 |
| WO2004098612A3 (en) * | 2003-05-07 | 2005-02-10 | Ab Science | Calcitriol analogs of uses thereof |
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