CH673947A5

CH673947A5 -

Info

Publication number: CH673947A5
Application number: CH3616/87A
Authority: CH
Inventors: William R Sterling
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-09-23
Filing date: 1987-09-18
Publication date: 1990-04-30
Also published as: IT1221509B; GB2195242A; CA1302886C; FR2604091A1; IT8748408A0; DE3731840A1; GB8722205D0; BE1000318A4; FR2604091B1; JPS63101325A

Description

BESCHREIBUNG DESCRIPTION

Diese Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Formen von Temazepam. This invention relates to new pharmaceutical forms of temazepam.

Insbesondere bezieht sie sich auf niedrig dosierte Te-mazepam-Kapseln. In particular, it relates to low-dose Te-mazepam capsules.

Temazepam, dessen chemische Bezeichnung 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-on lautet, ist ein gut bekanntes Schlafmittel, welches zur Behandlung der Schlaflosigkeit verwendet wird. Das Handelsprodukt wird verkauft, sowohl in der Form von Hartgelatinekapseln, die 15 und 30 Milligramm Temazepam enthalten, als auch von Weichgelatinekapseln, die 10 und 20 Milligramm Temazepam enthalten. Die Hartgelatinekapsel wurde eingehend untersucht. Es wurde gefunden, dass sie im allgemeinen wirksam war bei Dosen von 15 und 30 Milligramm Temapezam. Bei Dosen von 10 und 20 Milligramm zeigte es sich auch, dass Weichgelatinekapseln wirksam sind, obwohl Nicholson et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 3, 543-550,1976) berichtet haben, dass bei 10 Milligramm keine Änderung in der Totalschlafzeit gefunden wurde, währenddem bei 20 Milligramm die Totalschlafzeit deutlich erhöht war. Niedrige Dosenformen von Temazepam, die 5 Milligramm der Verbindung enthielten, wurden in einer Reihe von Untersuchungen verwendet (La Reforma Medica, 16,425-427,1970; Bombay Hosp. J., 16,222-223,1947; Neuropsychobiology 9(1), 52-65,1983) wurden aber nie als nützlich zur Behandlung der Schlaflosigkeit gefunden. In der vorstehend aufgeführten Neuropsychobiology-Publikation weisen die Autoren darauf hin, dass es bekannt ist, dass 5 Milligramm Temazepam keine klinische Bedeutung als Schlafmittel besitzt. Temazepam, the chemical name of which is 7-chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaze-pin-2-one, is a well-known sleeping pill which is used for Insomnia treatment is used. The commercial product is sold both in the form of hard gelatin capsules containing 15 and 30 milligrams of temazepam and of soft gelatin capsules containing 10 and 20 milligrams of temazepam. The hard gelatin capsule was examined in detail. It was found to be generally effective at doses of 15 and 30 milligrams of temapezam. At 10 and 20 milligram doses, soft gelatin capsules were also found to be effective, although Nicholson et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 3, 543-550, 1976) reported that at 10 milligrams no change in total sleep time was found, whereas at 20 milligrams total sleep time was significantly increased. Low dose forms of temazepam containing 5 milligrams of the compound have been used in a number of studies (La Reforma Medica, 16.425-427, 1970; Bombay Hosp. J., 16.222-223, 1947; Neuropsychobiology 9 (1), 52- 65, 1983) were never found to be useful for treating insomnia. In the Neuropsychobiology publication listed above, the authors point out that it is known that 5 milligrams of temazepam is of no clinical significance as a sleep aid.

Obwohl die Nebenwirkungen von Temazepam minimal sind, ist die Kenntnis der niedrigsten wirksamen Dosis des Produktes wünschenswert. Diese wäre besonders nützlich bei der Behandlung der vorübergehenden Schlaflosigkeit, die bei gesunden Individuen, deren Schlafmuster zeitweise unterbrochen wurde, z. B. durch Flugreisen oder durch Wechsel der Arbeitsschichten, vorkommt. Es wurde nun gefunden, dass eine Hartgelatinekapsel, enthaltend bis zu 10 Milligramm Temazepam, in welchen die Temazepam-Partikel eine spezifische Oberfläche von 0,65 bis 1,1 Quadratmeter per Gramm (m2/g) haben und 95% der Partikeln einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 Microns (|i) aufweist, wirksam ist bei der Behandlung der Schlaflosigkeit, insbesondere zur Verbesserung der Einschlafzeit. Eine solche Formulierung wird auch bei der Behandlung von chronischer Schlaflosigkeit benutzt. Vorzugsweise enthält die Kapsel Temazepam in Mengen von 5 bis 10 Milligramm, mehr bevorzugt 6 bis 8 Milligramm, insbesondere 7,5 Milligramm in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die Kapsel wird normalerweise kurz vor der Schlafenszeit verabreicht. Although the side effects of temazepam are minimal, knowledge of the lowest effective dose of the product is desirable. This would be particularly useful in the treatment of transient insomnia that occurs in healthy individuals whose sleep patterns have been temporarily interrupted, e.g. B. occurs by air travel or by changing working shifts. It has now been found that a hard gelatin capsule containing up to 10 milligrams of temazepam, in which the temazepam particles have a specific surface area of 0.65 to 1.1 square meters per gram (m2 / g) and 95% of the particles have a particle diameter of less than 65 microns (| i) is effective in the treatment of insomnia, particularly to improve sleep time. Such a formulation is also used in the treatment of chronic insomnia. The capsule preferably contains temazepam in amounts of 5 to 10 milligrams, more preferably 6 to 8 milligrams, in particular 7.5 milligrams in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The capsule is usually given just before bedtime.

Es wurde auch gefunden, dass eine Weichgelatinekapsel, enthaltend 5 bis 9 Milligramm Temazepam und insbesondere 5 Milligramm, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger bei der Behandlung von vorübergehender Schlaflosigkeit verwendet wird. It has also been found that a soft gelatin capsule containing 5 to 9 milligrams of temazepam and particularly 5 milligrams is used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier in the treatment of transient sleeplessness.

Kristallines Temazepam kann synthetisiert werden mit einer Reinheit von nicht weniger als 98%, wobei bekannte Verfahren, wie sie im U.S.P. 3,296,245 offenbart wurden, verwendet werden. Die Masse Temazepam wird mit einer Alpine 160 UPZ-Mühle gemahlen, wobei ein rostfreier Stahlbolzen verwendet wird, um auf diese Weise die geforderte Partikelgrösse und Oberfläche zu erhalten. Die Partikelgrösse wird bestimmt mit einem Malverne Particle Sizer, Modell 3600 E, der ausgestattet ist mit einer 14,3 mm Fliesszelle und einer 100 mm Linse. Oberflächenmessungen werden im wesentlichen in Übereinstimmung mit dem Standard B.E.T.-Verfahren nach Brunauer, Emmet und Teller (J. Am. Chem. Soc., 59,2682,1937 und J. Am. Chem. Soc., 60, 309, 1938) ausgeführt. Das Temazepam wird mit Standard-Hart-gelatinekapseln Excipientia gemischt und unter Verwendung von bekannten Methoden in übliche Hartgelatinekapseln verkapselt. Crystalline temazepam can be synthesized with a purity of not less than 98% using known methods as described in U.S.P. 3,296,245. The Temazepam mass is ground using an Alpine 160 UPZ mill, using a stainless steel bolt in order to obtain the required particle size and surface. The particle size is determined using a Malverne Particle Sizer, Model 3600 E, which is equipped with a 14.3 mm flow cell and a 100 mm lens. Surface measurements are carried out essentially in accordance with the standard BET method according to Brunauer, Emmet and Teller (J. Am. Chem. Soc., 59.2682, 1937 and J. Am. Chem. Soc., 60, 309, 1938) . The temazepam is mixed with standard hard gelatin capsules Excipientia and encapsulated in conventional hard gelatin capsules using known methods.

Auf ähnliche Weise werden für die Bildung der Weichgelatinekapseln Temazepam mit Standard-Weichgelatinekapseln Excipientia gemischt und unter Verwendung von bekannten Methoden in übliche Weichgelatinekapseln verkapselt. Similarly, temazepam is mixed with standard Excipientia soft gelatin capsules to form the soft gelatin capsules and encapsulated in conventional soft gelatin capsules using known methods.

Die Verwendung von niedrig dosierten Temazepam-Kapseln bei vorübergehender Schlaflosigkeit wird ausgewertet in eine Doppelblind-, Parallelgruppen-, Placebo-kontrol-lierte Schlaflaboratoriumstudie unter Verwendung von 201 gesunden Individuen. Gerade vor Schlafenszeit erhält jedes Individuum eine Kapsel, enthaltend ein Placebo oder die geeignete Menge Temazepam. Im Falle einer Hartgelatinekapsel werden Dosierungen von 7,5,15 oder 30 Milligramm Temazepam per Kapsel verwendet. Die Anzahl Personen in den 4 Behandlungsgruppen beträgt bei Placebo - 50; bei 7,5 Milligramm - 51; bei 15 Milligramm - 49; und bei 30 Milligramm - 51. Der Test wurde während einer Nacht im Schlaflaboratorium durchgeführt. Die Hauptparameter-Einschlafzeit und totale Schlafzeit gehören zu denen, die mittels EEG-Analyse (Polysomnographie) gemessen wurden. Die Hauptwerte bezüglich Einschlafzeit und totaler Schlafzeit, die mit der Hartgelatinekapsel bei jeder behandelten Gruppe erhalten werden, sind die folgenden: The use of low-dose temazepam capsules in transient sleeplessness is evaluated in a double blind, parallel group, placebo-controlled sleep laboratory study using 201 healthy individuals. Just before bedtime, each individual receives a capsule containing a placebo or the appropriate amount of temazepam. In the case of a hard gelatin capsule, doses of 7.5, 15 or 30 milligrams of temazepam per capsule are used. The number of people in the 4 treatment groups for placebo is 50; at 7.5 milligrams - 51; at 15 milligrams - 49; and at 30 milligrams - 51. The test was carried out during one night in the sleep laboratory. The main parameter sleep time and total sleep time are among those measured by EEG analysis (polysomnography). The main values of sleep time and total sleep time obtained with the hard gelatin capsule in each treated group are the following:

2 2nd

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

673 947 673 947

Gruppe Einschlafzeit (Min.) Totale Schlafzeit (Min.) Group sleep time (min.) Total sleep time (min.)

Placebo 37 411 Placebo 37 411

7,5 mg 26 422 7.5 mg 26 422

15 mg 22 429 15 mg 22 429

30 mg 18 441 30 mg 18 441

Wie den obigen Daten entnommen werden kann, zeigte es sich in der Studie, dass 7,5 Milligramm Temazepam wirksam waren, sowohl in der Herabsetzung der Einschlafzeit als auch in der Erhöhung der totalen Schlafzeit. Das am meisten unerwartete Resultat ist, dass die Wirkung eintrat, nachdem die Dosierung unter den 15 Milligramm Dosisspiegel sank. Der übliche Effekt keine Wirkungsresultate, der zwischen 7,5 und 15 Milligramm Temazepam zu erwarten gewesen wäre, basierend auf frühere Hartgelatinekapselstudien trat nicht ein. As can be seen from the above data, the study showed that 7.5 milligrams of temazepam were effective in both reducing sleep time and increasing total sleep time. The most unexpected result is that the effect came after the dosage dropped below the 15 milligram dose level. The usual effect no effects results that would have been expected between 7.5 and 15 milligrams of temazepam, based on previous hard gelatin capsule studies did not occur.

Ähnliche Resultate werden erhalten bei Verwendung einer Weichgelatinekapsel, enthaltend 5 Milligramm Temazepam. Similar results are obtained using a soft gelatin capsule containing 5 milligrams of temazepam.

Beispiel 1 example 1

Weisses, kristallines Temazepam mit einer Reinheit von nicht weniger als 98% wird hergestellt entsprechend dem im USP 3,296,245 beschriebenen Verfahren. Die Masse des erhaltenen Temazepam wird in eine Alpine 160 UPZ-Mühle mit einem rostfreien Stahlbolzen gegeben in einer Rate von ca. 40 Kilogramm (kg) per Stunde, wobei eine Mahlgeschwindigkeit von 11,000 RPM verwendet wird, um Tema-zepam-Partikel zu erhalten mit einer spezifischen Oberfläche von 0,65 bis 1,1 m2/g, wobei 95% der Partikel einen Partikeldurchmesser von weniger als 65 fi aufweist. Die Messung der Oberfläche erfolgt mit dem Quantector-Gas-Fliess-System und dem Quantasorb-Oberflächenanalyser bei der White, crystalline temazepam with a purity of not less than 98% is produced according to the process described in USP 3,296,245. The mass of the temazepam obtained is placed in an Alpine 160 UPZ mill with a stainless steel bolt at a rate of approximately 40 kilograms (kg) per hour, using a grinding speed of 11,000 RPM to obtain Tema-zepam particles with a specific surface area of 0.65 to 1.1 m2 / g, with 95% of the particles having a particle diameter of less than 65 fi. The surface is measured with the Quantector gas flow system and the Quantasorb surface analyzer at

Temperatur von flüssigem Stickstoff (-196 C) unter Verwendung von Krypton als Absorbans und Helium als Trägergas. Der Partikeldurchmesser wird mit dem Malverne Particle Si-zer bei einem Verdunklungswert von 0.2 bis 0.25 unter Verwendung einer 0.1% Tween 80-Lösung in Wasser gesättigt mit Temazepam, in welcher 1 bis 2 Gramm des zu testenden Temazepam-Musters verteilt worden sind, bestimmt. Nachdem die Beschickungsrate und die Mahlgeschwindigkeit der Alpine-Mühle eingestellt worden sind, werden sie in regelmässigen Abständen zur Beibehaltung des erforderlichen Partikelumfanges und der Oberfläche überprüft. Liquid nitrogen temperature (-196 C) using krypton as absorbent and helium as carrier gas. The particle diameter is determined using the Malverne Particle Si-zer at a darkening value of 0.2 to 0.25 using a 0.1% Tween 80 solution in water saturated with temazepam, in which 1 to 2 grams of the temazepam pattern to be tested have been distributed. After the feed rate and grinding speed of the Alpine mill have been set, they are checked at regular intervals to maintain the required particle size and surface.

Beispiel 2 Example 2

Zur Herstellung von Hartgelatinekapseln, die 7,5 Milligramm des Temazepam nach Beispiel 1 enthalten, werden 12 kg Temazepam und 12 kg Laktose durch ein 18-maschi-ges Gittersieb gelassen und 4 kg Magnesiumstearat in ein ca. 30 Kubikfuss-PK-Mixer ohne eine Intensitätstange. Der Kapselinhalt wird während 30 Minuten unter Ausnutzung der Purzelbewegungen gemischt. Die Kapselmischung wird in Nummer 3 Lock-Hartgelatinekapseln mit undurchsichtig blauen Kappen und undurchsichtig blassrot gèfârbten Hauptteilen verkapselt. Die Kapseln werden hierauf durch einen Kapselpolierapparat gelassen. Jede Kapsel enthält 250 Milligramm der Kapselmischung, davon 7,5 Milligramm Temazepam. For the production of hard gelatin capsules containing 7.5 milligrams of the temazepam according to Example 1, 12 kg of temazepam and 12 kg of lactose are passed through an 18-mesh screen and 4 kg of magnesium stearate in an approx. 30 cubic foot PK mixer without one Intensity bar. The contents of the capsule are mixed for 30 minutes using the tumbling movements. The capsule mixture is encapsulated in number 3 Lock hard gelatin capsules with opaque blue caps and opaque pale red colored main parts. The capsules are then passed through a capsule polisher. Each capsule contains 250 milligrams of the capsule mixture, including 7.5 milligrams of temazepam.

Beispiel 3 Example 3

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln, die 5 Milligramm Temazepam enthalten, werden 8 kg Temazepam in 356,8 kg Polyäthylenglykol 400 gelöst. Nach der Lösung wird die Lösung nach Standardmethoden in 4 ovale Weichgelatinekapselschalen, die undurchsichtig und kastanienbraun sind, verkapselt. Jede Kapsel enthält 228 Milligramm Kapselmischung, wovon 5 Milligramm Temazepam sind. To produce soft gelatin capsules containing 5 milligrams of temazepam, 8 kg of temazepam are dissolved in 356.8 kg of polyethylene glycol 400. After the solution, the solution is encapsulated according to standard methods in 4 oval soft gelatin capsule shells that are opaque and chestnut brown. Each capsule contains 228 milligrams of capsule mix, of which 5 milligrams are temazepam.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

S S

Claims

673 947

PATENT CLAIMS

1. The use of temazepam for the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia, characterized in that the temazepam has a surface area of 0.65 to 1.1 m2 / g and 95% thereof has a particle diameter of less than 65 micrometers and in is present in an amount up to 10 mg per dose unit.

2. Use according to claim 1, characterized in that the temazepam, in the case of temporary insomnia, is in the form of a soft gelatin capsule containing less than 10 mg temazepam.

3. The use according to claim 1, wherein the temazepam has a surface area of 0.65 to 1.1 m2 / g and 95% thereof has a particle diameter of less than 65 microns and is present in an amount of 5 to 10 mg.

4. The use according to claim 2, wherein the temazepam, in the case of temporary insomnia, is in the form of a soft gelatin capsule containing 5 to 9 mg temazepam.

5. The use according to claim 3 or 4, wherein each dosage unit contains 6 to 8 mg temazepam.

6. The use according to claim 3 or 4, wherein each dosage unit contains 7.5 mg temazepam.

7. The use according to claim 3 or 4, wherein each dosage unit contains 5 mg temazepam.

8. A hard gelatin capsule, as a medication for the treatment of insomnia, containing up to 10 mg temazepam, in which the temazepam has a surface area of 0.65 to 1.1 m2 / g and 95% thereof has a particle diameter of less than 65 micrometers and one pharmaceutically acceptable carrier therefor.

9. A capsule according to claim 8, containing 5 to 10 mg temazepam.

10. A capsule according to claim 8, containing 6 to 8 mg temazepam.

11. A capsule according to claim 8, containing 7.5 mg temazepam.