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Nouvelles compositions pharmaceutiques ä base d'un dérivé de la benzodiazepine
La présente invention a pour objet de nouvelles formes pharmaceutiques du temazepam et leur utilisation en thérapeutique comme agents hypnotiques.
L'invention concerne en particulier des capsules de temazepam a faible dose et leur utilisation dans le traitement de l'insomnie, en particulier de l'insomnie intermittente,
Le temazepam, ou 7-chloro-1, 3-dihydro-3-hydroxy- 1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, est un agent hypnotique bien connu utilisé dans Je traitement de l'insomnie. Le Le produit commercialisé est vendu sous forme de capsules de gélatine dures contenant de 15 à 30 milligrammes de temazepam et de capsules de gelatine molles contenant de 10 à 20 milligrammes de temazepam. On a étudié en détail les capsules de gélatine dures et on a trouvé qu'elles étaient généralement thérapeutiquement efficaces à des doses comprises entre 15 et 30 milligrammes de temazepam.
On a également trouvé que les capsules de gélatine molles etaient aussi thérapeutiquement efficaces des doses comprises entre 10 et 20 milligrammes, bien que Nicholson et col. (Br. J.
Clin. Pharmac., , 543-550,1976) aient indiqué qu'a 10 mg, i1 ne se produisait aucune modification de la durée totale de sommeil, alors Qu'à 20 milligrammes, la durée totale de sommeil était sensiblement augmentee. On a également effectué des études en utilisant des doses inférieures, à 5 mg de temazepam (La Reforma Medica, 16 ! 425-427, 1970; Bombay Hosp. J. 16,222-223, 1974; Neuropsychobiology 9(1), 52-65, 1983) ; ces doses cependant ne se sont pas révélées utiles dans le traitement de l'insomnie. Dans l'article Neuropsychobiology. les auteurs indiquent qu'à 5 milligrammes le temazepam est connu comme n'étant d'aucune utilité clinique en tant qu'hypnotique.
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10 15 . 20 25 30 Bien que les effets secondaires du temazepam soient minimes, il serait souhaitable d'utiliser 1a dose efficace la plus faible.
On pourrait traiter en particulier l'insomnie intermittente qui survient chez des individus en bonne santé dont le cycle du sommeil a été temporairement perturbé, par exemple à la suíte de déplacements en avion ou de changements d'equipe de travail. On a à présent mis en évidence qu'une capsule de gélatine dure contenant jusqu'à 10 milligrammes de temazepam, dans laquelle les particules de temazepam ont une surface spécifique comprise entre 0, 65 et 1, 1 mètre carre par gramme (m2/g) et dont 95% des particules ont un diamètre inférieur à 65 microns, sont therapeutfquefnent efficaces dans le traitement de l'insomnie, en particulier pour l'amélioration de la phase d'endormissement. Cette formulation est également efficace pour le traitement de l'insomnie chronique.
La capsule de gélatine dure contient une quantité de temazepam comprise de
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préférence entre 5 et 10 milligrammes, plus préférablement entre 6 re p et 8 milligrammes, en particulier 7, 5 milligrammes. en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La capsule de gelatine dure doit normalement etre administrée juste avant l'heure du coucher.
On a également mis en evidence qu'une capsule de gélatine molle contenant entre 5 et 9 mg de temazepam, en particulier 5 mg, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, est utile dans le traitement de l'insomnie intermittente.
Le temazepam peut etre synthétisé selon des méthodes connues sous forme cristallisée a une pureté non fnférieure à 98% comme décrit dans 1e brevet américain ne 3 296 245. On broie 1e temazepam en vrac afin d'obtenir 1a dimension de particules et 1a surface requises à l'aide d'un broyeur Alpine 160 UPZ en utilisant une aiguille en acier inoxydable. On détermine la dimension des
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particules à l'aide d'un granulomètre Malverne, modèle 3600 E avec une cellule à flux continu de 14, 3 mm et une lentille de 100 mm. On mesure la surface essentiellement selon la norme B. E. T. mise au point par Brunauer, Emmet et Teller (J. Am. Chem. Soc. 59, 2682, 1937 et J. Am. Chem.
Soc., 60, 309, 1938). On formule le temazepam avec des excipients habituels pour capsules de gélatine dures et on l'encapsule dans des capsules de gélatine dures classiques selon des
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méthodes connues.
On procède de meme pour la production de capsules de gélatine molles, en melangeant le temazepam avec les exclpients habituels pour capsules de gélatine molles, et en l'encapsulant selon des méthodes connues, sous forme de capsules de gélatine molles.
On a évalué l'utilisation de capsules de temazepam à faible dose pour le traitement de l'insomnie intermittente dans une étude en double aveugle effectuée en laboratoire avec 201 patients en bonne sante et en Parallèle un groupe temoin recevant un placebo. Juste avant l'heure du coucher on administre à chaque patient soit une capsule placebo, soit la quantité appropriée de temazepam. L'essai est réalisé pendant une nuit de sommeil en laboratoire. Les paramètres des mesurés par EEG (polysomnographie) sont notamment la phase d'endormissement et la durée totale de sommeil. Pour les capsules de gélatine dures, les doses de temazepam utilisées par capsule sont de 7, 5, 15 ou 30 mg.
La répartition des patients dans les quatre groupes soumis au traitement est la suivante : 50 reçoivent le placebo, 51 reçoivent 7, 5 mg, 49 reçoivent 15 mg, et 51 reçoivent 30 mg de temazepam. Les valeurs moyennes de la phase d'endormissement et de durée totale de sommeil obtenues
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avec les capsules de gélatine dures dans chaque groupe soumis au traitement sont les suivantes :
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<tb>
<tb> Groupe <SEP> Latence <SEP> de <SEP> sommeil <SEP> (min.) <SEP> Durée <SEP> totale <SEP> de <SEP> sommeil <SEP> (min)
<tb> Placebo <SEP> 37 <SEP> 411
<tb> 7, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 26 <SEP> 422
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 22 <SEP> 429
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 18 <SEP> 441
<tb>
Comme on peut le constater sur le tableau, 7, 5 mg de temazepam se sont révélés efficaces pour réduire la phase d'endormissement et augmenter la durée totale de sommeil pendant l'essai. Le résultat le plus inattendu est que l'effet survient alors que la dose passait en dessous des 15 milligrammes. Les résultats effets-non effets, qui auraient dû se situer entre 7, 5 et 15 mg de temazepam, au regard des études précédentes sur des capsules de gélatine dures, ne sont pas apparus.
On a obtenu des résultats similaires en utilisant des
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capsules de gélatine molles contenant 5 mg de temazepam.
Exemple 1
On prépare du temazepam sous forme cristallisée ayant une pureté non inférieure à 98% selon la méthode décrite dans le brevet américain nO 3 296 245. On introduit le temazepam obtenu en vrac dans un broyeur Alpine 160 UPZ à aiguille en acier inoxydable a raison d'environ 40 kg par heure et à une vitesse de broyage d'environ 11 000 t/min afin d'obtenir des particules de temazepam ayant une surface spécifique comprise entre 0, 65 et 1, 1 m2/g 95% des particules ayant un diamètre inferieur à 65 p. On mesure la surface spécifique à l'aide d'un système Quantector Gas Flow et d'un Quantasorb Surface Area Analyser à la température de l'azote liquide (-196 )
en utilisant le krypton comme absorbant
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et l'helium comme gaz véhiculeur. On détermine le diamètre des particules à l'aide d'un granulomètre Malverne avec une valeur d'obscurcissement comprise entre 0, 2 et 0, 25 en utilisant une solution à 1% de Tween 80 dans "eau saturée avec du temazepam dans lequel on a dispersé 1 à 2 9 d'échantillon de temazepam à analyser.
Après avoir réglé le débit et la vitesse de broyage du broyeur Alpine, on les controle à intervalles réguliers afin de maintenir la dimension des particules et la surface requises.
Exemple 2
On fait passer à travers un tamis 18 mesh 12 kg de temazepam et 12 kg de lactose pour preparer des capsules de gélatine dures contenant 7, 5 mg de temazepam de l'exemple 1. On ajoute ce mélange à 372 kg de lactose, qu'on a également fait passer à travers un tamis 18 mesh, et à 4 kg de stéarate de magnésium dans un mélangeur PK de 849 litres sans barre d'intensité, On melange les ingrédients pendant 30 minutes uniquement dans un mélangeur à chute libre. On encapsule le mélange pour capsules dans des capsules de gélatine dures n03 dont la partie supérieure est bleue et l'autre partie d'un rose opaque, et on fait ensuite passer les capsules à travers un dépoussièreur. Chaque capsule contient 250 mg du melange pour capsules dont 7, 5 mg sont constitués par du temazepam.
Exemple 3
Pour préparer des capsules de gélatine molles contenant 5 mg. de temazepam, on dissout 8 kg de temazepam dans 356, 8 kg de polyethyleneglycöl 400. Après dissolution, on encapsule 1a solution selon des méthodes habituelles dans des capsules de gélatine molles ovales n04, opaques et de couleur marron. Chaque capsule contient 228 mg du mélange pour capsules dont 5 mg sont constitués par du temazepam.
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New pharmaceutical compositions based on a benzodiazepine derivative
The present invention relates to new pharmaceutical forms of temazepam and their use in therapy as hypnotic agents.
The invention relates in particular to low-dose temazepam capsules and their use in the treatment of insomnia, in particular intermittent insomnia,
Temazepam, or 7-chloro-1, 3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one, is a well known hypnotic agent used in the treatment of 'insomnia. The Product marketed is sold in the form of hard gelatin capsules containing 15 to 30 milligrams of temazepam and soft gelatin capsules containing 10 to 20 milligrams of temazepam. Hard gelatin capsules have been studied in detail and found to be generally therapeutically effective at doses between 15 and 30 milligrams of temazepam.
It has also been found that soft gelatin capsules are also therapeutically effective in doses between 10 and 20 milligrams, although Nicholson et al. (Br. J.
Clin. Pharmac.,, 543-550,1976) indicated that at 10 mg, there was no change in the total sleep time, while at 20 milligrams, the total sleep time was significantly increased. Studies have also been performed using doses lower than 5 mg temazepam (La Reforma Medica, 16! 425-427, 1970; Bombay Hosp. J. 16,222-223, 1974; Neuropsychobiology 9 (1), 52-65 , 1983); these doses, however, have not been shown to be useful in the treatment of insomnia. In the article Neuropsychobiology. the authors indicate that at 5 milligrams temazepam is known to be of no clinical use as a hypnotic.
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10 15. Although the side effects of temazepam are minimal, it would be desirable to use the lowest effective dose.
Intermittent insomnia, which occurs in healthy individuals whose sleep cycle has been temporarily disrupted, could be treated in particular, such as air travel or changes in the work team. We have now shown that a hard gelatin capsule containing up to 10 milligrams of temazepam, in which the temazepam particles have a specific surface area between 0.65 and 1.1 square meters per gram (m2 / g ) and of which 95% of the particles have a diameter less than 65 microns, are therapeutfquefnent effective in the treatment of insomnia, in particular for the improvement of the sleep phase. This formulation is also effective for the treatment of chronic insomnia.
The hard gelatin capsule contains an amount of temazepam including
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preferably between 5 and 10 milligrams, more preferably between 6 p and 8 milligrams, in particular 7.5 milligrams. in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle. The hard gelatin capsule should normally be administered just before bedtime.
It has also been shown that a soft gelatin capsule containing between 5 and 9 mg of temazepam, in particular 5 mg, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, is useful in the treatment of intermittent insomnia.
Temazepam can be synthesized according to known methods in crystalline form to a purity not less than 98% as described in American patent no 3,296,245. The temazepam is ground in bulk in order to obtain the required particle size and surface area. using an Alpine 160 UPZ mill using a stainless steel needle. We determine the size of
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particles using a Malverne granulometer, model 3600 E with a 14.3 mm continuous flow cell and a 100 mm lens. The surface is measured essentially according to the B. E. T. standard developed by Brunauer, Emmet and Teller (J. Am. Chem. Soc. 59, 2682, 1937 and J. Am. Chem.
Soc., 60, 309, 1938). Temazepam is formulated with the usual excipients for hard gelatin capsules and encapsulated in conventional hard gelatin capsules according to
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known methods.
The same is done for the production of soft gelatin capsules, by mixing temazepam with the usual exclpients for soft gelatin capsules, and by encapsulating it according to known methods, in the form of soft gelatin capsules.
The use of low-dose temazepam capsules for the treatment of intermittent insomnia was evaluated in a double-blind laboratory study of 201 healthy patients and a control group receiving placebo. Just before bedtime each patient is administered either a placebo capsule or the appropriate amount of temazepam. The test is carried out during a night's sleep in the laboratory. The parameters measured by EEG (polysomnography) include the falling asleep phase and the total sleep duration. For hard gelatin capsules, the doses of temazepam used per capsule are 7, 5, 15 or 30 mg.
The distribution of patients in the four treatment groups is as follows: 50 receive placebo, 51 receive 7.5 mg, 49 receive 15 mg, and 51 receive 30 mg temazepam. Average values of the falling asleep phase and total sleep duration obtained
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with the hard gelatin capsules in each group subjected to treatment are as follows:
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<tb>
<tb> Group <SEP> Latency <SEP> of <SEP> sleep <SEP> (min.) <SEP> Total <SEP> duration <SEP> of <SEP> sleep <SEP> (min)
<tb> Placebo <SEP> 37 <SEP> 411
<tb> 7, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 26 <SEP> 422
<tb> 15 <SEP> mg <SEP> 22 <SEP> 429
<tb> 30 <SEP> mg <SEP> 18 <SEP> 441
<tb>
As can be seen from the table, 7.5 mg of temazepam was found to be effective in reducing the sleep phase and increasing the total sleep time during the test. The most unexpected result is that the effect occurs when the dose drops below 15 milligrams. The effects-non-effects results, which should have been between 7.5 and 15 mg of temazepam, in comparison with previous studies on hard gelatin capsules, have not appeared.
Similar results have been obtained using
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soft gelatin capsules containing 5 mg temazepam.
Example 1
Temazepam is prepared in crystallized form having a purity of not less than 98% according to the method described in US Pat. No. 3,296,245. The temazepam obtained in bulk is introduced into an Alpine 160 UPZ mill with a stainless steel needle at a rate of approximately 40 kg per hour and at a grinding speed of approximately 11,000 rpm in order to obtain temazepam particles having a specific surface of between 0.65 and 1.1 m2 / g 95% of the particles having a diameter less than 65% The specific surface is measured using a Quantector Gas Flow system and a Quantasorb Surface Area Analyze at the temperature of liquid nitrogen (-196)
using krypton as absorbent
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and helium as a carrier gas. The diameter of the particles is determined using a Malverne particle size analyzer with an obscuration value of between 0.2 and 0.25 using a 1% solution of Tween 80 in "water saturated with temazepam in which dispersed 1 to 2 9 of the temazepam sample to be analyzed.
After adjusting the flow rate and the grinding speed of the Alpine mill, they are checked at regular intervals to maintain the required particle size and surface area.
Example 2
12 kg of temazepam and 12 kg of lactose are passed through an 18 mesh sieve to prepare hard gelatin capsules containing 7.5 mg of temazepam from Example 1. This mixture is added to 372 kg of lactose, which it was also passed through an 18 mesh sieve, and 4 kg of magnesium stearate in a PK mixer of 849 liters without intensity bar. The ingredients were mixed for 30 minutes only in a free-fall mixer. The mixture for capsules is encapsulated in hard gelatin capsules n03, the upper part of which is blue and the other part of an opaque pink, and the capsules are then passed through a dust collector. Each capsule contains 250 mg of the mixture for capsules of which 7.5 mg consist of temazepam.
Example 3
To prepare soft gelatin capsules containing 5 mg. of temazepam, 8 kg of temazepam are dissolved in 356.8 kg of polyethylene glycol 400. After dissolution, the solution is encapsulated according to the usual methods in soft, opaque, brown, oval n04 gelatin capsules. Each capsule contains 228 mg of the mixture for capsules of which 5 mg consist of temazepam.