DE3324209A1 - SULOCTIDIL CONTAINING ORAL-DETERMINABLE MEDICINES WITH DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCES - Google Patents
SULOCTIDIL CONTAINING ORAL-DETERMINABLE MEDICINES WITH DELAYED DELIVERY OF ACTIVE SUBSTANCESInfo
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Description
Sul'octidil, d.h. 1-/p-(Isopr.ppylthio)-phenyl7-2-.octylamino-1-propanol, aktiviert den zentralen und peripheren arteriellen Mikrokreislauf und wird in der Therapie chronischer cerebraler Kreislaufbeschwerden eingesetzt. Die Verbindung ist wirksam und wird gut vertragen. Sie hat jedoch den Nachteil, daß sie in verhältnismäßig hoher Geschwindigkeit wieder aus dem Körper ausgeschieden wird. Beim Auftragen der Konzentration des Arzneistoffs im Serum gegen die Zeit zeigt die erhaltene Kurve nach einer einzigen Gabe, daß die Konzentration des Arzneistoffs innerhalb kurzer Zeit auf Werte unterhalb des erwünschten therapeutischen Bereiches abfällt. Dieser Nachteil läßt sich zum Teil durch mehrmalige Gabe des Arzneistoffes, z.B. dreimal täglich, mildern.Sul'octidil, i.e. 1- / p- (Isopr.ppylthio) -phenyl7-2-.octylamino-1-propanol, activates the central and peripheral arterial microcirculation and is used in chronic cerebral therapy Circulatory problems used. The compound is effective and well tolerated. However, it has the disadvantage that it is excreted from the body again at a relatively high rate. When applying the concentration of the drug in the serum versus time, the curve obtained after a single dose shows that the concentration of the drug drops within a short time to values below the desired therapeutic range. This The disadvantage can be alleviated in part by administering the drug several times, e.g. three times a day.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Suloctidil enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zur oralen Gabe zu schaffen. Der Ausdruck "Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe" bezeichnet ein Produkt, bei dem der ' Arzneistoff dem Körper zu Beginn in entweder ausreichender Menge oder jedenfalls nicht in unerwünscht hoher Menge zur Verfugung steht, um die gewünschte pharmakologische Wirkung so rasch wie möglich zu erhalten, und gleichzeitig die Wirkung innerhalb des erwünschten therapeutischen Bereiches für eine erwünschte Anzahl von Stunden beizubehalten, die größer ist als die bei einer Einzeldosis eines üblichen Arzneimittels. The invention is based on the object of providing drugs containing suloctidil with delayed release of active ingredient for oral use Gift to create. The term "drug with delayed release of active ingredient" refers to a product in which the 'Drug the body at the beginning in either sufficient Amount, or at least not in an undesirably high amount, is available to achieve the desired pharmacological effect as quickly as possible, while maintaining the effect within the desired therapeutic range for maintain a desired number of hours greater than that of a single dose of a conventional drug.
Der wesentliche Vorteil des Arzneimittels mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist die langsame und konstante Abgabe des Arzneistoffs an den Organismus. Ein weiterer Vorteil ist, daß die Tagesdosis auf zwei Gaben vermindert werden kann, eine am Morgen und die andere am Abend. Auf diese Weise wird dieThe main advantage of the drug with delayed drug release is the slow and constant release of the drug to the organism. Another advantage is that the daily dose can be reduced to two doses, one in the morning and the other in the evening. In this way, the
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Anzahl der vom Patienten durch Vergeßlichkeit nicht eingenommenen. Gaben beschränkt. Dieser Vorteil ist nicht zu vernachlässigen, da der nicht eingenommene Arzneistoff insbesondere bei älteren Patienten, d,ie gewöhnlich diesen Arzneistoff be-Number of times not consumed by the patient due to forgetfulness. Limited gifts. This advantage should not be neglected, since the drug not taken in particular in elderly patients who usually take this drug
. 5 nötigen, ein vfirkliches Problem darstellt. Die Erfindung stellt insbesondere eine Tablette zur Verfügung, die aus zwei gesonderten und einzelnen-Teilen besteht, nämlich einem Teil mit rascher Wirkstoffabgabe und einem Teil mit langsamer Wirkstoff abgabe. Die beiden Teile der Tablette können in verschiedener Weise konfektioniert v/erden, um eine Dosierungsform zu schaffen, die rasche Suloctidil-Anfangsspiegel und die gewünschten 'kontinuierlichen Suloctidil-Spiegel ergibt.. 5 is a real problem. The invention in particular provides a tablet which consists of two separate and individual parts, namely one part with rapid drug release and a part with slow drug release. The two parts of the tablet can be in different Formulated wise to provide a dosage form that has rapid initial suloctidil levels and the ones desired 'gives continuous suloctidil levels.
Eine bevorzugte Tablette liegt in Form eines Bullauges vor, d.h. in Form einer Tablette eines Produkts mit langsamer Wirkstoff abgabe, in die eine wesentlich kleinere Tablette mit einer Konfektionierung für rasche Wirkstoffabgabe eingefügt ist, die.an der Oberfläche erscheint; vgl. Fig. 1. Der gestrichelte Teil bedeutet das Präparat mit rascher Wirkstoff-2^ abgabe. Diese Tablette kann gegebenenfalls noch mit Zucker dragiert werden. Eine schichtförmige Tablette kann auch gemäß Fig. 2 oder 3 hergestellt werden. Zwei oder drei gesonderte Schichten von Granulat können hergestellt v/erden, um den Arzneistoff entweder rasch oder langsam abzugeben. Diese werdenA preferred tablet is in the form of a porthole, ie in the form of a tablet of a product with slow release of active ingredient into which a much smaller tablet with a packaging for rapid release of active ingredient is inserted, which appears on the surface; see. Fig. 1. The dotted part represents the preparation with rapid drug delivery ^ 2. This tablet can optionally also be coated with sugar. A layered tablet can also be produced according to FIG. 2 or 3. Two or three separate layers of granules can be prepared to either rapidly or slowly release the drug. These will
einer Tablette einverleibt oder ein innerer Kern mit langsamer Wirkstoffabgabe wird von einer Masse mit rascher Wirkstoffabgabe umhüllt. Diese Masse kann in. Form einer Hülle vorliegen, wie sie in Fig. 4- gezeigt ist. Zweckmäßig werden das Granulat mit rascher Wirkstoffabgabe und das Granulat mit lang-. samer Wirkstoffabgäbe unterschiedlich gefärbt. Die Menge an Suloctidil, die in den beiden Teilen der Tablette enthalten ist, sowie die Endgröße der Tablette kann in einem verhält-•nismäßig breiten Bereich liegen, der jedoch von der Posologie und natürlich von einer vernünftigen Tablettengröße abhängt.incorporated into a tablet or an inner core with slow release drug is formed by a mass with rapid drug release enveloped. This mass can be in the form of a shell, as shown in Fig. 4-. The granules with rapid drug release and the granules with long-term are expedient. samer drug release colored differently. The amount of Suloctidil, which is contained in both parts of the tablet, as well as the final size of the tablet can be proportionate wide range, however, from the posology and of course depends on a reasonable tablet size.
Im allgemeinen sind Tabletten mit etwa 100 bis 400 mg Suloctidil bevorzugt. Besonders bevorzugt r.ind Tabletten mit etwaIn general, tablets containing about 100 to 400 mg of suloctidil are preferred. Particularly preferred are tablets with about
200 bis 350 mg des Arzneistoffs. Im allgemeinen wird der Anteil mit rascher Wirkstoffabgabe so konfektioniert, daß er nach, dem Einnehmen rasch zerfällt und auf diese V/eise die anfängliche Dosis zur Verfugung stellt, während der Anteil mit langsamer Wirkstoffabgabe so konfektioniert wird, daß der Arzneistoff mit langsamer und mehr oder weniger konstanter Geschwindigkeit zur Resorption zur Verfügung steht. Der Anteil der Tablette mir rascher Wirkstoffabgabe enthält etwa 12 bis 25^ des Gesamtgewichts der Tablette Sulactidil. Der restliche Anteil mit rascher Wirkstoffabgabe enthält 10 bis 30% des Gesamtgewichts der Tablette inerte Exzipientien. Diese Exzipientien können z.B. Verdünnungsmittel sein, d.h. inerte Substanzen, die zur Erhöhung der Masse der Tablette zugegeben werden, wie Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Kaolin, Mannit, Maisstärke und Siliciumdioxid, Bindemittel, um das gepulverte Material zusammenzuhalten, wie Stärke, Gelatine, Zucker, natürliche und synthetische Gummen, Gleitmittel, die zur Verhinderung des Anhaftens des Tablettenmaterials an den Stempeln der Tablettiermaschine verwendet v/erden, z.B. gefällte Kieselsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Calciumphosphat oder Natriumbicarbonat, sowie Sprengmittel, die zur Erleichterung des Zerfalls der Tablette nach der Gabe zugegeben werden, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Methylcellosolve, Carboxymethylcellulose, Alginsäure, Polyvinylpyrrolidon,- Natriumlaurylsulfat, Polyoxyäthylenderivate von'Sorbitan, Sorbitanestern und Lecithinen. Die zur Konfektionierung des Anteils mit rascher Wirkstoffabgabe verwendeten Exzipientien und ihre jeweiligen Mengen sind nicht kritisch- Die Gleitmittel werden jedoch im allgemeinen in Konzentrationen von 0,5 bis 6$ des Gewichts des Anteils mit rascher Wirkstoffabgäbe verwendet. Im Hinblick auf einen erwünschten raschen Zerfall werden die Sprengmittel in- Konzentrationen von 10 bis 50$ <les Gewichts der Tablette mit rascher Wirkstoffabgäbe verwendet. Der Anteil der Tablette mit langsamer Wirkstoffabgabe enthält etwa 27 bis 55$ des gesamten Tablettengewichts Suloctidil und etwa200 to 350 mg of the drug. In general, the portion with rapid drug release is formulated in such a way that it disintegrates quickly after ingestion and thus makes the initial dose available, while the portion with slow release of active ingredient is formulated so that the drug with slower and more or less constant speed is available for absorption. The portion of the tablet with rapid drug release contains about 12 to 25 ^ of the total weight of the sulactidil tablet. The remaining portion with rapid drug release contains 10 to 30% of the total weight of the tablet of inert excipients. These excipients can be, for example, diluents, ie inert substances that are added to increase the mass of the tablet, such as calcium phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, kaolin, mannitol, corn starch and silicon dioxide, binders to hold the powdered material together, such as starch, gelatin, sugar , natural and synthetic gums, lubricants that are used to prevent the tablet material from sticking to the punches of the tablet machine, e.g. precipitated silica, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, calcium phosphate or sodium bicarbonate, as well as disintegrants that are used to facilitate the disintegration of the tablet added to the dose, such as corn starch or potato starch, methyl cellosolve, carboxymethyl cellulose, alginic acid, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene derivatives of sorbitan, sorbitan esters and lecithins. The excipients used to make up the rapid release portion and their respective amounts are not critical; however, the lubricants are generally used in concentrations of from 0.5 to 6% by weight of the rapid release portion. With a view to the desired rapid disintegration, the disintegrants are used in concentrations of 10 to 50% of the weight of the tablet with rapid release of the active substance. The slow release tablet portion contains about $ 27 to $ 55 of the total tablet weight suloctidil and about
8 bis etwa 36$ des gesamten Tablettengewichts inerte Exzipientien. Ein nichtionisches oder anionisches Tensid, das die Bioerosion der Tablette mit langsamer Wirkstoffabgabe fördert, wird den Exzipientien einverleibt, die im Anteil der^Tablette mit langsamer Wirkstoffabgabe enthalten sind. Bevorzugte Tenside sind Fettsäureester von Sorbit, an das Äthylenoxid angelagert worden ist, z.B. Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Tween 80), Laurylsulfate und Dioctylsulfosuccinate, wie Natriumlaurylsulfat und Natriumdioctylsulfosuccinat, und Leci-8 to about 36 $ of the total tablet weight of inert excipients. A nonionic or anionic surfactant that promotes bioerosion of the tablet with slow release of active ingredient, is incorporated into the excipients contained in the portion of the ^ tablet with slow release of active ingredient are included. Preferred surfactants are fatty acid esters of sorbitol to which ethylene oxide has been added, e.g. polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80), lauryl sulfate and dioctyl sulfosuccinate, such as sodium lauryl sulfate and sodium dioctyl sulfosuccinate, and leci-
^ thine. Diese Tenside v/erden in einer Menge von etwa 0,1 bis 2% des Gewichts des Anteils mit langsamer Wirkstoffabgabe und vorzugsweise in einer Menge von 0,3 bis etwa 0,8# verwendet. Außerdem werden dem Anteil der Tablette mit langsamer Wirkstoff abgabe verschiedene Zusatzstoffe einverleibt, welche die Abgabe des Wirkstoffes steuern. Der eine Zusatzstoff ist ein wasserlösliches Cellulosederivat, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, während der andere Zusatz ein langsamer Löslichmacher für polymere Moleküle ist, im allgemeinen ein^ thine. These surfactants are used in an amount of about 0.1 to 2% by weight of the slow release portion, and preferably in an amount of 0.3 to about 0.8%. In addition, various additives are incorporated into the portion of the tablet with slow release of active ingredient, which control the release of the active ingredient. One additive is a water-soluble cellulose derivative such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose, while the other additive is a slow solubilizer for polymeric molecules, generally a
Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 1000, der die Bioerosion der Tablettenoberfläche fördert. Das Cellulosederivat wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 2 bis etwa 3C$, vorzugsweise 2 bis 10$ des Gewichts des Anteils mit langsamer Wirkst off abgabe verwendet, xvährend das Polyäthylenglykol in einer Menge von 2 bis 15$, vorzugsweise 2 bis 8fo des Gewichts des Anteils mit langsamer Wirkstoffabgabe verwendet wird. Je nach dem verwendeten Cellulosederivat kann es erforderlich sein, ein wasserlösliches Entwässerungsmittel zuzusetzen, um eine mögliche Quellung des Cellulosederivats zu vermeiden.Polyethylene glycol with a molecular weight of at least about 1000, which promotes bioerosion of the tablet surface. The cellulose derivative is generally used in an amount of about 2 to about 3 $, preferably 2 to 10 $, by weight of the slow release portion, while the polyethylene glycol is used in an amount of 2 to 15 $, preferably 2 to 8%, by weight of the portion with slow drug release is used. Depending on the cellulose derivative used, it may be necessary to add a water-soluble dehydrating agent in order to avoid possible swelling of the cellulose derivative.
Im allgemeinen wird als wasserlösliches Sntwässerungsmittel ein Zucker verwendet. Er kann in einer Menge von 0% (wenn das Cellulosederivat nicht quillt) bis zu 20 GewichtsprozentIn general, a sugar is used as a water-soluble dehydrating agent. It can be in an amount of 0% (if the cellulose derivative does not swell) up to 20% by weight
des Anteils mit langsamer Wirlstoffabgabe verwendet v/erden.of the proportion with slow release of active substance is used.
Aus praktischen Gründen werden als Zucker üucrono, LactoseFor practical reasons, the sugars used are üucrono, lactose
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und Galactose bevorzugt. Außer den vorgenannten Zusätzen kann der Anteil der Tablette mit langsamer Wirkstoffabgabe Verdünnungsmittel enthalten, die unlöslich und nicht quellend sind, wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Siliciumdioxid, .Talkum und Kaolin, sowie Klebung verhindernde "Substanzen, wie-gefällte Kieselsäure oder Calciumphosphat, und einige hydrophobe Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Castoröl und hydrierte Fettsäureester.and galactose preferred. In addition to the aforementioned additives the portion of the slow release tablet contains diluents that are insoluble and non-swelling, such as calcium sulfate, calcium phosphate, silicon dioxide, .talcum and kaolin, as well as anti-sticking "substances such as precipitated silica or calcium phosphate, and some hydrophobic ones Lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, Castor oil and hydrogenated fatty acid esters.
Schließlich können eine, oder beide Rezepturen noch Farbstoffe enthalten. Zur Herstellung einer Tablette, wie sie in Fig. 4- wiedergegeben ist, bei der eine Schicht mit rascher Wirkstoffabgabe einen Tablettenkern mit langsamer Wirkstoffabgabe umgibt, und wobei die Tablette mit Zucker dragiert ist,Finally, one or both of the formulations can also contain dyes contain. To produce a tablet, as shown in Fig. 4-, in which a layer with faster Active ingredient release surrounds a tablet core with slow release of active ingredient, and the tablet is coated with sugar,
kann sie nach üblichen Methoden hergestellt werden, wobei abwechselnd mit Zuckersirupschichten und Gemische aus dem Aj?zneistoff und einem oder mehreren Exzipientien, wie Siliciumdioxid, Talkum, Calciumcarbonat oder Kaolin als trockenes Pulver aufgebracht werden. Die Tabletten der Erfindung werden in an sich bekannter V/eise hergestellt. Die Rezepturen mit rascher Wirkstoffabgabe und langsamer Wirkstoffabgabe werden gesondert hergestellt und granuliert.it can be prepared by conventional methods, alternating with sugar syrup layers and mixtures of the ingredient and one or more excipients, such as silicon dioxide, Talc, calcium carbonate or kaolin as a dry powder be applied. The tablets of the invention are manufactured in a manner known per se. The recipes with faster Active ingredient release and slower active ingredient release are separate manufactured and granulated.
Die beiden Rezepturen können durch Feuchtgranulierung oderThe two recipes can be wet granulation or
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Trockengranulierung hergestellt werden. In beiden Fällen ist die Feuchtgranulierung besonders bevorzugt. Für die Rezeptur mit langsamer Wirkstoffabgabe wird das Suloctidil vorzugsweise zunächst mit einer Bindemittellösung, wie Gelatinelösunj Glycerogelatine oder Stärkepaste oder einem ähnlichen Binde-Dry granulation can be produced. In both cases, wet granulation is particularly preferred. For the recipe with slow release of active ingredient, suloctidil is preferred first with a binder solution such as gelatin solution Glycerogelatine or starch paste or a similar binding agent
mittel vermischt. Sodann werden sämtliche anderen Exzipientien zugegeben und eingemischt. Nach Beendigung der Konfektionierung wird die Masse durch ein Sieb gegeben und granu-. liert. Das erhaltene Granulat wird bis zu einem bestimmten Feuchtigkeitsgehalt getrocknet. Sodann kann das- Granulat wei-medium mixed. All other excipients are then added and mixed in. After finishing the assembly the mass is passed through a sieve and granu-. lates. The granules obtained will be up to a certain point Moisture content dried. The granulate can then be
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ter auf eine kleinere Korngröße zerkleinert werden, die sichter be crushed to a smaller grain size, which is
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zum \Terpressen eignet. Geeignete Exzipientien können zugegeben werden, um ein Kleben des Granulats an den Stempeln der Tablettiermaschine zu vermeiden. Zu diesem Zweck werden Absorptionsmittel staubförmig oder trocken zugegeben, wie gefällte Kieselsäure oder zweibasisches oder dreibasisches CaI-ciumphosphat oder Talkum. Schließlich wird das granulierte Material mit einem Gleitmittel und gegebenenfalls mit einem Sprengmittel versetzt.suitable for pressing. Appropriate excipients can be added to prevent the granulate from sticking to the punches of the tablet machine. For this purpose, absorbents are used Added in powder form or dry, such as precipitated silica or dibasic or tribasic calcium phosphate or talc. Finally, the granulated material is coated with a lubricant and optionally with a Disintegrants added.
Auch zur Herstellung der Rezeptur mit langsamer Wirkstoffabgabe werden die verschiedenen Exzipientien langsam dem Arzneistoff zugegeben. Sofern die Rezeptur zu viel Feuchtigkeit enthält, wird überschüssiges V/asser vor der Granulierungsstufe durch Zugabe eines stark absorbierenden inerten Verdünnungsmittels, wie Siliciumdioxid, abgetrennt. Das Granulieren kann dann entweder durch Passieren des Gemisches durch ein Sieb oder durch eine Lochplatte mit geeignetem Lochdurchmesser erfolgen. Auch in diesem Fall kann nach dem Trocknen des erhaltetenen Granulats eine v/eitere ,Verminderung der Korngröße erforderlich sein, um das Vorpressen zu verbessern. Einer oder mehrere, die Verklebung verhindernde Zusätze und Gleitmittel werden sodann zugegeben und gut eingemischt. Das erhaltene Granulat wird ebenso wie die Rezeptur zur raschen Wirkstoffabgabe in eine Tablettierpresse eingespeist. Man erhält die in den Zeichnungen wiedergegebenen, aus zwei Anteilen bestehenden Tabletten.For the preparation of the formulation with slow release of active ingredient, the various excipients are slowly added to the medicinal substance admitted. If the recipe contains too much moisture, excess water is used before the granulation stage by adding a strongly absorbing inert diluent, such as silica. Granulating can then either be done by passing the mixture through a sieve or a perforated plate with a suitable hole diameter. In this case, too, can after drying of the obtained granulate a further reduction in the grain size may be necessary to improve the pre-pressing. One or more additives to prevent sticking and Lubricants are then added and mixed in well. The granulate obtained, like the recipe, becomes rapid Active ingredient release fed into a tablet press. The ones shown in the drawings are obtained from two parts existing tablets.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Herstellung von Granulat mit rascher WirkstoffabgabeProduction of granules with rapid drug release
Die nachstehend aufgeführten Bestandteile worden zur Herstellung von Granulat verwendet, das den Anteil mit rascher Wirkstoffabgabe für 25 000 Tabletten Iioferb:The ingredients listed below have been used for the production of granules, the portion with rapid drug release for 25,000 tablets Iioferb:
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Beπtandteil Menge, Constituent part quantity,
1. Eine Lösung der Gelatine und des Glycerins in 4-50 g destilliertem Wasser wird unter Rühren zum Suloctidil gegeben. 1. A solution of gelatin and glycerine in 4-50 g distilled water is added to the suloctidil with stirring.
2. Die hochdisperse Kieselsäure, das Mannit und 1672,5 g Maisstärke werden sodann zum Gemisch gegeben, das solange gerührt wird, bis eine homogene Masse erhalten wird.2. The highly disperse silica, the mannitol and 1672.5 g Corn starch is then added to the mixture, which is stirred until a homogeneous mass is obtained.
J. Von der restlichen Maisstärke wird mit dem Farbstoff und
675 S destilliertem V/asser eine starke Paste hergestellt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine rotgefärbte Stärkepaste erhalten wird.
.....J. A strong paste is made from the remaining corn starch with the dye and 675% of distilled water. The mixture is heated on a water bath until a red colored starch paste is obtained.
.....
4. Die Stärkepaste wird sodann zu dem gemäß 2) hergestellten Gemisch gegeben, und die Masse wird gerührt, bis sie homogen ist.4. The starch paste then becomes that prepared according to 2) Mixture is added and the mass is stirred until it is homogeneous.
5· Diese Masse wird durch einen schwingenden Granulator gegeben, der mit einem Sieb mit Öffnungen von etwa 3 bis 3,5 ausgerüstet ist. Das erhaltene Granulat wird einige Stunden bei 40°C getrocknet.5 · This mass is passed through a vibrating granulator fitted with a sieve with openings from about 3 to 3.5 is equipped. The granules obtained are dried at 40 ° C. for a few hours.
6. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit Öffnungen von weniger als 1,5 mm gegeben.6. The granulate is then passed through a sieve with openings of given less than 1.5mm.
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7. Das erhaltene Granulat wird mit dem dreibasischen Calciumphosphat, Magnesiumstearat und gefällter Kieselsäure vermischt. 7. The granules obtained are mixed with the tribasic calcium phosphate, Magnesium stearate and precipitated silica mixed.
Beispie 12 Herstellung des Granulats mit langsamer WirkstoffabgabeExample 12 Production of granules with slow release of active ingredient
Die folgenden Bestandteile werden zur Herstellung von Granulat verwendet, das den Anteil mit langsamer Wirkstoffabgabe für 25 000 Tabletten liefert:The following ingredients are used to make granules, which is the slow release portion for 25,000 tablets provides:
'" 1.' Das Methöcel A 15 wird'zu· einer Lösung von Tween 80, der'" 1.' The Methöcel A 15 becomes a solution of Tween 80, the
Sucrose, dem Polyäthylenglykol 6000 und 1675 S destilliertem -25 ■ Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erhitzt und unter Rühren abgekühlt.Sucrose, the polyethylene glycol 6000 and 1675 S distilled -25 ■ given water. The mixture is heated on a water bath and cooled while stirring.
2. Das gemäß 1) hergestellte Gemisch wird zu einem Gemisch von Suloctidil und dein Calciumphosphat unter Rühren gegeben, bis eine kollabierte Masse erhalten wird. Danach wird die hochdisperse Kieselsäure zugegeben.2. The mixture prepared according to 1) becomes a mixture of Suloctidil and calcium phosphate added with stirring until a collapsed mass is obtained. After that, the highly disperse silica was added.
3. Die.erhaltene Masse wird durch einen schwingenden Granulator gegeben, der mit einem Sieb mit Öffnungen von etwa 6,0 bis 6,5 mm ausgerüstet ist. Das erhaltene Granulat wird einige Stunden bei 400C getrocknet, sodann durch ein üieb mit Öff-3. The obtained mass is passed through a vibrating granulator which is equipped with a sieve with openings of approximately 6.0 to 6.5 mm. The granulate obtained is a few hours at 40 0 C dried, and subsequently by a üieb with Öff-
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nungen von weniger als 1,5 mm gegeben und erneut einige Stunden getrocknet.readings of less than 1.5 mm and again for a few hours dried.
4. Das gemäß 3) erhaltene Granulat wird mit der gefällten Kieseisäure und dem Magnesiumstearat vermischt.4. The granules obtained according to 3) are mixed with the precipitated silica and the magnesium stearate mixed.
Beispiel 3 Herstellung einer Bullaugen-TabletteExample 3 Manufacture of a porthole tablet
1. Das gemäß 7) von Beispiel 1 hergestellte Granulat wird auf einer Ronchi AM 13/8 Tablettiermaschine mit Stempeln von 8,5 mm zu Tabletten verpreßt. Die erhaltenen Tabletten sind von rosa Farbe, etwa 4 - 0,1 mm dick und wiegen etwa 195 mg.1. The granules produced according to 7) of Example 1 are compressed to tablets on a Ronchi AM 13/8 tableting machine with punches of 8.5 mm. The resulting tablets are of pink color, about 4 to 0.1 mm thick and weigh about 195 mg.
2. Jede gemäß 1) hergestellte Tablette wird in die Mitte einer Kilian Prescoter Tablettiermaschine gegeben, die mit einem Stempel von 11,5 mm ausgerüstet ist. In die Tablettiermaschine wird das gemäß Beispiel 2, Nr. 4 erhaltene Granulat eingespeist. Die erhaltenen, aus zwei Anteilen bestehenden Tabletten, bei denen die gemäß Nr. 1 hergestellten kleinen rosa gefärbten Tabletten auf einer Oberfläche der fertigen Tablette erscheinen, wiegen etwa 4-86 mg.2. Each tablet produced according to 1) is placed in the middle of a Kilian Prescoter tableting machine which is equipped with is equipped with a punch of 11.5 mm. In the tablet machine the granules obtained according to Example 2, No. 4 are fed in. The received, consisting of two parts Tablets in which the small pink colored tablets produced according to No. 1 on a surface of the finished Tablet appear to weigh about 4-86 mg.
Die Bullaugen-Tabletten können auch so hergestellt werden, daß man die kleine Tablette mit rascher Wirkstoffabgäbe auf eine Schicht des Granulats mit langsamer Wirkstoffabgabe legt und sodann das Ganze zu einer Tablette verpreßt.The porthole tablets can also be made that the small tablet with rapid drug release on Lay a layer of the slow release granulate and then compress the whole into a tablet.
Jede auf diese Weise erhaltene Tablette hat folgende Zusammensetzung: Each tablet obtained in this way has the following composition:
Anteil mit rascher Wirkstoffabgabe ■ Menge ? Gesamtgewicht des Anteils mit rascher- Share with rapid drug release ■ Amount ? Total weight of the portion with rapid
Wirkst off abgabe ." 195Act off delivery. "195
Suloctidil ' 100Suloctidil '100
Inerte Exzipientien 95Inert excipients 95
Anteil mit langsamer Wirkstoffabgabe Menge, Gesamtgewicht des Anteils mit langsamer
Wirkstoffabgabe
Suloctidil Part with slow release of active ingredient Amount, total weight of the part with slow release of active ingredient
Suloctidil
5 Tensid5 surfactant
Mittel zur Steuerung der Abgabe des Arzneistoffs
Inerte ExzipientienMeans for controlling the delivery of the drug
Inert excipients
Gesamtgewicht der Tablette 486Total tablet weight 486
Die erhaltenen Tabletten werden hinsichtlich der Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs mittels eines Diffutest-Apparats untersucht. Dieser Apparat besteht aus einer thermo-The tablets obtained are tested for the rate of dissolution of the drug by means of a Diffutest apparatus examined. This apparatus consists of a thermo-
1^ statisierten Kammer, die auf 37 C eingestellt ist. In der Kammer befindet sich ein Rad, das einige Klammern trägt, und das sich mit einer Geschwindigkeit von 30 U/min dreht. Die Tabletten werden einer Anzahl von chemischen und mechanischen Zuständen unterworfen, die physiologische Bedingungen simulieren. Da diese Bedingungen vorgegeben sind, sind die Versuchsergebnisse reproduzierbar; vgl. D. Chiaromonte et al., Il Farmaco, Ed. Pratica, Bd. XXV/4, 257, 1970. 1 ^ statized chamber, which is set at 37 C. Inside the chamber there is a wheel that carries some clamps and that rotates at a speed of 30 rpm. The tablets are subjected to a number of chemical and mechanical states that simulate physiological conditions. Since these conditions are given, the test results are reproducible; See D. Chiaromonte et al., Il Farmaco, Ed. Pratica, Vol. XXV / 4, 257, 1970.
In der Praxis wird eine genau abgewogene Tablette ( im Äqui- -^5 valent einer geeigneten Menge des Arzneistoffs) in eine spezielle Flasche gegeben und mit einer bestimmten Menge simulierten Magensafts versetzt. Die Flasche wird in einen entsprechenden Flaschenhalter in der thermostatisierten Kammer eingesetzt und sodann eine bestimmte Zeit mit einer Geschwin-In practice, accurately weighed tablet (in equidistant - ^ 5 valent a suitable amount of the drug) is in a special bottle and placed with a certain amount of simulated gastric juice was added. The bottle is placed in a suitable bottle holder in the thermostatically controlled chamber and then for a certain time at a speed
AAAA
digkeit von 30 U/min gedreht. Anschließend wird die Suspension in einen anderen Behälter gegossen und die Menge des freigesetzten Arzneistoffes nach üblichen analytischen Methoden bestimmt. Eine bestimmte Menge simulierten Darmtraktsaf-■ tes,ivird 'der Tablette, die in der Flasche verbleibt, zugegeben und die Flasche wird erneut eine bestimmte Zeit gedreht. Insgesamt werden die Tabletten folgendem Behandlung zyklun unterworfcn:speed of 30 rpm. Then the suspension is poured into another container and the amount of released drug determined by customary analytical methods. A certain amount of simulated intestinal tract sa- ■ The "ivird" is added to the tablet that remains in the bottle and the bottle is rotated again for a certain time. In total, the tablets will cycle after the following treatment subject:
L ..IL ..I
332A209332A209
'J ) 1 Htunrlo :in künu l;lichora Magensaft pH 1,5'J) 1 Htunrlo: in künu l; lichora gastric juice pH 1.5
II.) 1 Stunde in künstlichem Darmsaft pH A-,5II.) 1 hour in artificial intestinal juice pH A-, 5
III) 2 Stunden in künstlichem Darmsaft pH 6,9III) 2 hours in artificial intestinal juice pH 6.9
IV) 2 Stunden in künstlichem Darmsaft" pH 6,9 V) 2 Stunden in künstlichem Darmsaft pH 7,2.IV) 2 hours in artificial intestinal juice "pH 6.9 V) 2 hours in artificial intestinal juice pH 7.2.
Nach jeder Drehbehandlung wird die Menge des freigesetzten Arzneistoffs in der Suspension bestimmt. Die Menge des frei gesetzten Arzneistoffs wird auf ein Gramm bezogen. Die prozentuale Abgabe wird sodann nach folgender Gleichung berech net:After each rotation, the amount of the released drug in the suspension is determined. The amount of free Set medicinal substance is related to one gram. The percentage release is then calculated using the following equation net:
■ K χ 100 °ß> Abgabe= ■ ■ K χ 100 ° ß> delivery = ■
K = Milligramm Arzneistoff, freigesetzt von der TabletteK = milligrams of drug released from the tablet
während jeder Drehbehandlung Z = Milligramm Arzneistoff pro Tablette.during each twisting treatment Z = milligrams of drug per tablet.
Bestimmung des Prozentsatzes an Suloctidil, das nach verschiedenen Diehbehandlungen freigesetzt worden istDetermination of the percentage of Suloctidil, which after various The treatment has been released
A) Herstellung von simuliertem Magensaft 118 ml 1 Ii Salzsäure und 7Q0 ml destilliertes V/asser werden in ein 1000 ml fassendes Becherglas gegeben. Sodann werden unter Rühren 84- ml. 1 N Natronlauge zugegeben. Der pH-Wert wird geprüft, er soll 1,5 - 0,05 betragen. Danach xtfird destilliertee V/asser auf 1000 ml aufgefüllt.A) Preparation of simulated gastric juice 118 ml of 1 liter hydrochloric acid and 7000 ml of distilled water are placed in a 1000 ml beaker. 84 ml. 1 N sodium hydroxide solution are then added with stirring. The pH value is checked, it should be 1.5 - 0.05. Then the distilled V / ater is made up to 1000 ml.
B) Herstellung von simuliertem Darmsaft 3,4-2 g Kaliummonophosphat werden in einen 100 ml fassenden Meßzylinder gegeben und destilliertes Wasser wird auf 100 ml aufgefüllt. Jeweils drei Anteile von 25 ml der erhaltenen Lösung werden in .drei jeweils 1000 ml fassende Bechergläs.-er gegeben. Jedes Becherglas wird mit 38 ml 1 N Natronlauge und etwa 700 ml destilliertem Wasser unter Rühren versetzt. Im B ) Production of simulated intestinal juice 3.4-2 g of potassium monophosphate are placed in a 100 ml measuring cylinder and distilled water is made up to 100 ml. In each case three portions of 25 ml of the solution obtained are put into three 1000 ml beakers. Each beaker is mixed with 38 ml of 1N sodium hydroxide solution and about 700 ml of distilled water while stirring. in the
ersten Becherglas wird der pH-Wert auf 4,5, im zweiten auf 6,9 und im dritten auf 752 durch Zusatz von 1 N Salzsäure eingestellt. Jede Lösung wird sodann in einen 1OOO ml fassenden Meßkolben gegeben und destilliertes Wasser wird bis zur Marke aufgefüllt.The pH value is adjusted to 4.5 in the first beaker, to 6.9 in the second and to 7 5 2 in the third by adding 1N hydrochloric acid. Each solution is then placed in a 1,000 ml volumetric flask and distilled water is made up to the mark.
C) Testmethodik C) test methodology
Es werden geeignete Mengen simulierten Magensafts und simulierten Darmsafts hergestellt und auf 37°C erwärmt. Sodann wird eine gemäß Beispiel 3 hergestellte Suloctidil-Tablette abgewogen und in eine 120 ml fassende Flasche gegeben. Nach Zusatz von 75 ml simuliertem Plagensaft wird die Flasche in die thermostatisierte Kammer gegeben, die auf 37 - 0,5°C erwärmt ist. Die Flasche wird bei 30 U/min gedreht. Der vor-Appropriate amounts of simulated gastric juice and simulated intestinal juice are prepared and warmed to 37 ° C. Then a suloctidil tablet produced according to example 3 becomes weighed and placed in a 120 ml bottle. After adding 75 ml of simulated plague juice, the bottle is in the thermostated chamber, which heats to 37 - 0.5 ° C is. The bottle is rotated at 30 rpm. The previous
*5 stehend beschriebene, aus fünf Stufen bestehende Drehzyklus wird durchgeführt.* 5 turning cycle described above, consisting of five stages, is carried out.
Am Ende jeder Drehperiode wird die erhaltene Suspension in einen 300 ml fassenden Meßkolben gegeben. Die Flasche wird mit etwa 10 ml destilliertem Wasser gewaschen, das ebenfalls zur Suspension im Meßkolben gegeben wird. Hierauf wird die Suspension mit etwa 175 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und das Gemisch 5 Minuten kräftig gerührt, um das Suloctidil-Granulat aufzulösen. Danach wird mit wasserfreiem Äthanol bis zur Marke aufgefüllt, das Gemisch gerührt und in einen 300 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben filtriert. Die ersten 50 ml der filtrierten Lösung werden verworfen. Die in diesen Fraktionen freigesetzte Suloctidilmenge wird spektrophotometrisch bei 260 nm bestimmt. Danach"wird simulierter Darmsaft pH 4,5 (75 ml) zu öleP Tablette gegeben, die in der Drehflasche verbleibt. Anschließend werden die vorstehend beschriebenen Maßnahmen wiederholt. Nachstehend sind die durchschnittlichen Werte.für·die prozentuale Wirkstoffabgabe naeh'verschiedenenAt the end of each rotation period, the suspension obtained is placed in a 300 ml volumetric flask. The bottle is washed with about 10 ml of distilled water, which is also added to the suspension in the volumetric flask. Then the suspension is treated with about 175 m l of anhydrous ethanol and the mixture vigorously stirred for 5 minutes to dissolve the suloctidil granules. It is then made up to the mark with anhydrous ethanol, the mixture is stirred and filtered into a 300 ml Erlenmeyer flask. The first 50 ml of the filtered solution are discarded. The amount of suloctidil released in these fractions is determined spectrophotometrically at 260 nm. Thereafter "is given simulated intestinal juice, pH 4.5 (75 m l) öleP tablet remaining in the rotating bottle. Thereafter, the operations described above are repeated. Listed below are the average naeh'verschiedenen Werte.für · the percentage release of active ingredient
Zeiten zusammengefaßt:
35Times summarized:
35
1. stunde 35%1st hour 35%
2. . 44%2.. 44%
4. " 67%4. "67%
6. " 86%6. "86%
8. " 96%8. "96%
Die Zerfallszeit der kleinen Tablette mit rascher Wirkstoffabgabe gemäß Beispiel 3, Nr. 1, bestimmt mit der Vorrichtung gemäß US Pharmacopea XIX mit simuliertem Magensaft bei 37°C beträgt έ 10 Hinuten.The disintegration time of the small tablet with rapid drug release according to Example 3, No. 1, determined with the device according to US Pharmacopea XIX with simulated gastric juice at 37 ° C is έ 10 minutes.
Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 3 und auf die gleiche Weise hergestellt, jedoch unter geringfügiger Abänderung des FormulierungsVerfahrens,werden mit einem 1:2 Gemisch aus Zuckersirup und V/asser sowie einem geringen Überschuß aus einem Pulver aus 20% gemahlenen Zukker, 60% Talkum und 20% Titandioxid dragiert. Diese Tabletten v/erden hinsichtlich der Auflösungsgeschwindigkeit von Suloctidil untersucht. Die Abgäbegeschwindigkeiten werden gemäß Beispiel 4 gemessen. Die Werte sind nachstehend zusammengestellt: Tablets with the same composition as in Example 3 and prepared in the same way, but with minor changes to the formulation process, are made with a 1: 2 mixture of sugar syrup and v / ater as well as a small excess of a powder of 20% ground sugar, 60% talc and 20% titanium dioxide coated. These tablets are ground in terms of the rate of dissolution of Suloctidil studied. The delivery speeds are measured according to example 4. The values are summarized below:
1. Stunde1 hour
2. " . . . ' 4. 70%2. "... '4. 70%
6. " 86%6. "86%
8. " ' 98%.8. "'98%.
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