FR2529784A1 - DELAYED RELEASE MEDICINE CONTAINING 1- (P- (ISOPROPYLTHIO) -PHENYL) -2-OCTYLAMINO-1-PROPANOL - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE NOTAMMENT UN COMPRIME A LIBERATION RETARDEE QUI COMPORTE UNE PORTION A LIBERATION RAPIDE CONTENANT ENVIRON 12 A 25 DE 1-P-(ISOPROPYLTHIO)-PHENYL-2-OCTYLAMINO-1-PROPANOL ET ENVIRON 10 A 30 D'EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES INERTES, ET UNE PORTION A LIBERATION LENTE CONTENANT ENVIRON 27 A 55 DE 1-P-(ISOPROPYLTHIO)-PHENYL-2-OCTYLAMINO-1-PROPANOL ET ENVIRON 8 A 36 D'EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES INERTES, RESPECTIVEMENT, PAR RAPPORT AU POIDS TOTAL DU COMPRIME.THE INVENTION IN PARTICULAR CONCERNS A DELAYED RELEASE TABLET WHICH HAS A QUICK RELEASE PORTION CONTAINING APPROXIMATELY 12 TO 25 OF 1-P- (ISOPROPYLTHIO) -PHENYL-2-OCTYLAMINO-1-PROPANOL AND APPROXIMATELY 10 TO 30 PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS , AND A SLOW RELEASE PORTION CONTAINING APPROXIMATELY 27 TO 55 OF 1-P- (ISOPROPYLTHIO) -PHENYL-2-OCTYLAMINO-1-PROPANOL AND APPROXIMATELY 8 TO 36 OF INERT PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, RESPECTIVELY, RELATIVE TO THE TOTAL WEIGHT OF THE TABLET .
Description
-2529784-2529784
Le 'huloctidil"ou l-lp-(isopropylthio)-phénylj-2- The 'huloctidil "or l-lp- (isopropylthio) -phenylj-2-
octylamino-l-propanol est un agent activant des microcircuits arté- octylamino-l-propanol is an agent that activates arterial microcircuits
riels central et périphérique utilisé dans la thérapie de l'insuf- central and peripheral riels used in therapy for insuffi-
fisance circulatoire cérébrale chronique. chronic cerebral circulatory fisance.
Il a été récemment commercialisé dans quelques pays parmi lesquels l'Italie o il est vendu sous différents noms It has recently been marketed in a few countries including Italy where it is sold under different names
de marque, notamment par la demanderesse sous le nom de "Locton". brand, in particular by the plaintiff under the name of "Locton".
Des études de surveillance après mise sur le marché Post-market surveillance studies
confirment que ce produit est efficace et bien toléré. confirm that this product is effective and well tolerated.
Le médicament a cependant l'inconvénient inhérent However, the drug has the inherent disadvantage
qu'il a une vitesse assez élevée de disparition dans l'organisme. that it has a fairly high rate of disappearance in the organism.
Ainsi, en portant la concentration sanguine des médicaments en fonction du temps, on obtient après une seule administration une courbe qui montre que la concentration de ce médicament tombe au bout d'une courte durée à une valeur inférieure à la gamme thérapeutique désirée Ce problème est maintenant en partie résolu par administration de ce médicament plusieurs fois par jour (le nombre d'administrations généralement prescrit par les médecins et suggéré dans la notice de conditionnement est de trois fois par Thus, by bringing the blood concentration of the drugs as a function of time, one obtains after a single administration a curve which shows that the concentration of this drug drops after a short time to a value below the desired therapeutic range. now partly resolved by administration of this drug several times a day (the number of administrations generally prescribed by doctors and suggested in the package leaflet is three times per
jour).day).
L'objet de la présente invention est un produit à libération retardée contenant du suloctidil, approprié pour l'administration orale Le terme "produit à libération retardée" désigne un produit dans lequel un médicament est rendu initialement disponible à l'organisme en une quantité qui est suffisante ou qui n'est pas en trop fort excès par ra pport à la quantité nécessaire, pour provoquer la réponse pharmacologique désirée aussi rapidement qu'il est concordant avec les propriétés du médicament déterminant sa disponibilité intrinsèque pour l'absor ption, et qui en même The object of the present invention is a delayed release product containing suloctidil, suitable for oral administration The term "delayed release product" means a product in which a medicament is made initially available to the body in an amount which is sufficient or is not too much excess by ratio to the amount required, to elicit the desired pharmacological response as quickly as it is consistent with the properties of the drug determining its intrinsic availability for absorption, and which same
temps maintient l'activité dans la gamme thérapeutique désirée pen- time maintains activity in the desired therapeutic range during
dant un nombre d'heures souhaité qui est supérieur à celui obtenu for a desired number of hours which is greater than that obtained
avec la dose unique habituelle.with the usual single dose.
L'avantage principal de ce produit à libération retardée est qu'il donne une distribution lente et constante du The main advantage of this delayed release product is that it gives a slow and constant distribution of
médicament dans l'organisme De plus, un autre avantage de ce pro- drug in the body In addition, another benefit of this pro-
duit est que les doses journalières ont pu être réduites à deux, une le matin et une autre le soir, limitant ainsi le nombre de doses "manquées" par suite de l'oubli du patient Cet avantage ne doit pas négligé,puisque les doses manquées, en particulier chez les patients âgés qui ont généralement besoin de ce médicament, posent un duit is that the daily doses could be reduced to two, one in the morning and another in the evening, thus limiting the number of doses "missed" as a result of forgetting the patient This advantage should not be overlooked, since the missed doses , especially in elderly patients who usually need this medication, pose a
problème réel En particulier la présente invention propose un com- real problem In particular the present invention provides a com-
primé qui contient deux portions séparées et distinctes, une portion à libération rapide et une portion à libération lente Les deux portions du comprimé peuvent être combinées de plusieurs manières award winning that contains two separate and distinct portions, a quick release portion and a slow release portion The two portions of the tablet can be combined in several ways
différentes pour donner une forme de dosage donnant des teneurs ini- different to give a dosage form giving ini-
tiales rapides en suloctidil et les teneurs continues en suloctidil rapid suloctidil concentrations and continuous suloctidil contents
souhaitées.desired.
Un comprimé préféré est sous la forme d'une "cocarde" c'est-à-dire un comprimé de produit à libération lente avec insertion d'un comprimé beaucoup plus petit de la composition à libération rapide qui apparalt sur une face, voir la figure 1 des dessins annexés dans lesquels les portions hachuréesreprésentent la composition à A preferred tablet is in the form of a "roundel" that is to say a tablet of slow release product with insertion of a much smaller tablet of the rapid release composition which appears on one side, see the Figure 1 of the accompanying drawings in which the hatched portions represent the composition to
libération rapide Ce comprimé peut facultativement être dragéi- quick release This tablet can optionally be dragei-
fié Cependant, on peut aussi fabriquer un comprimé "stratifié" (voir figures 2 et 3) dans lequel on incorpore deux ou trois couches séparées de granulés qui peuvent être aptes à libérer le médicament soit rapidement soit lentement, dans un comprimé ou également sous forme d'un noyau interne à libération lente entouré d'un composant However, one can also make a "layered" tablet (see Figures 2 and 3) in which two or three separate layers of granules are incorporated which may be capable of releasing the drug either quickly or slowly, in a tablet or also in the form an internal slow release nucleus surrounded by a component
externe de dosage à libération rapide, ce dernier étant facultative- rapid release external dosing device, the latter being optional-
ment sous forme d'une enveloppe de revêtement (voir figure 4) De préférence,mais non nécessairement,les granules à libération rapide et à libération lente sont de couleurs différentes La quantité de suloctidil contenue dans le comprimé en deux portions ainsi que la dimension finale du comprimé peuvent varier entre de larges limites, celles-ci étant toutefois concordantes avec une posologie convenable et évidemment d'une dimension de comprimé acceptable Généralement, on préfère des comprimés contenant environ 100 à 400 mg de suloctidil mais plus particulièrement des comprimés contenant d'environ 200 à ment in the form of a coating envelope (see FIG. 4) Preferably, but not necessarily, the quick-release and slow-release granules are of different colors The quantity of suloctidil contained in the tablet in two portions as well as the final dimension of the tablet can vary between wide limits, these being however concordant with a suitable dosage and obviously of an acceptable tablet size Generally, tablets containing approximately 100 to 400 mg of suloctidil are preferred but more particularly tablets containing about 200 to
environ 350 mg de principe actif Généralement, la portion à libé- approximately 350 mg of active ingredient Generally, the portion to release
ration rapide est préparée de manière à se désagréger rapidement après l'ingestion en donnant ainsi la dose initiale de médication, tandis que la portion à libération lente est composée de manière que 1 e médicament soit disponible pour l'absorption à une vitesse faible et plus ou moins constante La portion du comprimé à libération rapide comprend environ 12 à 25 % de suloctidil, par rapport au poids total du comprimé La portion restante à libération rapide comprend de 10 à 30 % d'excipients pharmaceutiques inertes par rapport au poids total du comprimé Ces excipients pharmaceutiques peuvent comprendre des diluants, c'est-à-dire des substances inertes que l'on ajoute pour augmenter le volume du comprimé, telles que phosphate de calcium, sulfate de calcium, carbonate de calcium, kaolin, mannitol, amidon de mais, dioxyde de silicium et analogues; des liants, c"est-à-dire des agents utilisés pour conférer des qualités de cohésion à la matière en poudre, te ls qu'amidon, gélatine, sucres, gommes naturelles et the quick ration is prepared to disintegrate quickly after ingestion, thereby giving the initial dose of medication, while the slow-release portion is composed so that the drug is available for absorption at a low rate and higher or less constant The portion of the quick-release tablet contains approximately 12 to 25% of suloctidil, based on the total weight of the tablet The remaining portion of the quick-release tablet contains 10 to 30% of inert pharmaceutical excipients relative to the total weight of the tablet These pharmaceutical excipients may include diluents, i.e. inert substances which are added to increase the volume of the tablet, such as calcium phosphate, calcium sulphate, calcium carbonate, kaolin, mannitol, starch. but, silicon dioxide and the like; binders, that is to say agents used to impart cohesion qualities to the powdered material, such as starch, gelatin, sugars, natural gums and
synthétiques et analogues; des lubrifiants c'est-a-dire des ingré- synthetics and the like; lubricants i.e. ingredients
dients que l'on ajoute au comprimé pour éviter la défense de la dients that are added to the tablet to avoid the defense of the
matière du comprimé sur la surface des poinçons pendant la compres- tablet material on the surface of the punches during compression
sion, t e ls que la silice précipitée, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, l'acide stéarique, le phosphate de calcium, le bicarbonatede sodium et les analogues; et des agents désagrégeants, sion, such as precipitated silica, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, calcium phosphate, sodium bicarbonate and the like; and disintegrating agents,
c'est-à-dire des substances que l Von ajoute pour faciliter la désa- that is to say substances which l Von adds to facilitate the desa-
grégation du comprimé après l'administration, telles qu'amidon de mais ou de pomme de terre, méthylcellosolve, carboxyméthylcellulose, acide alginique, polyvinylpyrrolidone, laurylsulfate de sodium, dérivés de polyoxyéthylène du sorbitanne, esters,lécithines etc. Les excipients spécifiques employés dans la composition à libération rapide comportant le suloctidil ainsi que leurs quantités respectives ne sont pas essentiels et l'on peut utiliser n'importe laquelle des tablet gregation after administration, such as corn or potato starch, methylcellosolve, carboxymethylcellulose, alginic acid, polyvinylpyrrolidone, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene derivatives of sorbitan, esters, lecithins etc. The specific excipients used in the rapid release composition comprising suloctidil as well as their respective amounts are not essential and any of the
compositions contenant du suloctidil actuellement dans le commerce. compositions containing suloctidil currently on the market.
Cependant, les lubrifiants sont généralement utilisés en concentra- However, lubricants are generally used concentra-
tions de 0,5 à 6 % en poids de la portion à libération rapide,tandis que compte tenu de ce que l'on souhaite une désagrégation rapide, on utilise des agents désagrégeants en concentrations de 10 à 50 % en poids de la portion à libération rapide du comprimé La portion à libération lente du comprimé comprend environ 27 à 55 % en poids from 0.5 to 6% by weight of the quick-release portion, while taking into account what is desired rapid disintegration, disintegrating agents are used in concentrations of 10 to 50% by weight of the portion to rapid release of the tablet The slow release portion of the tablet comprises approximately 27 to 55% by weight
de suloctidil et environ 8 à 36 % en poids d'excipients pharmaceu- suloctidil and approximately 8 to 36% by weight of pharmaceutical excipients
tiques inertes, par rapport au poids total du comprimé Les excipients inert ticks, based on the total weight of the tablet Excipients
pharmaceutiques contenus dans la portion à libération lente du com- pharmaceuticals contained in the slow release portion of the
primé doivent comprendre un agent tensio-actif non ionique ou award-winning must include a nonionic surfactant or
anionique qui favorise la bio-érosion du comprimé à libération lente. anionic which promotes bioerosion of the slow release tablet.
Parmi les tensio-actifs préférés, on citera les esters d'acide gras Among the preferred surfactants, there will be mentioned fatty acid esters
du sorbitol copolyrmérisé avec l'oxyde d'éthylène, telsque le mono- sorbitol co-polymerized with ethylene oxide, such as mono-
léate de polyoxyéthylènesorbitanne fabriqué sous le nom de 'ween 80 ", les laurylsulfates et dioctylsulfocuccinates tels que le laurylsulfate de sodium et le dioctylsulfosuccinate de sodium, et les lécithines Cet agent tensio-actif est utilisé en quantité d'environ 0,1 à 2 % en poids de la portion à libération lente, de préférence d'environ 0,3 à O 8 % En outre, il est nécessaire d'introduire dans la portion à libération lente du comprimé un couple d'additifs qui règle la libération du principe actif L'un est un dérivé de cellulose soluble dans l'eau, te 1 que méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxypropylcellulose et hydroxypropylméthylcellulose, tandis que l'autre est un solubilisant lent des molécules polymères, généralement un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire de plus de 1 000, qui favorise la bio-érosion de la surface du comprimé Le dérivé de cellulose est généralement utilisé en quantité d'environ 2 à 30 % en poids de la portion à libération lente, et de préférence entre 2 polyoxyethylenesorbitan leate manufactured under the name of 'ween 80 ", laurylsulfates and dioctylsulfocuccinates such as sodium laurylsulfate and sodium dioctylsulfosuccinate, and lecithins This surfactant is used in an amount of about 0.1 to 2% by weight of the slow release portion, preferably about 0.3 to 0 8% In addition, it is necessary to introduce into the slow release portion of the tablet a couple of additives which regulate the release of the active ingredient One is a water-soluble cellulose derivative, such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, while the other is a slow solubilizer for polymer molecules, usually a polyethylene glycol having a molecular weight of more than 1,000 , which promotes bio-erosion of the tablet surface The cellulose derivative is generally used in an amount of about 2 to 30% by weight of the slow-release portion, and preferably pregnant between 2
et 10 %, tandis que le polyéthylèneglycol peut être utilisé en quanti- and 10%, while polyethylene glycol can be used in quant
té de 2 à 15 % 7 en poids de la portion à libération lente, et de pré- t 2 to 15% 7 by weight of the slow release portion, and pre-
férence entre 2 et 8 % 7 Selon le dérivé de cellulose particulier uti- ference between 2 and 8% 7 Depending on the particular cellulose derivative used
lisé, il peut être nécessaire d'ajouter un agent déshydratant soluble dans l'eau pour éviter un effet possible de gonflement du dérivé de cellulose. Généralement, on utilise de préférence dans ces cas un sucre Il peut être utilisé en quantité variant de O % (lorsque le dérivé de cellulose ne donne pas lieu à un effet de gonflement et qu'un agent déshydratant ne doit donc pas être ajouté) à 20 % en poids de la portion à libération lente Pour des raisons pratiques, parmi les sucres qui peuvent être utilisés à cet effet, on préfère It may be necessary to add a water-soluble dehydrating agent to avoid a possible swelling effect of the cellulose derivative. Generally, in these cases, a sugar is preferably used. It can be used in an amount varying from 0% (when the cellulose derivative does not give rise to a swelling effect and a dehydrating agent must therefore not be added) to 20% by weight of the slow-release portion For practical reasons, among the sugars which can be used for this purpose, it is preferred
le saccharose, le lactose et le galactose En plus des additifs ci- sucrose, lactose and galactose In addition to the above additives
dessus, la portion à libération lente du comprimé peut contenir des diluants qui sont insolubles et ne gonflent pas, tels que sulfate de calcium, phosphate de calcium, dioxyde de silicium, talc, kaolin, above, the slow-release portion of the tablet may contain diluents that are insoluble and do not swell, such as calcium sulfate, calcium phosphate, silicon dioxide, talc, kaolin,
et des substances anti-adhésives telles que silice précipitée, phos- and non-stick substances such as precipitated silica, phos-
phate de calcium, etc et certains lubrifiants hydrophobes,tels que stéarate de magnésium, stéarate de calcium, acide stéarique, huile calcium phate, etc. and certain hydrophobic lubricants, such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, oil
de r 2 cin et esters d'acides gras hydrogénés. of r 2 cin and esters of hydrogenated fatty acids.
Enfin, si on le désire,l'une ou l'autre des formulations Finally, if desired, one or other of the formulations
peut contenir un agent colorant connu dans la technique. may contain a coloring agent known in the art.
Si l'on désire un comprimé selon la figure 4 dans lequel la couche à libération rapide qui recouvre le noyau interne à libération lente est sous la forme d'un revêtement dragéifié, on peut le préparer par les techniques usuelles faisant alterner des couches de sirop de sucre avec le saupoudrage avec des mélanges du principe actif et d'un ou plusieurs excipients intertes tels que dioxyde de silicium, talc, carbonate de calcium, kaolin, etc Les comprimés selon l'invention sont préparés par des techniques bien If a tablet according to FIG. 4 is desired in which the rapid-release layer which covers the internal slow-release core is in the form of a coated coating, it can be prepared by the usual techniques alternating layers of syrup sugar with dusting with mixtures of the active ingredient and one or more excipients such as silicon dioxide, talc, calcium carbonate, kaolin, etc. The tablets according to the invention are prepared by well-known techniques.
connues dans le domaine pharmaceutique En particulier>les formu- known in the pharmaceutical field In particular> formulas
lations à libération 1 e nt e et à libération rapide sont préparées 1 st release and quick release lations are prepared
et granulées séparément.and granulated separately.
Bien que les deux compositions puissent être traitées selon les techniques de granulation au mouillé et de granulation à sec, la granulation au mouillé es t fortement préférée dans les deux cas Pour la formulation à libération lente, le suloctidil est de préférence mélangé d'abord avec une solution de liant pour comprimés telle qu'une solution de gélatine, une pâte de glycérogélatine ou Although both compositions can be treated using wet granulation and dry granulation techniques, wet granulation is highly preferred in both cases. For the slow release formulation, suloctidil is preferably mixed first with a binder solution for tablets such as a gelatin solution, a glycerogelatin paste or
d'amidon et/ou des liants semblables. starch and / or similar binders.
Ensuite, tous les autres excipientssouhaités sont Then all the other desired excipients are
ajoutés et mélangés soigneusement Lorsque le processus de formu- added and mixed thoroughly When the formu-
lation est terminé, la composition est granulée par passage dans un tamis de taille convenable Les granules ainsi obtenus sont séchés jusqu'à la teneur résiduelle désirée en humidité Cette matière lation is finished, the composition is granulated by passing through a sieve of suitable size. The granules thus obtained are dried to the desired residual moisture content.
granulée peut ensuite être encore broyée à une dimension de parti- granulated can then be further ground to a part size
cules plus petite convenable pour le pastillage et on peut y ajouter des excipients appropriés pour éviter le collage des granules sur les poinçons ou matrices pendant le pastillage Cette étape peut être effectuée soit par saupoudrage,soit par mélange à sec avec des adsorbants tels que silice précipitée, phosphate de calcium bi ou tri-basique, talc, etc Enfin, la matière granulée est convenablement smaller cules suitable for pelletizing and suitable excipients can be added to it to prevent sticking of the granules on the punches or dies during the pelletizing This step can be carried out either by dusting or by dry mixing with adsorbents such as precipitated silica , bi or tri-basic calcium phosphate, talc, etc. Finally, the granulated material is suitably
lubrifiée et facultativement additionnée d'agents désagrégeants. lubricated and optionally supplemented with disintegrating agents.
Pour la formulation à libération lente, également, les différents excipients sont ajoutés progressivement au principe actif Si la formulation est trop mouillée et donne une masse affaissée, l'excès d'eau est éliminé avant l'étape de granulation par addition d'un diluant inerte fortement adsorbant,tel que le dioxyde de silicium La granulation peut ensuite être effectuée en faisant passer le mélangesoit à travers un tamis convenable, soit For the slow-release formulation, also, the various excipients are gradually added to the active principle. If the formulation is too wet and gives a sagging mass, the excess water is removed before the granulation step by adding a diluent. inert strongly adsorbent, such as silicon dioxide Granulation can then be carried out by passing the mixture either through a suitable sieve, or
à travers une plaque comportant des trous d'une dimension conve- through a plate with holes of a suitable size
nable Dans ce cas également, après séchage des granules ainsi obtenus, il peut être nécessaire de réduire leur dimension de particules pour améliorer le pastillage On ajoute alors un ou plusieurs agents antiadhésifs et lubrifiants et on mélange bien pour donner les granules de dim m sion finale Ces granules, comme ceux de la formulation à libération rapide, sont utilisés pour alimenter une presse à pastiller et donnent les comprimés en deux portions représentés dans les dessins annexés, selon les techniques In this case also, after drying of the granules thus obtained, it may be necessary to reduce their particle size to improve the tableting. One or more non-stick agents and lubricants are then added and mixed well to give the granules of final size. These granules, like those of the quick-release formulation, are used to feed a tablet press and give the tablets in two portions represented in the accompanying drawings, according to the techniques.
classiques bien connues de l'homme de l'art. well known to those skilled in the art.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans The following examples illustrate the invention without
toutefois en limiter la portée.however limit its scope.
Exemple 1Example 1
Préparation des granules à libération rapide On utilise la composition suivante pour préparer des granules qui forment la portion à libération rapide de 000 comprimés: Ingredient Grammes Suloctidil 2 500 Phosphate de calcium 50 "Aerosil V 200 " 125 Gélatine 75 Glycérine 25 Mannitol 125 Amidon de mais 1 747,5 Silice précipitée 100 Stéarate de magnésium 125 "FDC Red 3 " (E 127) 2,5 1) On ajoute au Suloctidil en agitant une solution Preparation of the rapid-release granules The following composition is used to prepare granules which form the rapid-release portion of 000 tablets: Ingredient Grams Suloctidil 2,500 Calcium phosphate 50 "Aerosil V 200" 125 Gelatin 75 Glycerin 25 Mannitol 125 Corn starch 1,747.5 Precipitated silica 100 Magnesium stearate 125 "FDC Red 3" (E 127) 2.5 1) A solution is added to Suloctidil
de la gélatine et de la glycérine dans 450 g d'eau distillée. gelatin and glycerin in 450 g of distilled water.
2) On ajoute ensuite au mélange obtenu i' "AEROSIL V 200 " le mannitol et une partie ( 1 672,5 g) de l'amidon de mais, et on mélange le tout jusqu'à obtenir une masse homogène. 3) On prépare une pate d'amidon en mélangeant le reste de l'amidon de mais avec l'agent colorant et 675 g d'eau distillée On chauffe le mélange au bain-marie jusqu'à obtenir une 2) The mannitol and part (1,672.5 g) of the corn starch are then added to the mixture obtained with "AEROSIL V 200", and the whole is mixed until a homogeneous mass is obtained. 3) A starch paste is prepared by mixing the rest of the corn starch with the coloring agent and 675 g of distilled water. The mixture is heated in a water bath until a
pate d'amidon rouge.red starch paste.
4) On ajoute ensuite la pate d'amidon au mélange préparé selon 2) cidessus et on agite le tout jusqu'à obtenir une 4) Then add the starch paste to the mixture prepared according to 2) above and stir everything until a
masse homogène.homogeneous mass.
) On tamise cette masse à travers un granulateur ) This mass is sieved through a granulator
oscillant muni d'un tamis ayant des ouvertures d'environ 3-3,5 mm. oscillating fitted with a sieve having openings of about 3-3.5 mm.
On sèche ensuite les granules à 40 C pendant quelques heures. The granules are then dried at 40 ° C. for a few hours.
6) On fait ensuite passer à force les granules ainsi o b tenus à travers un tamis ayant des ouvertures de moins de 6) The granules thus o b are then forced to pass through a sieve having openings of less than
1,5 mm.1.5 mm.
7) On mélange les granules o btenus avec le phosphate 7) The granules o obtained are mixed with the phosphate
de calcium tribasique, le stéarate de magnésium et la silice préci- of tribasic calcium, magnesium stearate and the above silica
pitée.pitied.
Exemple 2Example 2
Préparation des granules à libération lente On utilise la composition suivante pour préparer Preparation of slow-release granules The following composition is used to prepare
les granules qui forment la portion à libération lente de 25 000 com- the granules that form the slow release portion of 25,000
primés. Ingrédients Grammes Suloctidil 5 000 Phosphate de calcium tribasique 250 "Tween 80 " 30 Polyéthylènegycol, P M 6000 265,75 Saccharose 412,5 "Màthocel A 15 " 300 "Aerosil V 200 '" 300 Silice précipitée 550 award-winning. Ingredients Grams Suloctidil 5,000 Tribasic calcium phosphate 250 "Tween 80" 30 Polyethylene glycol, P M 6000 265.75 Sucrose 412.5 "Mathocel A 15" 300 "Aerosil V 200 '" 300 Precipitated silica 550
Stéarate de magnésium 166,75 -Magnesium stearate 166.75 -
1) On ajoute le "lethocel A 15 " à une solution du "t Lween 80 ", du saccharose, du polyéthylèneglycol 6000 dans 1 675 g d'eau distillée c auffée au bain-marie et on refroidit le mélange 1) Add "lethocel A 15" to a solution of "t Lween 80", sucrose, polyethylene glycol 6000 in 1 675 g of distilled water c auffé bain-marie and the mixture is cooled
obtenu en agitant.obtained by shaking.
2) On ajoute le mélange préparé selon 1) à un mélange de Suloctidil et du phosphate de calcium en agitant jusqu'à ce que l'on obtienne une sse affaissée On y ajoute ensuite 2) The mixture prepared according to 1) is added to a mixture of Suloctidil and calcium phosphate, with stirring, until a slump is obtained. Then added to it.
1 ' "'erosil V 200 ".1 '"' erosil V 200".
3) On tamise la masse obtenue à travers un granu- 3) The mass obtained is sieved through a granule
lateur oscillant muni d'un tamis ayant des ouvertures d'environ 6,0-6,5 mm On sèche les granules obtenusà 40 C pendant quelques heures,puis on les fait passer à force à travers un tamis ayant des ouvertures de 1,5 mn et on sache à nouveau pendant encore quelques heures. 4) On mélange les granules sous 3) ci-dessus oscillating lator provided with a sieve having openings of approximately 6.0-6.5 mm The granules obtained are dried at 40 ° C. for a few hours, then they are forced through a sieve having openings of 1.5 min and we know again for a few more hours. 4) The granules are mixed under 3) above
avec la silice précipitée et le stéarate de magnésium. with precipitated silica and magnesium stearate.
Exemple 3Example 3
Préparation d'un comprimé en cocarde -1) On presse en comprimésles granules préparés selon le paragraphe 7) de l'exemple 1 sur une machine à pastiller rotative Ronchi AM 13/8 ayant des poinçons de 8,5 mm Les comprimés de couleur rose obtenus ont une épaisseur de 4 + 0,1 mm et un poids Preparation of a Rosette Tablet -1) The granules prepared according to paragraph 7) of Example 1 are pressed into tablets on a Ronchi AM 13/8 rotary tableting machine having punches of 8.5 mm. The pink tablets obtained have a thickness of 4 + 0.1 mm and a weight
d'environ 195 mg.about 195 mg.
2) On place chaque comprime préparé selon 1) ci- 2) Each tablet prepared according to 1) is placed
dessus au milieu d'un poinçon de 11,5 mm d'une machine à pastiller rotative Kilian Prescoter alimentée avec les granules obtenus selon top in the middle of an 11.5 mm punch of a Kilian Prescoter rotary pelletizing machine supplied with the granules obtained according to
le paragraphe 4 de l'exemple 2 On obtient des comprimés en deux por- paragraph 4 of example 2 Tablets are obtained in two
tions, dans lesquels le petit comprimé rose préparé selon 1) ci- tions, in which the small pink tablet prepared according to 1) above
dessus apparaît sur une face du comprimé final Ces comprimés pèsent above appears on one side of the final tablet These tablets weigh
environ 486 mg.about 486 mg.
On peut asssi préparer le comprimé en cocarde en plaçant le petit comprimé à libération rapide sur une couche de la You can also prepare the roundel by placing the small quick-release tablet on a layer of the
granulation à libération lente et en pressant ensuite en comprimés. slow release granulation and then pressing into tablets.
Chaque comprimé ainsi obtenu à la composition suivante (les poids sont en mg): Portion à libération rapide Poids total de la portion à libération rapide 195 Suloctidil 100 Excipients pharmaceutiques inertes 95 Portion à libération lente Poids total de la portion à libération lente 291 Suloctidil 200 Agent tensio-actif 1,2 Agentsréglant la libération du principe actif 22,6 Excipients pharmaceutiques inertes 67,2 Poids total du comprimé 486 On détermine sur les comprimés ainsi obtenus la vitesse de dissolution du principe actif au moyen de l'appareil "Diffutest" Au moyen de cet appareil,qui consiste en une chambre thermostatique réglée à 370 C avec une roue portant des pinces réglée, pour tourner à 30 tr/min, le comprimé subit une série de conditions chimiques et mécaniques qui simulent les conditions physiologiques et comme elles sont préalablement établies, les résultats de l'essai Each tablet thus obtained has the following composition (the weights are in mg): Quick-release portion Total weight of the quick-release portion 195 Suloctidil 100 Inert pharmaceutical excipients 95 Slow-release portion Total weight of the slow-release portion 291 Suloctidil 200 Surfactant 1.2 Agents regulating the release of the active ingredient 22.6 Inert pharmaceutical excipients 67.2 Total weight of the tablet 486 The speed of dissolution of the active ingredient on the tablets thus obtained is determined by means of the "Diffutest" device By means of this device, which consists of a thermostatic chamber set at 370 C with a wheel carrying clamps set, to rotate at 30 rpm, the tablet undergoes a series of chemical and mechanical conditions which simulate physiological conditions and like them are established beforehand, the results of the test
sont reproductibles (Chiaromonte D et Coll Il Farmaco Ed. are reproducible (Chiaromonte D and Coll Il Farmaco Ed.
Pratica XXV/4, p 257 ( 1970)).Pratica XXV / 4, p 257 (1970)).
Dans la pratique,on place un comprimé soigneusement pesé (équivalant donc à une quantité appropriée de principe actif) dans une bouteille spéciale et on y ajoute une quantité fixée de suc gastrique artificiel La bouteille est placée dans le support à bouteille approprié dans la chambre thermostatique et on fait tourner à 30 tr/min pendant une durée déterminée Après quoi, on verse la _ suspension dans un récipient séparé et on mesure par des techniques analytiques classiques-la quantité de principe actif libérée On ajoute au comprimé restant dans la bouteille une quantité fixe de suc intestinal artificiel et on fait à nouveau tourner pendant une durée fixe Le comprimé subit au total le cycle de traitement suivant: I) 1 h dans le suc gastrique artificiel pl 1,5 II) 1 h dans le suc gastrique artificiel p H 4,5 III) 2 h dans le suc gastrique artificiel p 1 6,9 IV) 2 h dans le suc intestinal artificiel pa 6,9 V) 2 h dans le suc intestinal artificiel p H 7,2 In practice, a carefully weighed tablet (therefore equivalent to an appropriate amount of active ingredient) is placed in a special bottle and a fixed amount of artificial gastric juice is added to it. The bottle is placed in the appropriate bottle holder in the thermostatic chamber. and it is rotated at 30 rpm for a determined period of time after which the suspension is poured into a separate container and the quantity of active principle released is measured by conventional analytical techniques. An amount is added to the tablet remaining in the bottle. of artificial intestinal juice fixed and rotated again for a fixed period The tablet undergoes in total the following treatment cycle: I) 1 h in artificial gastric juice pl 1.5 II) 1 h in artificial gastric juice p H 4.5 III) 2 h in artificial gastric juice p 1 6.9 IV) 2 h in artificial intestinal juice pa 6.9 V) 2 h in artificial intestinal juice p H 7.2
Après chaque période de rotation, on mesure la quan- After each rotation period, the quantity
tité de principe actif libéré dans la suspension La quantité de prin- amount of active ingredient released into the suspension The amount of
cipe actif libéré est rapportée à un gramme et le pourcentage de libération est ensuite calculé au moyen de l'équation suivante: i O io K x 100 libération, % =K x 100 dans laquelle K est la quantité en mg de principe actif libéré par le comprimé dans chaque période de rotation, active ingredient released is related to one gram and the percentage of release is then calculated using the following equation: i O io K x 100 release,% = K x 100 in which K is the quantity in mg of active ingredient released by the tablet in each rotation period,
Z est la quantité en mg de principe actif par comprimé. Z is the quantity in mg of active ingredient per tablet.
Exemple 4Example 4
Détermination du pourcentage de Suloctidil libéré après les périodes Determination of the percentage of Suloctidil released after the periods
de rotation différentes.of different rotation.
A) Préparation du suc gastrique artificiel Dans un bécher de 1 000 ml,on place 118 ml de HC 1 1 N et 700 ml d'eau distillée; on ajoute ensuite 84 ml de Na OR 1 N A) Preparation of artificial gastric juice In a 1000 ml beaker, 118 ml of 1 N HC and 700 ml of distilled water are placed; 84 ml of 1 N Na OR are then added
en agitant On détermine le p H puisqu'il doit être de 1,5 + 0,05. by shaking We determine the p H since it must be 1.5 + 0.05.
On ajoute ensuite de l'eau distillée pour compléter à 1 000 ml. Distilled water is then added to make up to 1000 ml.
B) Préparation du suc intestinal artificiel On verse 3,42 g de monophosphate de potassium dans une fiole volumétrique de 100 ml eton ajoute de l'eau distillée B) Preparation of artificial intestinal juice 3.42 g of potassium monophosphate are poured into a 100 ml volumetric flask and distilled water is added.
jusqu'au volume On transvase trois portionsde 25 ml de cette solu- up to volume We transfer three 25 ml portions of this solution
tion dans trois béchers séparés de 1 000 ml On ajoute en agitant tion in three separate 1000 ml beakers Add with stirring
dans chaque bécher 38 ml de Na O Hl 1 E et environ 700 ml d'eau distillée. in each beaker 38 ml of Na O Hl 1 E and approximately 700 ml of distilled water.
On ajuste le p Hi à 4,5 dans le premier bécher, à 6,9 dans le second et à 7,2 dans le troisième par addition de HC 1 IN On transvase chaque solution dans une fiole volumétrique de 1 000 ml et on ajoute de l'eau The p Hi is adjusted to 4.5 in the first beaker, to 6.9 in the second and to 7.2 in the third by adding HC 1 IN. Each solution is poured into a volumetric flask of 1000 ml and added some water
distillée jusqu'au volume.distilled to volume.
C) Technique de dosage On prépare des quantités convenables de suc gastrique artificiel et de suc intestinal artificiel et on chauffe à 37 C On pèse soigneusement un comprimé de Suloctidil à libération retardée de l'exemple 3 et on le place dans une bouteille rotative de ml On ajoute 75 mil de suc gastrique artificiel et on place la bouteille dans la pince appropriée de la cellule thermostatique, C) Assay Method Suitable quantities of artificial gastric juice and artificial intestinal juice are prepared and heated to 37 C. A tablet of delayed release Suloctidil from Example 3 is carefully weighed and placed in a rotary ml bottle 75 mil of artificial gastric juice are added and the bottle is placed in the appropriate clamp of the thermostatic cell,
-5 préalablement ajustée à 37 + 0,5 C et on fait tourner à 30 tr/min. -5 previously adjusted to 37 + 0.5 C and rotated at 30 rpm.
On met en oeuvre le cycle à cinq stades décrit ci-dessus. The five-stage cycle described above is implemented.
A la fin de chaque période de rotation, on transvase la suspension dans une fiole volumétrique de 300 ml On lave la bouteille avec environ 10 ml d'eau distillée que l'on ajoute ensuite à la suspension dans la fiole On ajoute ensuite à la suspension environ 175 ml d'alcool éthylique absolu et on agite vigoureusement At the end of each rotation period, the suspension is transferred to a volumetric flask of 300 ml. The bottle is washed with approximately 10 ml of distilled water, which is then added to the suspension in the flask. It is then added to the suspension. about 175 ml of absolute ethyl alcohol and shake vigorously
le mélange pendant 5 minutes pour dissoudre les granules de Suloc- the mixture for 5 minutes to dissolve the granules of Suloc-
tidil On ajoute ensuite de l'éthanol absolu jusqu'au volume, on agite le mélange et on filtre dans une fiole d'Erlenmeyer de 300 ml, tidil Then absolute ethanol is added to the volume, the mixture is stirred and filtered into a 300 ml Erlenmeyer flask,
en jetant les 50 premiers ml de filtrat On dose par voie spectro- throwing away the first 50 ml of filtrate We dose spectrally
photométrique à 260 ml la quantité de Suloctidil libérée dans ces fractions On ajoute ensuite au comprimé restant dans la bouteille rotative 75 ml du suc intestinal artificiel à p H 4,5 comme indiqué dans le tableau ci-dessus et on répète les opérations ci-dessus Les pourcentages moyens de libération du principe actif obtenus à photometric at 260 ml the amount of Suloctidil released in these fractions Then added to the remaining tablet in the rotating bottle 75 ml of artificial intestinal juice at p H 4.5 as indicated in the table above and the operations above are repeated The average percentages of release of the active ingredient obtained at
différentes heures dans le mode opératoire ci-dessus sont les sui- different times in the above procedure are the following
vants le heure 33 % 2 e heure 44 % 4 e heure 67 % 6 e heure 86 % 8 e heure 96 % before hour 33% 2nd hour 44% 4th hour 67% 6th hour 86% 8th hour 96%
La durée de désagrégation du petit comprimé à libé- The disintegration time of the small release tablet
ration rapide de l'exemple 3 paragraphe 1, mesurée au moyen de l'appareil proposé à cet effet par US Pharmacopea XIX, avec le suc gastrique artificiel et en maintenent la température à 37 C, est rapid ration of example 3 paragraph 1, measured by means of the apparatus proposed for this purpose by US Pharmacopea XIX, with the artificial gastric juice and maintaining the temperature at 37 ° C., is
à 10 minutes.10 minutes.
Exemple 5Example 5
On dragéifie des comprimés ayant la même composi- Tablets with the same composition are coated
tion qu'à l'exemple 3 et préparés sensiblement comme décrit dans le tion as in Example 3 and prepared substantially as described in the
m Ame exemple,mais avec une légère modification du processus de formu- m Same example, but with a slight modification of the formulation process
lation, au moyen d'un rélange sirop de s:creleau 1: 2 et d'un léger excès d'une poudre composee de 20 % de sucre broyé, 60 i de talc et % de dioxyde de titane On détermina sur ces comprimés la vitesse de dissolution du Suloctidil Les vitesses de libération déterminées comme décrit à l'exemple 4 sont les suivantes: le heure 34 % 2 e heure A 6 ' 4 e heure 70 6 e heure 86 % lation, by means of a syrup mixture of s: crenel 1: 2 and a slight excess of a powder composed of 20% ground sugar, 60 i talc and% titanium dioxide The tablets were determined on dissolution rate of Suloctidil The release rates determined as described in Example 4 are as follows: the hour 34% 2 nd hour A 6 '4 th hour 70 6 th hour 86%
8 e heure 98 %.8 th hour 98%.
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