CH637384A5 - Fluormethylderivate von histamin und verwandten verbindungen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch nützliche Halogenmethylderivate von Histamin und verwandten Verbindungen.

Die meisten Säugetiergewebe enthalten Histamin, dessen Konzentration besonders in der Haut, in der Darmschleimhaut und in den Lungen besonders hoch ist. Jedes Histamin enthaltende Säugetiergewebe einschliesslich weisse Blutzellen scheinen in der Lage zu sein, aus Histidin das Amin zu synthetisieren. Das Hauptenzym, das in vivo die Umwandlung von Histidin in Histamin katalysiert, ist Histidin-decarboxylase, welche für das Substrat L-Histin spezifisch 5 ist. In vielen Geweben ist die Hauptfundstelle von Histamin die Mastzelle oder, im Falle von Blut, die basophile Zelle, welche das zirkulierende Gegenstück der im Gewebe fixierten Mastzelle darstellt.

Mastzellen sind nicht die einzige Gewebequelle für io Histamin, das in wesentlichen Mengen in der menschlichen Epidermis, dem Zentralnervensystem und der Gastrointesti-nalmucosa vorliegt.

Histamin ist an verschiedenen physiologischen Verfahren beteiligt. Histamin wird während der Antigen-Antikörper-is Reaktion freigesetzt und ist zum grossen Teil für die Über-sensitivitätsreaktion, die durch Vasodilatation, Jucken und Ödembildung charakterisiert ist, verantwortlich. Die Art von Antigen-Antikörper-Reaktion, wobei die beteiligten Hauptzellen die Mastzellen und basophilen Zellen, von welchen 20 Histamin freigesetzt wird, sind, wird häufig als eine unmittelbare Hypersensitivitätsreaktion bezeichnet. Zusätzlich zu Antigenen oder Allergenen wird Histamin durch viele chemische Substanzen, Makromoleküle, Tiergifte, physikalische Insults (physical insult), wie Wärme und andere schädliche 25 Stimuli freigesetzt. Die Magensäuresekretion ist dafür bekannt, dass sie durch Histamin stimuliert wird. Ebenfalls ist Histamin bekannt, dass es häufig an der Einleitung von Schmerz und Jucken hervorrufenden Sinnesimpulsen beteiligt ist. Es wurde ebenfalls gefunden, dass Histaminspiegel in 30 vielen Geweben, die schnellem Wachstum unterworfen sind, z.B. embryonischem Gewebe, regenerierendem Leberwachstum und malignem Wachstum hoch sind.

Correlationen zwischen dem Histaminspiegel und der Histidindecarboxylase-Wirksamkeit in Geweben wurden un-35 tersucht. Im Gehirn, das Histamin und Histidindecarboxylase enthält, verläuft die Umwandlung von Histamin, die durch Stressstimuli, die ebenfalls die Histidindecarboxylaseaktivität erhöhen, vergrössert wird, schnell. Inhibitoren von L-Histi-dindecarboxylase, wie a-Hydrazinohistidin, sind dafür be-40 kannt, dass sie die Histaminkonzentrationen verringern. Bei fötalem Gewebe von Ratten, wo Histamin in hohen Konzentrationen vorliegt, wurde gezeigt, dass die Inhibierung von L-Histidindecarboxylase die fötale Entwicklung hemmt.

Die Effekte von Histamin und seine Wirkungsart sind 45 gut dokumentiert. Es wird angenommen, dass das Amin seinen Effekt durch mindestens zwei Rezeptoren, die als Ht- und H2-Rezeptoren klassifiziert werden, ausübt. Verschiedene Mittel sind dafür bekannt, dass sie den Effekten von Histamin entgegenwirken, jedoch verhindern nicht alle der-50 artigen Mittel die Bildung von Histamin. Z.B. wird angenommen, dass klassische Antihistaminika, die bei der Behandlung von allergischen Reaktionen nützlich sind, ihre Nützlichkeit durch Störung der Bindung von Histamin mit HrRezeptoren ausüben. Von ähnlichen Mitteln, die nütz-55 lieh sind, um den stimulierenden Effekt von Histamin auf die Magensäure'sekretion entgegenzuwirken, wird angenommen, dass sie dadurch wirken, dass sie die Bindung von Histamin mit H2-Rezeptoren stören.

Mittel, die in der Lage sind, HrRezeptoren zu blockie-6o ren, finden bei der Behandlung von akuten exudativen Arten von Allergien, wie saisonale Rhinitis, Heufieber, Heuschnupfen mit Niesen (pollinosis relieving the sneezing), laufende Nase, juckende Augen, Nase und Kehle, Verwendung. Solche Mittel sind ebenfalls nützlich bei der Bekämp-65 fung von Husten und finden zu einem gewissen Grade Verwendung bei der Behandlung von systemischer Anaphylaxie und Bronchialasthma. Antihistaminika, welche über HrRezeptoren wirken, sind ebenfalls bei der Behandlung von al-

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lergischen Dermatosen, wie akuter und chronischer Urticaria, Gefässödem, kribbelnden Hautjucken, z.B. atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis, bei der Behandlung von urti-cariellen und ödematösen Schäden der Serumkrankheit, bei der Bekämpfung von Bluttransfusionsreaktionen und von Arzneimittelreaktionen, die allergischen Phänomenen zuzuschreiben sind, nützlich. Mittel, welche die H2-Rezeptoren blockieren, sind bei der Behandlung von Magengeschwüren, dem Zollinger-Ellison-Syndrom und anderen gastrischen hypersekretorischen Zuständen nützlich.

Mittel, welche die Bildung von Histamin durch Inhibierung der Aktivität von Histamindecarboxylase blockieren, z.B. a-Methylhistidin und a-Hydrazinohistidin, sind, wie berichtet wird, in der gleichen Weise wie Antihistaminika, die Hr und H2-Rezeptoren blockieren, nützlich. Zusätzlich sind die Histidindecarboxylaseinhibitoren bei der Bekämpfung von bestimmten Tumoren, die einen hohen Histamin-gehalt aufweisen, wertvoll.

Die erfindungsgemässen Verbindungen hemmen die Bildung von Histamin, indem sie die Wirkung von Histidin-decarboxylase inhibieren, was die Verbindungen bei der Behandlung von pathophysiologischen Zuständen, welche vom Histamin herrühren, wertvoll macht. Die erfindungsgemässen Verbindungen können in der gleichen Art und Weise und für die gleichen Zwecke wie die Verbindungen, die Hj- und H2-Rezeptoren antagonisieren, verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I:

2~tnh r

ch2-ch-nhr

Ri worin Y einen Rest der Formel FCH2-, F2CH- oder F3C-, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, worin der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad-oder verzweigtkettig ist, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad-oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der Formel

O

II

—C—CH—R3

nh2

worin R3 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, und jeder der Reste Rj und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rj ein Wasserstoffatom und R2 ein Fluoratom bedeutet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als Salze vorliegen, insbesonders als pharmazeutisch akzeptable Salze.

Unter die weiter oben angeführte Formel I fallen auch die einzelnen optischen Isomeren.

Der in der vorstehend genannten allgemeinen Formel verwendete Ausdruck Alkylcarbonylrest, bedeutet einen Rest der Formel

O

II

—C—Alkyl,

worin der Alkylrest gerad oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. der Methylrest, Ethylrest, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest und tert.-Butylrest.

Der in der allgemeinen Formel I verwendete Ausdruck Alkoxycarbonylrest bedeutet einen Rest der Formel

O

II

—C—O—Alkyl worin der Alkoxyrest, d.h. der -O-Alkyl-Rest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. der Methoxyrest, Ethoxyrest, n-Propoxyrest, Isopropoxyrest, n-Butoxyrest und tert.-Butoxyrest.

Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen insbesondere nichttoxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfon-säure, Salicylsäure, Maleinsäure, Cyclaminsäure, Malon-säure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure gebildet werden. Die Salze können in üblicher Art und Weise hergestellt werden.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind jene Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylcarbonylrest, worin der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, wobei Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, besonders bevorzugt sind.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin jeder der Reste R2 und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, ein Wasserstoffatom und R3 ein Fluoratom bedeutet, sind ebenfalls bevorzugt. Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel I, worin Y einen Rest der Formel FCH2- oder F2CH- bedeutet.

Illustrative Beispiele für erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende:

l-Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethylamin,

l-Fluormethyl-2- [5-(2-f luor)imidazolyl] ethylamin,

l-Trifluormethyl-2-[5-(4-methyl)imidazolyl]ethylamin,

l-Fluormethyl-2-[5-(2,4-dimethyl)imidazolyl]ethylamin,

l-Difluormethyl-2-[5-(2,4-diethyl)imidazolyl]ethylamin,

l-Trifluormethyl-2- [5-(2,4-diisopropyl)imidazolyl] ethylamin,

l-Fluormethyl-2-[5-(2,4-di-tert.-butyl)imidazolyl]ethylamin,

l-Difluormethyl-2-[5-(2-n-butyl)imidazolyl]ethylamin,

N-{l-Difluormethyl-2-[5-(2-fluor)imidazolyl]ethyl}-acetamid,

N- [ 1 -Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethyl ] methyl-carbamat,

N-{l-FluormethyI-2-[5-(2-ethyl)imidazolyl]ethyl}-2-amino-

propionamid und N-[l-Difluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethyl]-2-amino-3-phenyl-propionamid.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind irreversible Inhibitoren von Histidindecarboxylase, dem Enzym, welches in vivo Histidin in Histamin umwandelt. So blockieren die Verbindungen die Bildung von Histamin, welches dafür bekannt ist, dass es bei bestimmten pathophysiologischen Zuständen eine wichtige Rolle spielt. Als Inhibitoren von Histidindecarboxylase sind die erfindungsgemässen Verbindungen in der gleichen Art und Weise wie bekannte Antihistaminika, ob solche Verbindungen ihre Wirksamkeit durch Blockierung der Hx- und H2-Rezeptoren oder andere Mittel ausüben, nützlich.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung der auf Histamin zurückzuführenden pathophysiologischen Zustände. So sind die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvoll bei der

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Behandlung von akuten exudativen Arten von Allergie, wie saisonale Rhinitis, Heufieber und Heuschnupfen mit Niessen, laufender Nase, juckenden Augen, juckender Nase und juckender Kehle. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Husten und systemischer Anaphylaxie und Bronchialasthma und sind ebenfalls wertvoll als Bronchodilatoren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls bei der Behandlung allergischer Dermatosen, wie akuter Urticaria, chronischer Urticaria, Gewebeödem, kribbelnden Hautjucken, z.B. atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis, wertvoll. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls nützlich bei der Behandlung von urticariellen und ödematösen Schäden der Serumkrankheit, Bluttransfusionsreaktxonen, die dem allergischen Phänomen und Erbrechen zuzuschreiben sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ebenfalls bei der Behandlung von Magengeschwür, dem Zollinger-El-lison-Syndrom und anderen gastrischen Hypersekretionszu-ständen wertvoll. Wie vorstehend beschrieben, wurde gefunden, dass Histaminkonzentrationen in schnell wachsenden Geweben, wie Tumoren, hoch sind, daher können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I durch Inhibierung der Bildung von Histamin bei der Bekämpfung des Wachstums von bestimmten Tumoren, z.B. dem Walker-Mammacarcinom und Ehrlich-Aszites-Tumoren nützlich sein.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Erzielung des gewünschten Effektes in verschiedener Weise verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten dem zu behandelnden Patienten entweder oral, parenteral, d.h. subkutan, intravenös oder intraperitoneal, oder topisch verabreicht werden. Die Verbindungen können durch intranasales Einflössen oder durch Anwendung auf die Schleimhäute, wie z.B. die der Nase, der Kehle und der Luftröhre, z.B. in einem Aerosolspray, das kleine Partikeln einer erfindungsgemässen Verbindung in einer Spraylösung oder in Trockenpulverform enthält, verabreicht werden.

Die Menge der verabreichten neuen Verbindung variiert und kann jede beliebige wirksame Menge sein. Abhängig vom Patienten, dem behandelten Zustand und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten neuen Verbindung über einen weiten Bereich variieren, um eine wirksame Menge in Form einer Dosierungseinheit von etwa 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis und vorzugsweise von etwa 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung des gewünschten Effektes bereitzustellen. Z.B.

kann der gewünschte Effekt durch Verabreichung einer Dosierungseinheit, wie z.B. einer Tablette, die von 10 bis 500 mg einer neuen erfindungsgemässen Verbindung enthält, ein-bis viermal täglich erhalten werden.

Der Ausdruck Patient, wie er hierin verwendet wird, bedeutet Warmblüter, wie Vögel und Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Pferde, Rinder und Menschen.

Die festen Dosierungseinheitsformen können die üblicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, die der üblichen Gelatinekapsel entspricht, die eine erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger, z.B. Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthält. Gemäss einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemässen Verbindungen mit üblichen Tablettenbasen, wie Lactose, Saccharose oder Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln, wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, disintegrierenden Mitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert sein.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosen einer Lösung oder Suspension der

Verbindung in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie einer sterilen Flüssigkeit, wie Wasser und Ölen, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels und anderen pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien verabreicht werden. Beispiele für Öle, die in diesen Präparaten verwendet werden können, sind jene aus Rohöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalz, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Ethanole und Gly-cole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die Verbindungen können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantationspräparates, die derart formuliert werden können, dass sie eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffes gestatten, verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder gepresst werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektion oder Implantation implantiert werden. Implantate können inerte Materialien, wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, z.B. Silikonkautschuk (Silastic, Dow-Corning Corporation) anwenden.

Für die Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemässen Verbindungen in Lösung oder Suspension zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Di-chlordifluorethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan mit den üblichen Adjuvantien, wie Colösungsmitteln und Netzmitteln, falls notwendig oder gewünscht, in einen unter Druck befindlichen Aerosolbehälter abgepackt werden. Die Verbindungen können ebenfalls in einer nicht unter Druck befindlichen Form, wie in einer Vernebelungsvorrichtung oder einem Atomizer verabreicht werden.

Die Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von Histidindecarboxylase kann folgendermassen demonstriert werden: Eine Verbindung der allgemeinen Formel I wird entweder oral oder parenteral als wässrige Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäure verabreicht. Bei verschiedenen Zeitintervallen nach der Verabreichung der Testverbindung wird den Tieren intraperitoneal 2 (xCi 2-14C-L-Histi-din verabreicht. Zwei Stunden nach der Injektion von markiertem Histidin werden die Tiere getötet und die Menge an radioaktivem Histamin, das im Drüsenteil des Magens vorliegt, wird wie von K. M. Mole und D. M. Shepherd, J. Pharm. Pharmac. 25, 609-613 (1937) beschrieben, bestimmt.

Zusätzlich zu der Nützlichkeit als pharmakologische Mittel sind die erfindungsgemässen Verbindungen, worin R ein Wasserstoff a tom bedeutet, nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosphorinderivaten der allgemeinen Formel II

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—CH2-CHNHCH£—^-CHa-C-NH

Ri 0

-N-Nj^-CHSX

COOM

(il)

worin X ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxyrest und M ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung bedeuten und Rj, R2 und Y die vorstehend für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzen, die als Antibiotika nützlich sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neue Verbindungen, die als Antibiotika nützlich sind und in einer Art und Weise ähnlich der von vielen gut bekannten Cephalosporinderivaten, z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und pharmazeutisch akzeptable Salze und Isomere derselben können allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter, d.h. Vögel und Säugetiere, z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde und Menschen, verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen formuliert werden. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe, z.B. ausreichend Kochsalz oder Glukose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen. Für topische Verabreichung können die Verbindungen der allgemeinen Formel II, Salze und Isomere derselben in Cremes oder Salben eingearbeitet werden.

Illustrative Beispiele für Bakterien, gegen welche die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomere derselben wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Illustrative pharmazeutisch akzeptable nichttoxische anorganische Säure-additionssalze der Verbindungen der Formel II sind Mineralsäureadditionssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Sulfamate, Phosphate, und organische Säureadditionssalze, z.B. Maleate, Acetate, Citrate, Oxalate, Succinate, Benzoate, Tartrate, Fumarate, Malate und Ascorbate. Die Salze können in üblicher Weise hergestellt werden.

Illustrative Beispiele für Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel II sind 7-[[2-[4-[l-FluormethyI-2-(4-imid-azolyl)ethylaminomethyl]phenyl]-acetyl]amino]-3-acetyloxy-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbon-säure, 7-[[2-[4-[l-Difluormethyl-2-[5-(2-fluor)-imidazolyl]-ethylaminomethyl] phenyl] acetyl] amino] -3-acetyloxymethyl--8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure und 7-[[2-[4-[l -Fluormethyl-2- [4-(2,5-dimethyl)imidazolyl] ethyl-aminomethyl] -phenyl ] acetyl] amino] -3-acetyloxymethyl-8--oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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'""-o-'-'-TCL »

worin X und M die vorstehend für die allgemeine Formel II angegebene Bedeutung besitzen, die wie in der US-PS io 3 919 206, auf die hierin Bezug genommen wird, beschrieben, hergestellt wird, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder 15 Isopropylalkohol oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0 bis 125°C und die Reaktionszeit von etwa % Stunde bis 24 Stunden variieren. Im Anschluss an die Solvolysereaktion wird die Amino-20 schutzgruppe gewöhnlich durch saure Hydrolyse entfernt und die Cephalosporinprodukte können durch übliche Techniken isoliert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden z.B. dadurch herge-25 stellt, dass man ein geeignet substituiertes 5-Imidazolyl-halo-genmethylketon-derivat, wie es nachfolgend durch die Formel IV beschrieben wird, zum entsprechenden Alkohol reduziert, der in einem Lösungsmittel, wie Ethern, z.B. Di-ethylether, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Benzol oder Di-30 methokyethan unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, bei etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise etwa 25°C, etwa x/2 Stunde bis 24 Stunden mit einem Äquivalent eines Imides, wie Phthalimid, Succinimid oder Maleinimid, 1,1 Äquivalenten eines Phosphins, z.B. Triphenylphosphin, 35 oder eines Trialkylphosphins, wie Tri-n-butylphosphin, und 1,1 Äquivalenten Diethylazodicarboxylat behandelt wird. Das dabei erhaltene Imidoderivat kann anschliessend zum freien Amin hydrolysiert werden.

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2 jj N-S02-—Ç~/) CH:

N

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(IV)

>X (in)

c00m

In dieser allgemeinen Formel IV besitzen Y, Rx und R2 die vorstehend für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung.

Die Reduktion der Ketone der allgemeinen Formel IV so zu dem entsprechenden Alkohol wird vorzugsweise chemisch unter Verwendung von z.B. 1 bis 10 Äquivalenten eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder Dimethylthioboran, oder kata-55 lytisch unter Verwendung von z.B. Raney-Nickel, Rhodium, Palladium auf Kohle oder Platinoxyd erreicht. Die Gesamt-reaktionszeit variiert im allgemeinen von etwa 10 Minuten bis 24 Stunden und die Temperatur variiert von etwa —40°C bis 100°C, abhängig von dem angewandten Reduk-60 tionsmittel. Bei chemischer Reduktion variiert die Reaktionszeit im allgemeinen von etwa 10 Minuten bis 24 Stunden, wobei die Temperaturen von etwa —40°C bis 65°C variieren. Geeignete Lösungsmittel für die chemische Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel IV umfas-65 sen niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol oder Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Bei einer bevorzugten katalytischer Reduktion variiert die Reaktionszeit von etwa 1 Stunde bis 24 Stunden, wobei die Reaktionstempera-

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•turen von etwa 25 bis 100°C und der Druck von 1 Atmosphäre bis 120 Atmosphären variiert. Geeignete Lösungsmittel für die katalytische Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV umfassen niedere Alkohole, z.B. Methanol oder Ethanol, Essigsäure oder Ethylacetat. Die chemische Reduktion wird bevorzugt.

Die Hydrolyse zum Amin und zur Entfernung irgendwelcher Ringschutzgruppen kann unter Verwendung einer starken Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, z.B. To-luolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Wasser bei Rückflusstemperatur innerhalb von etwa 4 bis 48 Stunden oder unter Verwendung von z.B. 1 bis 3 Äquivalenten Hydrazin, Methylhydrazin oder Methylamin bei einer Temperatur von etwa 25°C bis Rückflusstemperatur innerhalb von etwa 1 Stunde bis 12 Stunden, gefolgt von der Behandlung mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure, wie vorstehend beschrieben, oder durch Hydrogenolyse der Schutzgruppe, wenn angemessen, erreicht werden.

Wie vorstehend angezeigt, können in der Reaktion Tri-alkylphosphine, wie Tri-n-butylphosphin, angewandt werden. Der Ausdruck «Alkyl» bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Tri-alkylphosphine sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt, können dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechenden Derivate, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat, y2 Stunde bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 0°C bis 25°C mit einem Säurehalogenid der Formel

O

Ii

R4—C—Halo worin Halo ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom oder ein Bromatom, und R4 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkoxycarbonylrest, worin der Alkoxyteil gerad- oder verzweigtkettig ist und von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, werden bevorzugt dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoff bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumborat, von etwa Stunde bis 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 25°C mit einem Alkylhalogenformiat der Formel

0

II

Halo—C—ORs,

worin Halo ein Halogenatom, wie ein Chloratom oder ein Bromatom, und R5 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Rest der Formel

O

II

—C—CH—R3

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worin R3 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet, darstellt, können dadurch hergestellt werden, dass man das entsprechende Derivat, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder andere Ether oder Methylenchlorid oder Chloroform, und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wenn die freie Säure angewandt wird, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 35°C etwa 1 Stunde bis 12 Stunden mit einer Säure der Formel

HOOC—CH—R3,

I

NHa worin R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und die Aminogruppe geeignet geschützt ist, z.B. mit einem tert.-Butoxycarbonylrest oder einem Benzyloxycarbonylrest, oder einem Anhydrid derselben behandelt und anschliessend sauer oder basisch hydrolysiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y einen Rest der Formel FCH2- bedeutet, werden in der Regel dadurch erhalten, dass man ein entsprechend substituiertes 5-Imidazolylmethyl-substituiertes Methylketon der Formel V

ri Ii -so2-(T)- ch3

U\ fi w i xch2-c-ch2r6 Ri worin Rj und R2 die vorstehend für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R6 eine geeignete Abgangs-Gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, einen Mesylat-rest, einen Tosylatrest, einen Triflatrest oder einen Trifluor-acetatrest, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykol, Acetonitril, Aceton, Benzol oder Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200°C etwa 2 bis 48 Stunden mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie z.B. Kaliumfluorid, Silberfluorid, Cäsiumfluorid, Thal-liumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Die Abgangsgruppe R6 in der Formel V kann ebenfalls eine Diazogruppe sein, wobei dann das angewandte Fluorierungsmittel Fluorwasserstoff/Pyridin ist. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion, worin R6 eine Diazogruppe bedeutet, sind aprotische Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Pentan. Die Reaktionszeit variiert im allgemeinen von etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa —20 bis 65°C. Ein geeignetes Diazoketon-derivat, d.h. eine Verbindung der Formel V, worin R6 eine Diazogruppe bedeutet, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wird z.B. einer Lösung von Fluorwasserstoff/Pyridin, die auf — 10°C gekühlt ist, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise 1 Stunde bei — 10°C, anschliessend 2 Stunden bei etwa 25°C kräftig gerührt und dann in Eis gegossen. Die organische Phase kann abgetrennt, mit Base, z.B. Na-triumbicarbonat, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert werden, wobei ein entsprechend substituiertes 5-Imidazolyl-methyl-fluormethyl-ke-tonderivat der Formel IV erhalten wird.

Die Diazoketon-Derivate, d.h. die Verbindungen der Formel V, worin R6 eine Diazogruppe bedeutet, können aus dem entsprechenden Säurehalogenid, d.h. einem entsprechend substituierten 2-(5-Imidazolyl)acetylhalogenid, wobei das Halogenid, z.B. Chlorid sein kann, durch langsames Zusetzen des Säurehalogenides in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Benzol, Dimethoxyethan oder Dioxan zu einer Lösung von Di-

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azomethan, das auf etwa —40 bis 20°C gekühlt wurde, in Ether und anschliessendes etwa 1 stündiges bis 24stündiges kräftiges Rühren bei etwa 25°C erhalten werden. Das so erhaltene Diazoketon-Derivat kann durch Standardverfahren, z.B. Verdampfen des Lösungsmittels mit Reinigung durch Kristallisation oder Chromatographie isoliert werden oder kann ohne Isolation mit einem geeigneten Fluorierungsmit-tel, wie vorstehend beschrieben, behandelt werden.

Das vorstehend beschriebene, entsprechend substituierte Diazoketon-Derivat kann ebenfalls verwendet werden, um Verbindungen der Formel V, worin R6 z.B. ein Halogenatom einen Mesylatrest, einen Tosylatrest, einen Triflatrest oder einen Trifluoracetatrest bedeutet, durch allgemein in der Technik bekannte Verfahren herzustellen. Zur Erzielung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R6 ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iod-atom bedeutet, kann die entsprechende Verbindung der Formel V, worin R6 eine Diazogruppe bedeutet, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit wässrigem Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff behandelt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, worin R6 einen Mesylatrest, Tosylatrest, Triflatrest oder Trifluoracetatrest bedeutet, wird z.B. das entsprechende Diazoketon-Derivat, d.h. eine Verbindung der Formel V, worin R6 eine Diazogruppe bedeutet, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit verdünnter Schwefelsäure behandelt, wobei das entsprechende 5-Imidazolylmethyl-methanolketon-Deri-vat erhalten wird, das mit einem geeigneten Säurechlorid oder -anhydrid von Methansulfonsäure, p-ToluoIsuIfonsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder Trifluoressigsäure verestert wird.

Das entsprechend substituierte 2-(5-Iimidazolyl)acetyl-halogenid, das zur Herstellung der Diazoketon-Derivate der Formel V, d.h. Verbindungen, worin R6 eine Diazogruppe bedeutet, bevorzugt verwendet wird, kann aus den entsprechenden Säuren, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dichlormethan, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für etwa 1 bis 24 Stunden erhalten werden. Alternativ kann 1 Äquivalent der entsprechenden Säure mit 1 Äquivalent Oxalylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie vorstehend angegeben, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis 40°C für etwa 1 Stunde bis 24 Stunden behandelt werden. Die wie vorstehend beschrieben angewandten, entsprechend substituierten 2-(5-Imidazolyl)essigsäurederivate werden bevorzugt dadurch erhalten, dass man die entsprechende Säure in Gegenwart einer Base etwa 4 bis 20 Stunden bei etwa 25°C mit p-Toluolsulfonylhalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, behandelt. Diese Säuren sind in der Technik bekannt oder können durch saure oder basische Hydrolyse eines entsprechend substituierten 5-Imidazolylaceto-nitrils nach in der Technik bekannten Verfahren erhalten werden. Die entsprechend substituierten 5-Imidazolylaceto-nitrile sind in der Technik bekannt oder können durch Behandlung des entsprechenden 5-Imidazolylmethylhalogenides, z.B. des Chlorides, mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Dimethoxyethan, Wasser oder Glykol, oder einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Benzol, Hexamethylphosphortri-amid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetamid oder Dimethylacetamid in einer Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0 bis 150°C hergestellt werden. Die entsprechend substituierten 5-Imid-azolylmethylhalogenide sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik gut bekannte Methoden aus den entsprechenden, geeignet substituierten 5-ImidazoIyl-methanolderivaten, die in der Technik bekannt sind, z.B.

durch Behandlung des geeigneten Methanols, mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Bromwasserstoff, Iodwasserstoff oder Chlorwasserstoff, oder durch Behandlung mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphor-oxychlorid hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y einen Rest der Formel F2CH- bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man [[(Methylsulfinyl)methyl]thio]-methan oder [[(EthyIsulfinyI)methyl]thio]ethan mit einer geeigneten starken Base behandelt und anschliessend das erhaltene Produkt mit einem geeignet substituierten 5-Imid-azolylmethyl-Derivat der Formel VI

r-jpjj n-soa—çj)—*-^3

f (v«

j ch2occh3

worin Rj und R2 die vorstehend für Formel IV angegebene Bedeutung besitzen, alkyliert, das so erhaltene entsprechend substituierte 5-Imidazolylmethyl-substituierte Sulfinylderivat mit einer geeigneten starken Base behandelt, das so erhaltene Produkt mit einem Halogenmethylhalogen-Alkylierungs-mittel, wie Chlordifluormethan, Bromdifluormethan oder Difluormethan, alkyliert, das so erhaltene Produkt mit wäss-riger Säure hydrolysiert und das so erhaltene, R^ R2-substi-tuierte 5-Acetoxymethylimidazol-Derivat in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder eines organischen Amins, etwa 4 bis 20 Stunden bei etwa 25°C mit einem p-Toluol-sulfonyihalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, behandelt.

Geeignete starke Basen, die bei der vorstehend beschriebenen Herstellung der Difluormethyl-substituierten Keton-derivate angewandt werden können, sind beispielsweise Natriumhydrid, Dilithiumacetylid, Lithium-diisopropylamid, Butyllithium, Kalium-tert.-butoxid, Natrium-tert.-butoxid, Lithium-tert.-butoxid, Phenyllithium, Methyllithium, Na-triumamid, Lithiumamid oder Kaliumhydrid.

Die bei der Herstellung der Difluormethylketonderivate beschriebenen Alkylierungsreaktionen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylsulfoxid oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa —78 bis 65°C innerhalb von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. Eine bevorzugte Temperatur für die Difluormethyl-Alkylierungsstufe beträgt etwa 40°C. Die alkylierten Sulfinyl-Zwischenprodukte werden z.B. dadurch hergestellt, dass man mit gesättigter Kochsalzlösung abschreckt und anschliessend mit z.B. Diethylether, Dichlormethan oder Benzol extrahiert.

Die Hydrolyse der alkylierten Sulfinylderivate zum Keton wird bevorzugt unter Verwendung wässriger Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether oder Benzol bei etwa —20 bis 105°C, vorzugsweise in etwa 2 Stunden bewirkt. Im allgemeinen werden 0,3 Äquivalente Mineralsäure in 1,5% Wasser angewandt. Die Herstellung der Difluormethylketon-Deri-vate der Formel IV wird durch die spezifischen Beispiele näher erläutert.

Die Verbindungen der Formel VI können dadurch hergestellt werden, dass man die entsprechend substituierten Imidazol-5-ylmethanol-Derivate der Formel VII

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worin R! und R2 die vorstehend in Formel VI angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base bei etwa 25°C etwa 4 bis 20 Stunden mit einem p-Toluolsulfonylhalogenid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, behandelt, wobei das entsprechende l-Tosylimidazol-5-ylmethanol erhalten wird, das in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, etwa 2 bis 6 Stunden bei etwa 25°C mit Essigsäureanhydrid behandelt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y ein Rest der Formel F3C- bedeutet, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel VI etwa 10 Minuten bis 96 Stunden bei etwa 25°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in einem Lösungsmittel, wie in Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, oder niederen Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, oder Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethoxyethan mit Triphenylphosphin, behandelt. Nach Kühlen bildet sich gewöhnlich ein Niederschlag, der mit Lösungsmittel gewaschen und unter Verwendung von z.B. Ethylacetat, Acetonitril oder eines niederen Alkohols umkristallisiert wird, wobei das entsprechend substituierte 5-Imidazolylmethyl-phosphoniumsalz erhalten werden kann. Das entsprechend substituierte 5-Imidazolylmethyl-Phosphoniumsalz kann ebenfalls dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechend substituiertes 5-Imidazolylmethanol unter Verwendung von im allgemeinen den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie vorstehend angegeben werden, mit einem Triphenyl-prosphoniumsalz, wie Triphenylphosphoniumbromid, behandelt Das substituierte 5-Imidazolylmethyl-triphenylphospho-niumsalz kann zu überschüssigem (bis zu 25%) Natriumoder Lithiummetall, das in flüssigem Ammoniak gelöst ist, zugesetzt werden, dem eine katalytische Menge Eisen-III--nitrat unter Rühren über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten bis 3 Stunden zugesetzt wird, wonach der Ammoniak unter inerter Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, abgedampft wird. Ein geeignetes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, wird vorzugsweise zugesetzt und das resultierende 5-Imid-azolylmethylidenphosphoran kann aufgefangen werden. Das 5-Imidazolylmethylidenphosphoran wird gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 24 Stunden unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, mit einem Ester, wie einem niederen Alkylester, z.B. Methylester, Ethylester, n-Propylester, Isopropylester oder n-Butylester von Trifluoressigsäure, behandelt, wonach das Reaktionsgemisch konzentriert und destilliert werden kann, wobei das Olefin erhalten wird, das bevorzugt mit wässriger Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Benzol, etwa 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt wird. Die Menge der angewandten Säuren kann von einer katalytischen Menge bis zur konzentrierten Säure variieren. Die Chemie, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel IV, worin Y einen Rest der Formel F3C- bedeutet, wie vorstehend beschrieben angewandt wird, wird im allgemeinen von P. H. Betmann, Ang. Chem. Int. Ed. 1966, S. 308, beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Anwendungs-Beispiel 1

7-((4-(l-Difluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethyl)aminomethyl)~ phenyl)acetylamino)-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0 ]oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g 3-Acetyloxymethyl-7-[[2-[4-(chlor-methyl)phenyl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g l-Fluormethyl-2-(5--imidazolyl)etliylamin in 50 ml Ethanol wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde und ein Rückstand erhalten wurde, der an Silikagel unter Verwendung von Benzol-Aceton als Elutionsmittel chromato-graphiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Anwendungs-Beispiel 2 Eine illustrative Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist folgende:

(a) 1 -Difluormethyl-2-(5-imidazolyl)-

-ethylamin 20 mg

(b) Talk 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Die Formulierung wurde dadurch hergestellt, dass man die trockenen Pulver von (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb trieb und sie gut miteinander vermischte. Das Pulver wurde anschliessend in Hartgelatinekapseln in einem Füllgewicht von 115 mg pro Kapsel eingefüllt.

Anwendungs-Beispiel 3 Eine illustrative Zusammensetzung für Tabletten ist die folgende:

(a) l-Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)-

-ethylamin 20 mg

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Die Granulierung, die nach Mischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke erhalten wurde und mit Stärkepaste granuliert wurde, wurde getrocknet, gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepresst, die jeweils 110 mg wogen.

Anwendungs-Beispiel 4 Eine illustrative Zusammensetzung für eine injizierbare Suspension ist die folgende 1 ml Ampulle für eine intramuskuläre Injektion:

Gewicht-%

(a) 1 -Difluormethyl-2-(5-imidazolyl)-

ethylamin 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Wasser zur Injektion ad 100,0

Die Materialien (a)-(d) wurden gemischt, homogenisiert und in 1 ml Ampullen gefüllt. Die Ampullen wurden verschlossen und 20 Minuten bei 121°C in einem Autoklaven behandelt. Jede Ampulle enthielt 10 mg der neuen Verbindung (a) pro ml.

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Beispiel 1

l-Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethylamino-hydrobromid

(A) Eine Lösung von 29 mMol Diazomethan in 84 ml Ether, die auf 0°C gekühlt wurde und magnetisch gerührt wurde, wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit einer Lösung von 4,32 g (14,5 mMol) l-Tosyl-5-imidazolyl-acetylchlorid in 60 ml Ether versetzt. Nach l,5stündigem Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch einer Lösung von Chlorwasserstoff/Pyridin, vorgekühlt auf 0°C, zugesetzt. Die resultierende heterogene Lösung wurde 1,5 Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend auf Eis (150 g) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumbicar-bonat (pH 8) und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Konzentration des Gemisches unter vermindertem Druck wurde l-Tosyl-5-imidazolylmethylfluormethylketon erhalten.

(B) Eine Lösung von 20 mMol l-Tosyl-5-imidazoIylme-thylfluormethylketon in 25 ml Methanol, gekühlt auf — 10°C, wurde mit 30 mg Natriumborhydrid behandelt. Nach 2 Stunden bei — 10°C bis 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit

6 M HCl neutralisiert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das durch Destillation unter hohem Vakuum gereinigt wurde, wobei 3-Fluor-l-(l-tosyl-5-imidazolyl)propan-2-ol erhalten wurde. Eine Lösung von 2 g 3-Fluor-l-(l-tosyl-5-imidazolyl)-propan-2-ol, 1,37 gPhthalimid, 1,74 g Diethylazodicarboxylat in 2,4 g Triphenylphosphin und 25 ml Tetrahydrofuran wurde 20 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt, wonach das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft wurde und der erhaltene Rückstand in Benzol aufgenommen wurde. Das unlösliche Material wurde verworfen und der nach Konzentration des Filtrâtes unter Vakuum erhaltene halbfeste Rückstand wurde unter Verwendung von Dichlormethan/Diethylether umkristallisiert, wobei das Fluorphthal-imidderivat erhalten wurde. Eine Lösung von 1,12 g Fluor-phthalimidderivat in 0,18 g Hydrazinhydrat in 42 ml absolutem Ethanol wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde die Lösung unter Vakuum auf ein Volumen von 15 ml konzentriert, über Nacht bei 0°C abgestellt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und unter hohem Vakuum destilliert, wobei l-FluormethyI-2-(l--tosyl-5-imidazolyl)-ethylamin erhalten wurde, das mit 6 ml 47 %igem Bromwasserstoff vereinigt wurde und unter Stickstoff 4 Stunden bei 100°C erhitzt wurde. Anschliessend wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Etha-nol-Diethylether umkristallisiert, wobei l-Fluormethyl-2-(5--imidazolyl)ethylaminohydrobromid erhalten wurde.

Beispiel 2 5-A cetoxymethyl-1 -tosylimidazol

(A) Eine eiskalte Lösung von 0,08 Mol Natriumbicar-bonat in 40 ml Wasser wurde mit 0,02 Mol Imidazol-5-yl-methanol-hydrochlorid und anschliessend mit einer Lösung von 0,025 Mol Tosylchlorid in 30 ml Ethylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Na-triumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1-Tosyl-imidazol-5-ylmethanol erhalten wurde.

(B) Eine Lösung von 10 mMol l-Tosylimidazol-5-ylme-thanol in 10 ml Chloroform wurde tropfenweise mit 20 mMol Triethylamin und anschliessend über eine Zeitspanne von

2 Stunden mit 13 mMol Essigsäureanhydrid versetzt. Das

Rühren bei 25°C wurde 5 Stunden fortgesetzt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat ergab 5-Acetoxymethyl-l-tosylimidazol.

Beispiel 3

Difluormethyl-l-tosylimidazol-5-ylmethylketon

(A) Eine Lösung von 10 mMol [[(Ethylsulfinyl)-methyl]-thio]ethan in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 10 mMol Lithiumdiisopropylamin, hergestellt aus einer Lösung von M Diisopropylamin in Tetrahydrofuran und 2 M Buptyllithium in Hexan, behandelt. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde eine Lösung von 12 mMol 5-Acetyl-oxymethyl-1 -tosylimidazol in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25°C gerührt und anschliessend mit Kochsalzlösung abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei

[ [(Ethylsulfinyl)-1 -tosylimidazol-5-y lmethyl] methylthio] -ethan erhalten wurde. Eine Lösung von 20 mMol [[(Ethylsulfinyl)- 1 -tosylimidazol-5-ylmethyl] thio ] ethan in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 0°C und unter Stickstoff mit einer Lösung von 20 mMol Lithiumdiisopropyl-amid, hergestellt aus einer Lösung von M Diisopropylamin in Tetrahydrofuran und 2 M Butyllithium in Hexan, versetzt.

Das Rühren wurde 30 Minuten bei 25°C fortgesetzt, wonach ein Strom von Chloridfluormethan H Stunde in das Reaktionsgemisch geblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 40°C gehalten, anschliessend mit Kochsalzlösung abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei [[(Ethylsulfinyl-((di-fluormethyl)-l-tosylimidazol-5-ylmethyl)Methylthio]ethan erhalten wurde. Eine Lösung von 30 ml [[(Ethylsulfinyl) ((di-fluormethyl)-l-tosylimidazol-5-ylmethyl)]thiop]ethan in 33 ml Acetonitril wurde bei 0°C mit einer 70%igen wässrigen Lösung von Perchlorsäure (1,1 ml) versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen und anschliessend mit Difluormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei Difluormethyl-5-imidazolyl-methylketon erhalten wurde.

(B) Wurde in dem Verfahren von Beispiel 2 (A) eine geeignete Menge Difluormethyl-5-imidazolyImethylketon-hydrochlorid, hergestellt aus der vorstehend erhaltenen freien Base, anstelle von Imidazol-5-ylmethanolhydrochlorid eingesetzt und eine geeignete Menge Triethylamin für das verwendete Natriumbicarbonat eingesetzt, so wurde Difluor-methyl-l-tosylimidazol-5-ylmethylketon erhalten.

Beispiel 4

Trìfluormethyl-l-tosylimidazol-5-ylmethylketon

Ein Gemisch aus 20 mMol 5-Acetoxymethyl-l-tosylimidazol und 22 mMol Triphenylphosphin in 100 ml Benzol wurde 4 Tage unter Rückflusstemperatur erhitzt. Der nach Kühlen abgetrennte Feststoff wurde filtriert, mit Benzol gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und anschliessend langsam einer Lösung von 20 mMol Natrium-amid in 100 ml flüssigem Ammoniak (hergestellt durch Zu5

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setzen von 0,46 g Natrium zu flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer katalytischen Menge Eisen-III-nitrat) zugesetzt. Nach lOminütigem Rühren wurde der Ammoniak unter Stickstoff abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt, und das heterogene Gemisch wurde 10 Minnten unter Rückfluss erhitzt. Der feste Rückstand wurde filtriert und das Filtrat, das salzfreies 1-Tosyl--5-imidazolylmethyliden-triphenylphosphoran enthielt, wurde mit 5 . 10 2M Ethyltrifluoracetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Rückflusstemperatur unter Stickstoff erhitzt. Bei Konzentration des Lösungsmittels blieb ein Rückstand zurück, der unter hohem Vakuum destilliert wurde, wobei 2-Ethoxy-1,1,1 -trifluor-3-(l-tosyl-5-imidazolyl)-prop-2-en erhalten wurde. Eine Lösung von 3 g 2-Ethoxy--1,1,1-trifluor-3-(l-tosyl-5-imidazolyl)prop-2-en in 50 ml Ether wurde mit einer Lösung von 1 M Schwefelsäure in 50 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde H Stunde bei 25°C gerührt. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei Trifluormethyl-l-tosyl-imidazol-5-yImethylketon erhalten wurde.

Beispiel 5

2-Isopropyl-l-losylimidazol-5-ylmethyl-fluormethylketon

200 ml kaltes Thionylchlorid wurde mit 0,1 Mol 2-Iso-propylimidazol-5-ylmethanol versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25°C wurde überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft, wobei rohes 5-Chlorme-thyl-2-isopropylimidazolhydrochlorid erhalten wurde. Eine eiskalte Lösung von 5 mMol 5-Chlormethyl-2-isopropyl-imidazolhydrochlorid in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit einer kalten Lösung von gepulvertem Natrium-cyanid (18 mMol) in 30 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C über Nacht gerührt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat (5 X 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der sublimiert wurde, wobei 5-Cyanomethyl-2-isopropylimidazol erhalten wurde. 5-Cyanomethyl-2-isopropylimidazol (10 mMol) wurden 12 Stunden bei Rückflusstemperatur mit 10 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2-Isopropylimidazol-5-yles-sigsäure-hydrochlorid erhalten wurde. Eine eiskalte Lösung von 0,08 Mol Natriumcarbonat in 40 ml Wasser wurde mit 2-Isopropyl-imidazol-5-ylessigsäure-hydrochlorid und anschliessend mit 0.025 Mol Tosylchlorid, gelöst in 30 ml Äthylacetat, versetzt. Nach 5sti\ndigem Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch mit M Salzsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2-Iso-propyI-l-tosyiimidazol-5-ylessigsäure erhalten wurde. Eine Suspension des Natriumsalzes von 2-Isopropyl-l-tosylimid-azol-5-ylessigsäure in 100 ml Benzol wurde mit 1 Äquivalent Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 25°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2-Isopropyl-l-tosylimidazol-5-ylacetylchlorid erhalten wurde. Eine Lösung von 29 mMol Diazomethan in 84 ml Ether, die auf 0°C gekühlt und mechanisch «erührt wurde, wurde innerhalb einer Zeitspanne von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 14,3 mMol 2-Isopropyl-l-tosyl-imidazol-5-ylacetylchlorid in 60 ml Ether versetzt. Nach 1,5stiindigem Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch einer Lösung von Fluorwasserstoff/Pyridin, vorgekühlt auf 0°C, zugesetzt. Die resultierende heterogene Lösung wurde 1,5 Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend in 150 g Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumbicarbonat (pH-Wert 8) und anschliessend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Konzentration des Gemisches unter vermindertem Druck ergab 2-Isopropyl-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-fluormethylketon.

Beispiel 6

Wurde im Verfahren des Beispiels 2 das Imidazol-5-yl-methanol durch eine geeignete Menge 2-Fluorimidazol-5-yI-methanol, 2,4-Dimethyl-imidazol-5-ylmethanol, 2,4-Isopropyl-imidazol-5-ylmethanol, 2-Isopropyl-5-ethylimidazol-5-ylme-thanol oder 2-Fluorimidazol-5-ylmethanol ersetzt, so wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen erhalten: 5-Acetoxymethyl-2-fluor-l-tosylimidazol, 5-Acetoxymethyl-2,4-dimethyl-1 -tosylimidazol, 5-Acetoxymethyl-2,4-diisopropyl-1 -tosylimidazol, 5-Acetoxymethyl-2-isopropyl-l-tosylimidazoI und 5-Acetoxymethyl-2-f luor-1 -tosylimidazol.

Beispiel 7

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 3 (A) das 5-Acet-oxymethyl-l-tosylimidazol durch eine geeignete Menge der in Beispiel 6 erhaltenen Imidazolverbindungn ersetzt, so wurden die folgenden Ketone erhalten: 2-Fluorimidazol-5-ylmethyl-difluormethyl-keton, Difluormethyl-2,4-dimethylimidazol-5-ylmethyl-keton, Difluormethyl-2,4-diisopropylimidazol-5-ylmethyl-keton, Difluormethyl-2-isopropyIimidazol-5-ylmethyl-keton und 2-FluorimidazoI-5-ylmethyl-difIuormethyl-keton.

Beispiel 8

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 2 (A) das Imid-azol-5-ylmethanol durch eine geeignete Menge des Hydro-chloridsalzes der Ketone, die in Beispiel 7 erhalten wurden, ersetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 2-Fluor-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-difluormethyl-keton, Difluormethyl-2,4-dimethyl-l-tosylimidazol-5-ylmethylketon, Dif luormethyl-2,4-diisopropyl-1 -tosylimidazoI-5-ylmethyl-keton,

Difluormethyl-2-isopropyl-l-tosylimidazol-5-ylmethylketon und

2-Fluor-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-difluormethyl-keton.

Beispiel 9

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 4 das 5-Acctoxy-methyl-1-tosylimidazol durch eine geeignete Menge der in Beispiel 6 erhaltenen Imidazolverbindungen ersetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 2-Fluor-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-trifluormethyl-keton, 2,4-Dimethyl-1 -tosyIimidazol-5-yImethyl-trifluormethyl-keton, 2,4-Diisopropyl-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-trifluormethyl--keton,

2-IsopropyI-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-trifluormethyI-keton und

2-FIuor-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-trifluormethyl-keton.

Beispiel 10

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 5 das 2-Isopropyl-imidazol-5-yimethanol durch eine geeignete Menge 2-FIuor-imidazol-5-ylmethanol, 2,4-Dimethylimidazol-5-ylmcthanol, 2,4-DiisopropyIimidazol-5-ylmethanol, 2-Isopropyl-4-ethyl-imidazol-5-ylmethanol oder 2-Fluorimidazol-5-yImethanol ersetzt, so wurden die folgenden Ketonderivate erhalten: 2-Fluor-l-tosylimidazoi-5-ylmethyI-fluormethyl-keton,

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2,4-Dimethyl-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-fluormethyl-keton, 2,4-Diisopropyl-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-fluormethyl--keton,

2-Isopropyl-4-ethyl-l-tosylimidazol-5-ylmethyl-fIuormethyl--keton und

2-Fluor-l-tosyIimidazol-5-ylmethyl-fIuormethyl-keton.

Beispiel 11

Wurde in dem Verfahren von Beispiel 1 (B) das 1-Tosyl--5-imidazolylmethyl-fIuormethyI-keton durch eine geeignete Menge der Ketonverbindungen, die in den Beispielen 8, 9 und 10 erhalten wurden, ersetzt, so wurden die folgenden entsprechenden Verbindungen erhalten: 2-(2-Fluorimidazol-5-yl)-1 -dif hiormethyl-ethylamin-hydro-bromid,

l-Difluormethyl-2-,2,4-dimethylimidazol-5-yl)ethylamin--hydrobromid,

l-DifluormethyI-2-(2,4-diisopropylimidazol-5-yI)ethylamin--hydrobromid,

1-Difluormethyl-2-(2-isopropylimidazol-5-yl)ethylamin--hydrobromid,

2-(2-Fluorimidazol-5-yl)-l-difluormethylethylamin-hydro-bromid,

2-(2-Fluorimidazol-5-yl)-l-trifluormethylethylamin-hydro-bromid,

2-(2,4-Dimethylimidazol-5-yl)-1 -trifluormethylethylamin--hydrobromid,

2-(2,4-Diisopropylimidazol-5-yl)-l-trifluormethylethylamin--hydrobromid,

2-(2-Isopropylimidazol-5-yl)-1 -trifluormethylethylamin-hydro-bromid,

2-(2-Fluorimidazol-5-yl)-1 -trif luormethylethylamin-hydro-bromid,

l-Fluormethyl-2-(2-fluorimidazol-5-y])ethylamin-hydro-bromid,

l-Fluormethyl-2-(2,4-dimethylimidazol-5-yl)ethylamin-hydro-bromid,

l-Fluormethyl-2-(2,4-diisopropylimidazol-5-yl)ethylamin-

-hydrobromid, l-Fluormethyl-2-(2-isopropyI-4-ethyIimidazoI-5-yl)-ethyl-

amin-hydrobromid und l-Fluormethyl-2-(2-fluorimidazol-5-yl)ethylamin-hydro-bromid.

Beispiel 12

N-[ l-Fhiormethyl-2-(5-imidazolyl)ethyl]acetcimid

Eine Lösung von 10 mMol l-Fluormethyl-2-(5-imid-azolyl)ethylamin-hydrobromid in 26 ml 2 M Natriumhy637384

droxidlösung wurde auf 5°C gekühlt. Diese Lösung wurde gleichzeitig aus 2 Spritzen tropfenweise mit 13 mMol Ace-tylchlorid und 5 ml 2 M Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung durch Zusatz von 16 ml 1 M Salzsäure neutralisiert und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan tri-turiert, filtriert und eingedampft, wobei N-(l-Difluormethyl--2-(5-imidazolyl)ethyl]acetamid erhalten wurde, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.

Wurde in dem vorstehend beschriebenen Verfahren das Acetylchlorid durch eine geeignete Menge Benzylchlor-formiat ersetzt, so wurde Benzyl-N-[l-fluormethyl-2-(5-imid-azolyl)ethyl]carbamat erhalten.

Beispiel 13

N-[l-Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethyl]-2-aminopropionamid

Eine Lösung von 10 mMol Benzyl-N-[l-fluormethyl-2--(5-imidazolyl)ethyl]carbamat in 20 ml Methylenchlorid, das 1,1 g Triethylamin enthielt, wurde mit 10 mMol Benzyl-chlorformiat versetzt. Nach 2 Stunden bei 25°C wurde die Lösung mit Wasser und 1 N Salzsäure gewaschen und anschliessend eingedampft, wobei das Dicarbobenzoxy-derivat erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde mit 30 ml 100%-igem (Gewicht/Gewicht) Bromwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 25°C abgestellt, wonach 150 ml Ether zugesetzt wurden. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und kalter Bicarbonat-lösung zugesetzt und anschliessend schnell mit Dichlormethan extrahiert. Die getrocknet organische Phase wurde konzentriert, wobei l-Carbobenzoxy-5-[2-fluormethyl-2--aminoethyl]imidazol erhalten wurde, das in 10 ml Dichlormethan etwa 16 Stunden bei 25°C mit 1,6 g (7 mMol) N-Carbobenzoxyalanin und 1,45 g (7 mMol) N,N-Dicyclo-hexylcarbodiimid behandelt wurde. Das Gemisch wurde anschliessend auf 0°C gekühlt und filtriert. Die organische Lösung wurde mit 1 N Salzsäure und Bicarbonatlösung gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde 30 Minuten bei 25°C mit 30 ml 100%igem (Gewicht/Gewicht) Bromwasserstoff in Dioxan behandelt. Der Zusatz von 150 ml Ether führte zu einem Niederschlag des Hydrobromides, das abfiltriert wurde und bei 25°C etwa 16 Stunden mit 50 ml 1 N Natriumhydroxid behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde auf neutralen pH-Wert eingestellt und das Produkt wurde aus Amberlit 120 H+-Harz durch Elution mit 2 M Ammoniak isoliert, wobei N-[l--Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethyl]-2-aminopropionamid erhalten wurde.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Claims (10)

1. 637384
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad- oder verzweigtkettig ist, bedeutet.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel ch2-ch-nhr cd worin Y einen Rest der Formeln FCH2-, F2CH- oder F3C-, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad-oder verzweigtkettig ist, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und gerad-oder verzweigtkettig ist, oder einen Rest der Formel

   O

   —C—CH—R,

   NH,

   worin R3 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest darstellt, und Rj und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen gerad-oder verzweigtkettigen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Rj und R2 gleich oder verschieden sein können, oder Ri ein Wasserstoffatom und R2 ein Fluoratom ist, bedeuten, und die Salze derselben.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste Rj und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
5. 5. Verbindungn nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste Rj und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y einen Rest der Formel FCH2- oder F2CH- bedeutet.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Reste R, Rj und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. 8. l-Fluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethylamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, als Verbindung nach Anspruch 1.
9. 9. l-Difluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethylamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, als Verbindung nach Anspruch 1.
10. 10. l-Trifluormethyl-2-(5-imidazolyl)ethylamin oder ein -pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, als Verbindung nach Anspruch 1.