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PATENTANSPRÜCHE
1. Enteral hochresorbierbare Zubereitung von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Lösung oder mikrokristalline Suspension solcher Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Partialglyceriden enthält oder daraus besteht.
2. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäuren der Partialglyceride 6 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome, haben.
3. Zubereitung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Partialglyceride Mono- oder Diglyceride oder Gemische solcher Mono- oder Diglyceride sind.
4. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze enthält, z.B. aus der Gruppe hochdisperser Kieselsäure, modifizierter M ontmorillonite, Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitinund Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwac.s, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure.
5. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Gelatinekapseln abgefüllt ist, die gegebenenfalls magensaftresistent überzogen sind.
6. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Suppositorien hat.
7. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Herzglycoside aus der Gruppe g- und k-Strophanthin und Proszillaridin ausgewählt sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer enteral hochresorbierbaren Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Partialglyceride löst.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren unter Erwärmen löst.
10. Verfahren nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Partialglycenden von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, löst.
11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Mono- oder Diglyceriden oder Gemischen von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren löst.
12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man der Lösung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze zufügt, z. B. aus der Gruppe hochdisperser Kieselsäure, modifizierter Montmorillonite, Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitin- und Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure.
Die Erfindung betrifft enteral hochresorbierbare Zubereitungen von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Herzglycoside finden wegen ihrer Wirkungen auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels therapeutische Verwendung bei der Behandlung des insuffizienten Herzens. Als nachteilig hat sich dabei jedoch herausgestellt, dass die Herzglycoside bei enteraler Applikation überwiegend nur zu einem niedrigen Prozentsatz resorbiert werden, so dass häufig nur die intravenöse Injektion für eine sichere Therapie, d. h.
mit beherrschbarer Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, einsetzbar blieb. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, Herzglycoside auch der enteralen Applikation zugänglich zu machen.
In gewissem Masse erfolgreich waren dabei chemische Abwandlungen, wie beispielsweise bei dem vollständig bzw.
noch akzeptabel enteral resorbierbaren Digitoxin bzw. Digotoxin. Andere Herzglycoside, wie beispielsweise g- und k Strophanthin oder Proszillaridin müssen dagegen wegen ihrer ungenügenden enteralen Resorbierbarkeit nach wie vor parenteral, d.h. intravenös, appliziert werden.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, enteral hochresorbierbare Zubereitungen von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden bzw. Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen zu schaffen. Unter an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden im Sinne der Erfindung sind dabei insbesondere g- und k-Strophanthin und Proszillaridin zu verstehen, aber auch solche, bei denen eine verbesserte enterale Resorbierbarkeit wünschenswert ist.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt gemäss der Erfindung dadurch, dass die Zubereitung eine Lösung oder mikrokristalline Suspension solcher Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Partialglyceriden enthält oder daraus besteht.
Arzneistoffe zwecks Verbesserung der Resorption in Glyceriden mittelkettiger Fettsäuren zu lösen oder zu suspendieren, ist an sich nicht neu. So ist z.B. gemäss der DE-PS 1 282 853 Chloramphenicol in Triglyceriden mittelkettiger Fettsäuren suspendiert worden. Die BE-PS 567 598 beschreibt die Suspension von Antibiotika in Triglyceriden.
Die GB-PS 1 432784 beschreibt die Lösung oder Suspension verschiedener Arzneistoffe in Monoglyceriden und die DE OS 2 357 389 die Lösung oder Suspension derselben Arzneistoffe in Gemischen von Tri- und Partialglyceriden.
Soweit jedoch in den genannten Schriften überhaupt konkrete Zahlen über die Resorptionsverbesserung genannt sind, ist diese so gering, dass nicht erwartet werden konnte, dass das Lösen oder Suspendieren von Herzglycosiden in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren zu brauchbaren Ergebnissen führen würde. Bei Herzglycosiden ist nämlich die geringe therapeutische Breite dieser Wirkstoffe in Verbindung mit grossen individuellen Schwankungen in der Resorptionsquote zu berücksichtigen.
Unter geringer therapeutischer Breite ist dabei die Eigenschaft solcher Wirkstoffe zu verstehen, bei nur geringfügiger Unterdosierung überhaupt nicht zu wirken und bei nur geringfügiger Überdosie- rung zum Herzstillstand zu führen, d. h. eine Dosis, die bei einem Individuum überhaupt nicht wirkt, kann bei einem anderen Individuum bereits zum Tod führen. So sind z. B.
für das g-Strophanthin individuelle Schwankungen zwischen 0,46 und 4,4%, d.h. um den Faktor 10 unterschiedliche Resorptionsquoten, beobachtet worden, was verschiedene Autoren hat die Meinung vertreten lassen, die enterale Applikation sei nicht anwendbar. Bei derartigen grossen individuellen Schwankungen in der Resorption von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden und bei den bei anderen Arzneistoffen mittels Glyceriden erzielbaren geringen Resorp tionsverbesserungen war daher die mit der Erfindung erziel
bare Resorptionsverbesserung bei an sich schwer resorbier baren Herzglycosiden in hohem Masse überraschend und nicht nahegelegt.
Unter Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren im Sin ne der Erfindung sind insbesondere Mono- und/oder Di glyceride von Fettsäuren mit Kettenlängen von 6 bis 12, vorzugsweise 8 bis 10, C-Atomen und/oder Gemische solcher
Partialglyceride zu verstehen.
Je nach Art der Applikation, ob oral oder rektal, ist es vorteilhaft, die Zubereitung in eine dafür geeignete Form zu bringen. Für solche Formen, wie z. B. Tabletten, Gelatine kapsein oder Suppositorien, können der Zubereitung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze, wie z. B.
hochdisperse Kieselsäure (Aerosil, modifizierte Montmorillonite (Betone), Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitin- und Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure (Softigen 701) zugefügt werden. Da manche Herzglycoside säureempfindlich sind, kann es vorteilhaft sein, für die orale Applikation vorgesehene Formen wie Gelatinekapseln magensaftresistent zu überziehen.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitung erfolgt durch Lösen der Herzglycoside in den Partialglyceriden. Je nach Löslichkeit und/oder Lösegeschwindigkeit der Herzglycoside in den Partialglyceriden oder dem Schmelzpunkt der Partialglyceride kann das Lösen auch unter Erwärmen stattfinden. Soweit beim Abkühlen solcher unter Erwärmung hergestellter Zubereitungen des Herzglycosid wieder auskristallisiert oder das Partialglycerid wieder erstarrt, bilden sich mikrokristalline Suspensionen oder feste Lösungen, die sich im Resorptionsverhalten wie echte Lösungen verhalten.
Zur Verbesserung der Abfüllbarkeit der Zubereitungen in Gelatinekapseln oder der Formgebung der Zubereitungen zu Suppositorien oder Tabletten können der Zubereitung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze wie hochdisperse Kieselsäure (Aerosil), modifizierte Montmorillonite (Betone@), Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitin- und Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure (Softigen 70l) zugesetzt werden.
Der Nachweis der hohen enteralen Resorption der erfindungsgemässen Zubereitungen wurde mittels Toxizitätsuntersuchungen, Blutspiegelmessungen und dem modifizierten Hatcher-Verfahren (Lenke und Schneider, Arzneimittelforschung, 19 (1969), S. 687-693; 20 (1970), S. 1199-1206; 20 (1970), S. 1765-1770) geführt.
Bei den Toxizitätsuntersuchungen wurde weiblichen Meerschweinchen von 250-300 g Gewicht g-Strophanthin und Proszillaridin in Wasser und in einem Mono-Diglycerid Gemisch der Caprin- und Caprylsäure (erhältlich unter dem Warenzeichen Witafrol 7420 von der Fa. Dynamit-Nobel) gelöst mittels einer Schlauchsonde oral appliziert.
Dabei wurden folgende letale Dosen beobachtet: LDso LDso in Wassewr in Witafrol 7420 mg/kg mg/kg g-Strophanthin 34,8 5,2 Proszillaridin 12,3 6,8
Bei den Blutspiegelmessungen wurde Katzen tritiummarkiertes g-Strophanthin in einer Dosis von 50 llg/kg in Wasser und in einem Mono-Diglycerid-Gemisch der Caprin- und
Caprylsäure (erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse) gelöst intraduodenal verabreicht. Die gemessenen Blutspiegelwerte wurden graphisch aufgetragen und die Flächen unter den Blutspiegelkurven verglichen.
Aus dem Vergleich der Flächen ergeben sich folgende Resorptionsraten: g-Strophanthin in Wasser: 19% g-Strophanthin in WL 2391: 61%
Bei dem modifizierten Hatcher-Verfahren ( Auffüllme thode ) wurde Katzen beiderlei Geschlechts in Chloralose
Urethan-Narkose 100 Ilg/kg g-Strophanthin in Witafrol
7420 gelöst intraduodenal appliziert (bei einer solchen Dosis, die sonst nicht tödlich wirkt, starben bereits 2 von 34 Kat zen). 4 Stunden danach wurde mittels i.v. Infusion bis zum
Herzstillstand aufgefüllt . Je nach vorgegebener Über lebenszeit ergaben sich dabei mittlere statistische Resorp tionsquoten von 60-80%.
intraduodenale vorgegebene errechnete enterale Applikation Überlebens- (mittlere) Wirksam zeit (min) Strophanthin- keit (%) Auffüll
Dosis i.v.
(pg/kg) g-Strophanthin 50 63,9 80,8 in Witafrols 100 49,7 60,7
100 llg/kg Witafrol 50 144,7 0,1 ml/kg 100 110,4
Mit der durch die erfindungsgemässen Zubereitungen erzielbaren Resorptionsquote von bis zu 80% wird eine bisher nicht erreichbare orale oder rektale Therapie mittels an sich schwer resorbierbarer Herzglycoside mit einem hohen Mass an Zuverlässigkeit möglich.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung sollen die nachstehenden Beispiele dienen. Soweit in den Beispielen von Teile die Rede ist, sind darunter, soweit nichts anderes angegeben, Gewichtsteile zu verstehen. Die in den Beispielen genannte Menge eines bestimmten Herzglycosids kann durch eine gleiche Menge eines der beiden anderen in den Beispielen genannten Herzglycoside ausgetauscht werden.
Beispiel 1
Die in Gelatine-Kapseln abzufüllende Mischung hat folgende Zusammensetzung:
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 99,875 Teile
Total 100 Teile * erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa.
Gattefosse
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 3540 "C in Caprylsäure/Caprinsäure-Monound Diglycerid gelöst. Diese Lösung wird derartig in Gelatine-Kapseln abgefüllt, dass jede Kapsel 200 mg der Mischung enthält. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 2
Die in Gelatine-Kapseln abzufüllende Mischung hat folgende Zusammensetzung:
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Aerosil R 972 7,500 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 92,375 Teile
100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter
Rühren bei 35-40 "C in Caprylsäure/Caprinsäure-Monound Diglycerid gelöst. Danach gibt man ebenfalls unter
Rühren das Aerosil hinzu. Zur abschliessenden Homoge nisierung kann z. B. eine Kolloidmühle oder ein Hochdruck homogenisator verwendet werden. Diese Mischung wird der artig in Gelatine-Kapseln abgefüllt, dass jede Kapsel 200 mg der Mischung enthält. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirk stoff enthalten.
Beispiel 3
Gelatine-Kapseln k-Strophanthin 0,125 Teile
Bentone 27 4,5 Teile Äthanol 2,25 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 93,125 Teile
100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Betone (Hersteller: Kronos
Titan) wird in etwa der Hälfte der angegebenen Menge des
Partialglycerid-Gemisches mit Hilfe eines schnellaufenden
Rührwerkes vom Typ Rotor/Stator zunächst dispergiert und anschliessend an die Athanol-Zugabe aufgeschlossen, wobei ein dickflüssiges Gel entsteht. Man löst das k-Strophanthin in der restlichen Menge des Partialglycerid-Gemisches auf und gibt diese Lösung unter Rühren dem zuvor hergestellten
Gel in Anteilen zu. Es wird solange weiter gerührt, bis eine gleichmässige Konsistenz erzielt ist. Jeweils 200 mg dieser
Mischung werden in eine Gelatine-Kapsel abgefüllt. In jeder
Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 4
Gelatine-Kapseln
Proscillaridin 0,1 Teile
Softigen701** 50, 0 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 49,9 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Proscillaridin wird unter
Rühren bei 3540 "C in dem Mono- und Diglycerid-Ge misch aufgelöst. Man fügt das bei 40 C verflüssigte Softigen (Hersteller: Dynamit Nobel) hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mi schung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt. In jeder Kap sel sind 0,2 mg Wirkstoff enthalten.
* erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse ** erhältich von der Fa. Dynamit-Nobel
Beispiel 5
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile Olsäuremonoglycerid 40 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 59,875 Teile
Total 100 Teile * erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in dem Caprylsäure/Caprinsäure Mono- und Diglycerid aufgelöst. Man fügt das bei 50 "C verflüssigte Ölsäuremonoglycerid hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 6
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Olsäuremonoglycerid 40 Teile
Witafrol 7420 59,875 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in Witafrol 7420 (Hersteller: Dynamit Nobel) aufgelöst. Man fügt das bei 50 "C verflüssigte Ölsäuremonoglycerid hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt, die anschliessend magensaftresistent gemacht werden. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 7
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Caprinsäuremonoglycerid 17,5 Teile
Witafrol 7420 82,375 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das k-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in Witafrol 7420 aufgelöst. Man fügt das bei 60 "C geschmolzene Caprinsäuremonoglycerid hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt, die anschliessend magensaftresistent gemacht werden. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 8
Gelatine-Kapseln
Proscillaridin 0,1 Teile
Glycerinmonostearat 5 Teile
Witafrol 7420 94,9 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Proscillaridin wird unter Rühren bei35-40 "C in Witafrol 7420 gelöst. Man fügt das bei 70 "C geschmolzene Glycerinmonostearat hinzu ung lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt. In jeder Kapsel sind 0,2 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 9
Rektal-Kapseln
Proscillaridin 0,02 Teile
Softigen 701 50 Teile
Witafrol 7420 49,98 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Proscillaridin wird unter Rühren bei 35-40 "C in dem Witafrol gelöst. Man fügt das bei 40 "C verflüssigte Softigen 701 hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 1 g der Mischung wird in Gelatine-Kapseln für die rektale Anwendung abgefüllt. In jeder Rektal-Kapsel sind 0,2 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 10
Rektal-Kapseln g-Strophanthin 0,025 Teile
Aerosil R 972 7,5 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 92,475 Teile
Total 100 Teile erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in Caprylsäure/Caprinsäure-Monound Diglycerid gelöst. Danach gibt man ebenfalls unter Rühren das Aerosil hinzu. Zur abschliessenden Homogenisierung kann z. B. eine Kolloidmühle oder ein Hochdruckhomogenisator verwendet werden. Von dieser Mischung wird jeweils 1 g in Gelatine-Kapseln für die rektale Anwendung abgefüllt. In jeder Rektal-Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 11
Suppositorien k-Strophanthin 0,01 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 99,99 Teile
Total 100 Teile
Das Caprylsäuremonoglycerid (Fp. 35-37 C, Reinheit 90%, Rest Caprylsäure-di-und-triglycerid, Glycerin) wird bei 45 "C verflüssigt und das k-Strophanthin unter Rühren in dieser Schmelze aufgelöst. Die Masse wird in Suppositorienformen ausgegossen, in denen sie erstarrt. Jedes Zäpfchen wiegt 2,5 g und enthält 0,25 mg k-Strophanthin.
Beispiel 12
Suppositorien g-Strophanthin 0,01 Teile
Caprylsäuremonoglycerid (40%) (= Drewmulse GMC -8) 33 Teile
Novata C 66,99 Teile
Total 100 Teile
Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 50 "C in dem Caprylsäuremonoglycerid (Hersteller: PVO International Inc.) gelöst. Die Suppositorienmasse Novata C (Hersteller: Henkel) wird ebenfalls geschmolzen und zu dem Ansatz unter Rühren hinzugefügt. Die Masse wird in Suppositorienformen ausgegossen, in denen sie erstarrt. Jedes Zäpfchen wiegt 2,5 g und enthält 0,25 mg g-Strophanthin.