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PATENTANSPRÜCHE
1. Enteral hochresorbierbare Zubereitung von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Lösung oder mikrokristalline Suspension solcher Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Partialglyceriden enthält oder daraus besteht.
2. Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäuren der Partialglyceride 6 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome, haben.
3. Zubereitung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Partialglyceride Mono- oder Diglyceride oder Gemische solcher Mono- oder Diglyceride sind.
4. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze enthält, z.B. aus der Gruppe hochdisperser Kieselsäure, modifizierter M ontmorillonite, Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitinund Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwac.s, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure.
5. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Gelatinekapseln abgefüllt ist, die gegebenenfalls magensaftresistent überzogen sind.
6. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Suppositorien hat.
7. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Herzglycoside aus der Gruppe g- und k-Strophanthin und Proszillaridin ausgewählt sind.
8. Verfahren zur Herstellung einer enteral hochresorbierbaren Zubereitung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Partialglyceride löst.
9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren unter Erwärmen löst.
10. Verfahren nach Patentanspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Partialglycenden von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, löst.
11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Herzglycoside in Mono- oder Diglyceriden oder Gemischen von Mono- und Diglyceriden mittelkettiger Fettsäuren löst.
12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man der Lösung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze zufügt, z. B. aus der Gruppe hochdisperser Kieselsäure, modifizierter Montmorillonite, Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitin- und Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure.
Die Erfindung betrifft enteral hochresorbierbare Zubereitungen von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen.
Herzglycoside finden wegen ihrer Wirkungen auf die Kontraktionskraft des Herzmuskels therapeutische Verwendung bei der Behandlung des insuffizienten Herzens. Als nachteilig hat sich dabei jedoch herausgestellt, dass die Herzglycoside bei enteraler Applikation überwiegend nur zu einem niedrigen Prozentsatz resorbiert werden, so dass häufig nur die intravenöse Injektion für eine sichere Therapie, d. h.
mit beherrschbarer Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, einsetzbar blieb. Es hat daher nicht an Versuchen gefehlt, Herzglycoside auch der enteralen Applikation zugänglich zu machen.
In gewissem Masse erfolgreich waren dabei chemische Abwandlungen, wie beispielsweise bei dem vollständig bzw.
noch akzeptabel enteral resorbierbaren Digitoxin bzw. Digotoxin. Andere Herzglycoside, wie beispielsweise g- und k Strophanthin oder Proszillaridin müssen dagegen wegen ihrer ungenügenden enteralen Resorbierbarkeit nach wie vor parenteral, d.h. intravenös, appliziert werden.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, enteral hochresorbierbare Zubereitungen von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden bzw. Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen zu schaffen. Unter an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden im Sinne der Erfindung sind dabei insbesondere g- und k-Strophanthin und Proszillaridin zu verstehen, aber auch solche, bei denen eine verbesserte enterale Resorbierbarkeit wünschenswert ist.
Die Lösung dieser Aufgabe gelingt gemäss der Erfindung dadurch, dass die Zubereitung eine Lösung oder mikrokristalline Suspension solcher Herzglycoside in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren oder Gemischen solcher Partialglyceriden enthält oder daraus besteht.
Arzneistoffe zwecks Verbesserung der Resorption in Glyceriden mittelkettiger Fettsäuren zu lösen oder zu suspendieren, ist an sich nicht neu. So ist z.B. gemäss der DE-PS 1 282 853 Chloramphenicol in Triglyceriden mittelkettiger Fettsäuren suspendiert worden. Die BE-PS 567 598 beschreibt die Suspension von Antibiotika in Triglyceriden.
Die GB-PS 1 432784 beschreibt die Lösung oder Suspension verschiedener Arzneistoffe in Monoglyceriden und die DE OS 2 357 389 die Lösung oder Suspension derselben Arzneistoffe in Gemischen von Tri- und Partialglyceriden.
Soweit jedoch in den genannten Schriften überhaupt konkrete Zahlen über die Resorptionsverbesserung genannt sind, ist diese so gering, dass nicht erwartet werden konnte, dass das Lösen oder Suspendieren von Herzglycosiden in Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren zu brauchbaren Ergebnissen führen würde. Bei Herzglycosiden ist nämlich die geringe therapeutische Breite dieser Wirkstoffe in Verbindung mit grossen individuellen Schwankungen in der Resorptionsquote zu berücksichtigen.
Unter geringer therapeutischer Breite ist dabei die Eigenschaft solcher Wirkstoffe zu verstehen, bei nur geringfügiger Unterdosierung überhaupt nicht zu wirken und bei nur geringfügiger Überdosie- rung zum Herzstillstand zu führen, d. h. eine Dosis, die bei einem Individuum überhaupt nicht wirkt, kann bei einem anderen Individuum bereits zum Tod führen. So sind z. B.
für das g-Strophanthin individuelle Schwankungen zwischen 0,46 und 4,4%, d.h. um den Faktor 10 unterschiedliche Resorptionsquoten, beobachtet worden, was verschiedene Autoren hat die Meinung vertreten lassen, die enterale Applikation sei nicht anwendbar. Bei derartigen grossen individuellen Schwankungen in der Resorption von an sich schwer resorbierbaren Herzglycosiden und bei den bei anderen Arzneistoffen mittels Glyceriden erzielbaren geringen Resorp tionsverbesserungen war daher die mit der Erfindung erziel
bare Resorptionsverbesserung bei an sich schwer resorbier baren Herzglycosiden in hohem Masse überraschend und nicht nahegelegt.
Unter Partialglyceriden mittelkettiger Fettsäuren im Sin ne der Erfindung sind insbesondere Mono- und/oder Di glyceride von Fettsäuren mit Kettenlängen von 6 bis 12, vorzugsweise 8 bis 10, C-Atomen und/oder Gemische solcher
Partialglyceride zu verstehen.
Je nach Art der Applikation, ob oral oder rektal, ist es vorteilhaft, die Zubereitung in eine dafür geeignete Form zu bringen. Für solche Formen, wie z. B. Tabletten, Gelatine kapsein oder Suppositorien, können der Zubereitung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze, wie z. B.
hochdisperse Kieselsäure (Aerosil, modifizierte Montmorillonite (Betone), Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitin- und Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure (Softigen 701) zugefügt werden. Da manche Herzglycoside säureempfindlich sind, kann es vorteilhaft sein, für die orale Applikation vorgesehene Formen wie Gelatinekapseln magensaftresistent zu überziehen.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitung erfolgt durch Lösen der Herzglycoside in den Partialglyceriden. Je nach Löslichkeit und/oder Lösegeschwindigkeit der Herzglycoside in den Partialglyceriden oder dem Schmelzpunkt der Partialglyceride kann das Lösen auch unter Erwärmen stattfinden. Soweit beim Abkühlen solcher unter Erwärmung hergestellter Zubereitungen des Herzglycosid wieder auskristallisiert oder das Partialglycerid wieder erstarrt, bilden sich mikrokristalline Suspensionen oder feste Lösungen, die sich im Resorptionsverhalten wie echte Lösungen verhalten.
Zur Verbesserung der Abfüllbarkeit der Zubereitungen in Gelatinekapseln oder der Formgebung der Zubereitungen zu Suppositorien oder Tabletten können der Zubereitung viskositätsverändernde oder strukturgebende Zusätze wie hochdisperse Kieselsäure (Aerosil), modifizierte Montmorillonite (Betone@), Ölsäuremonoglycerid, Stearinsäuremonoglycerid, Palmitin- und Stearinsäure, Cetyl- und Stearylalkohol, Bienenwachs, Walrat und Partialglyceridgemisch einer gesättigten, hydroxylgruppenreichen Fettsäure (Softigen 70l) zugesetzt werden.
Der Nachweis der hohen enteralen Resorption der erfindungsgemässen Zubereitungen wurde mittels Toxizitätsuntersuchungen, Blutspiegelmessungen und dem modifizierten Hatcher-Verfahren (Lenke und Schneider, Arzneimittelforschung, 19 (1969), S. 687-693; 20 (1970), S. 1199-1206; 20 (1970), S. 1765-1770) geführt.
Bei den Toxizitätsuntersuchungen wurde weiblichen Meerschweinchen von 250-300 g Gewicht g-Strophanthin und Proszillaridin in Wasser und in einem Mono-Diglycerid Gemisch der Caprin- und Caprylsäure (erhältlich unter dem Warenzeichen Witafrol 7420 von der Fa. Dynamit-Nobel) gelöst mittels einer Schlauchsonde oral appliziert.
Dabei wurden folgende letale Dosen beobachtet: LDso LDso in Wassewr in Witafrol 7420 mg/kg mg/kg g-Strophanthin 34,8 5,2 Proszillaridin 12,3 6,8
Bei den Blutspiegelmessungen wurde Katzen tritiummarkiertes g-Strophanthin in einer Dosis von 50 llg/kg in Wasser und in einem Mono-Diglycerid-Gemisch der Caprin- und
Caprylsäure (erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse) gelöst intraduodenal verabreicht. Die gemessenen Blutspiegelwerte wurden graphisch aufgetragen und die Flächen unter den Blutspiegelkurven verglichen.
Aus dem Vergleich der Flächen ergeben sich folgende Resorptionsraten: g-Strophanthin in Wasser: 19% g-Strophanthin in WL 2391: 61%
Bei dem modifizierten Hatcher-Verfahren ( Auffüllme thode ) wurde Katzen beiderlei Geschlechts in Chloralose
Urethan-Narkose 100 Ilg/kg g-Strophanthin in Witafrol
7420 gelöst intraduodenal appliziert (bei einer solchen Dosis, die sonst nicht tödlich wirkt, starben bereits 2 von 34 Kat zen). 4 Stunden danach wurde mittels i.v. Infusion bis zum
Herzstillstand aufgefüllt . Je nach vorgegebener Über lebenszeit ergaben sich dabei mittlere statistische Resorp tionsquoten von 60-80%.
intraduodenale vorgegebene errechnete enterale Applikation Überlebens- (mittlere) Wirksam zeit (min) Strophanthin- keit (%) Auffüll
Dosis i.v.
(pg/kg) g-Strophanthin 50 63,9 80,8 in Witafrols 100 49,7 60,7
100 llg/kg Witafrol 50 144,7 0,1 ml/kg 100 110,4
Mit der durch die erfindungsgemässen Zubereitungen erzielbaren Resorptionsquote von bis zu 80% wird eine bisher nicht erreichbare orale oder rektale Therapie mittels an sich schwer resorbierbarer Herzglycoside mit einem hohen Mass an Zuverlässigkeit möglich.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung sollen die nachstehenden Beispiele dienen. Soweit in den Beispielen von Teile die Rede ist, sind darunter, soweit nichts anderes angegeben, Gewichtsteile zu verstehen. Die in den Beispielen genannte Menge eines bestimmten Herzglycosids kann durch eine gleiche Menge eines der beiden anderen in den Beispielen genannten Herzglycoside ausgetauscht werden.
Beispiel 1
Die in Gelatine-Kapseln abzufüllende Mischung hat folgende Zusammensetzung:
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 99,875 Teile
Total 100 Teile * erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa.
Gattefosse
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 3540 "C in Caprylsäure/Caprinsäure-Monound Diglycerid gelöst. Diese Lösung wird derartig in Gelatine-Kapseln abgefüllt, dass jede Kapsel 200 mg der Mischung enthält. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 2
Die in Gelatine-Kapseln abzufüllende Mischung hat folgende Zusammensetzung:
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Aerosil R 972 7,500 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 92,375 Teile
100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter
Rühren bei 35-40 "C in Caprylsäure/Caprinsäure-Monound Diglycerid gelöst. Danach gibt man ebenfalls unter
Rühren das Aerosil hinzu. Zur abschliessenden Homoge nisierung kann z. B. eine Kolloidmühle oder ein Hochdruck homogenisator verwendet werden. Diese Mischung wird der artig in Gelatine-Kapseln abgefüllt, dass jede Kapsel 200 mg der Mischung enthält. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirk stoff enthalten.
Beispiel 3
Gelatine-Kapseln k-Strophanthin 0,125 Teile
Bentone 27 4,5 Teile Äthanol 2,25 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 93,125 Teile
100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Betone (Hersteller: Kronos
Titan) wird in etwa der Hälfte der angegebenen Menge des
Partialglycerid-Gemisches mit Hilfe eines schnellaufenden
Rührwerkes vom Typ Rotor/Stator zunächst dispergiert und anschliessend an die Athanol-Zugabe aufgeschlossen, wobei ein dickflüssiges Gel entsteht. Man löst das k-Strophanthin in der restlichen Menge des Partialglycerid-Gemisches auf und gibt diese Lösung unter Rühren dem zuvor hergestellten
Gel in Anteilen zu. Es wird solange weiter gerührt, bis eine gleichmässige Konsistenz erzielt ist. Jeweils 200 mg dieser
Mischung werden in eine Gelatine-Kapsel abgefüllt. In jeder
Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 4
Gelatine-Kapseln
Proscillaridin 0,1 Teile
Softigen701** 50, 0 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 49,9 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Proscillaridin wird unter
Rühren bei 3540 "C in dem Mono- und Diglycerid-Ge misch aufgelöst. Man fügt das bei 40 C verflüssigte Softigen (Hersteller: Dynamit Nobel) hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mi schung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt. In jeder Kap sel sind 0,2 mg Wirkstoff enthalten.
* erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse ** erhältich von der Fa. Dynamit-Nobel
Beispiel 5
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile Olsäuremonoglycerid 40 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 59,875 Teile
Total 100 Teile * erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in dem Caprylsäure/Caprinsäure Mono- und Diglycerid aufgelöst. Man fügt das bei 50 "C verflüssigte Ölsäuremonoglycerid hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 6
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Olsäuremonoglycerid 40 Teile
Witafrol 7420 59,875 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in Witafrol 7420 (Hersteller: Dynamit Nobel) aufgelöst. Man fügt das bei 50 "C verflüssigte Ölsäuremonoglycerid hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt, die anschliessend magensaftresistent gemacht werden. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 7
Gelatine-Kapseln g-Strophanthin 0,125 Teile
Caprinsäuremonoglycerid 17,5 Teile
Witafrol 7420 82,375 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das k-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in Witafrol 7420 aufgelöst. Man fügt das bei 60 "C geschmolzene Caprinsäuremonoglycerid hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt, die anschliessend magensaftresistent gemacht werden. In jeder Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 8
Gelatine-Kapseln
Proscillaridin 0,1 Teile
Glycerinmonostearat 5 Teile
Witafrol 7420 94,9 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Proscillaridin wird unter Rühren bei35-40 "C in Witafrol 7420 gelöst. Man fügt das bei 70 "C geschmolzene Glycerinmonostearat hinzu ung lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 200 mg dieser Mischung werden in Gelatine-Kapseln abgefüllt. In jeder Kapsel sind 0,2 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 9
Rektal-Kapseln
Proscillaridin 0,02 Teile
Softigen 701 50 Teile
Witafrol 7420 49,98 Teile
Total 100 Teile
Herstellungsvorschrift: Das Proscillaridin wird unter Rühren bei 35-40 "C in dem Witafrol gelöst. Man fügt das bei 40 "C verflüssigte Softigen 701 hinzu und lässt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Jeweils 1 g der Mischung wird in Gelatine-Kapseln für die rektale Anwendung abgefüllt. In jeder Rektal-Kapsel sind 0,2 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 10
Rektal-Kapseln g-Strophanthin 0,025 Teile
Aerosil R 972 7,5 Teile
Caprylsäure/Caprinsäure
Mono- und Diglycerid* 92,475 Teile
Total 100 Teile erhältlich unter der Bezeichnung WL 2391 von der Fa. Gattefosse
Herstellungsvorschrift: Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 35-40 "C in Caprylsäure/Caprinsäure-Monound Diglycerid gelöst. Danach gibt man ebenfalls unter Rühren das Aerosil hinzu. Zur abschliessenden Homogenisierung kann z. B. eine Kolloidmühle oder ein Hochdruckhomogenisator verwendet werden. Von dieser Mischung wird jeweils 1 g in Gelatine-Kapseln für die rektale Anwendung abgefüllt. In jeder Rektal-Kapsel sind 0,25 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel 11
Suppositorien k-Strophanthin 0,01 Teile
Caprylsäuremonoglycerid 99,99 Teile
Total 100 Teile
Das Caprylsäuremonoglycerid (Fp. 35-37 C, Reinheit 90%, Rest Caprylsäure-di-und-triglycerid, Glycerin) wird bei 45 "C verflüssigt und das k-Strophanthin unter Rühren in dieser Schmelze aufgelöst. Die Masse wird in Suppositorienformen ausgegossen, in denen sie erstarrt. Jedes Zäpfchen wiegt 2,5 g und enthält 0,25 mg k-Strophanthin.
Beispiel 12
Suppositorien g-Strophanthin 0,01 Teile
Caprylsäuremonoglycerid (40%) (= Drewmulse GMC -8) 33 Teile
Novata C 66,99 Teile
Total 100 Teile
Das g-Strophanthin wird unter Rühren bei 50 "C in dem Caprylsäuremonoglycerid (Hersteller: PVO International Inc.) gelöst. Die Suppositorienmasse Novata C (Hersteller: Henkel) wird ebenfalls geschmolzen und zu dem Ansatz unter Rühren hinzugefügt. Die Masse wird in Suppositorienformen ausgegossen, in denen sie erstarrt. Jedes Zäpfchen wiegt 2,5 g und enthält 0,25 mg g-Strophanthin.
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PATENT CLAIMS
1. Enterally highly absorbable preparation of cardiac glycosides which are difficult to absorb per se, characterized in that it contains or consists of a solution or microcrystalline suspension of such cardiac glycosides in partial glycerides of medium-chain fatty acids or mixtures of such partial glycerides.
2. Preparation according to claim 1, characterized in that the fatty acids of the partial glycerides have 6 to 12 carbon atoms, preferably 8 to 10 carbon atoms.
3. Preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the partial glycerides are mono- or diglycerides or mixtures of such mono- or diglycerides.
4. Preparation according to one of claims 1 to 3, characterized in that it contains viscosity-changing or structuring additives, e.g. from the group of highly disperse silica, modified montmorillonite, oleic acid monoglyceride, stearic acid monoglyceride, palmitic and stearic acid, cetyl and stearyl alcohol, beeswac.s, walrus and partial glyceride mixture of a saturated, hydroxyl-rich fatty acid.
5. Preparation according to one of claims 1 to 4, characterized in that it is filled into gelatin capsules, which are optionally coated enteric-coated.
6. Preparation according to one of claims 1 to 4, characterized in that it has the form of suppositories.
7. Preparation according to one of claims 1 to 6, characterized in that the cardiac glycosides are selected from the group g- and k-strophanthine and prosecillaridine.
8. A method for producing an enterally highly absorbable preparation according to claim 1, characterized in that the cardiac glycosides are dissolved in partial glycerides of medium-chain fatty acids or mixtures of such partial glycerides.
9. The method according to claim 8, characterized in that the cardiac glycosides are dissolved in partial glycerides of medium-chain fatty acids with heating.
10. The method according to claim 8 or 9, characterized in that the cardiac glycosides are dissolved in partial glycends of fatty acids having 6 to 12 carbon atoms, preferably 8 to 10 carbon atoms.
11. The method according to any one of claims 8 to 10, characterized in that the cardiac glycosides are dissolved in mono- or diglycerides or mixtures of mono- and diglycerides of medium-chain fatty acids.
12. The method according to any one of claims 8 to 11, characterized in that adding viscosity-changing or structuring additives to the solution, for. B. from the group of highly disperse silica, modified montmorillonite, oleic acid monoglyceride, stearic acid monoglyceride, palmitic and stearic acid, cetyl and stearyl alcohol, beeswax, walrus and partial glyceride mixture of a saturated, hydroxyl-rich fatty acid.
The invention relates to enterally highly absorbable preparations of cardiac glycosides which are difficult to absorb per se, and to a method for producing such preparations.
Cardiac glycosides are used therapeutically in the treatment of insufficient heart because of their effects on the contraction force of the heart muscle. It has turned out to be disadvantageous, however, that the cardiac glycosides are predominantly only absorbed to a small extent in enteral application, so that often only the intravenous injection for safe therapy, i. H.
with controllable bioavailability of the active ingredient, remained usable. There has been no shortage of attempts to make cardiac glycosides accessible also for enteral application.
To some extent, chemical modifications were successful, such as in the complete or
still acceptable enterally absorbable digitoxin or digotoxin. On the other hand, other cardiac glycosides such as g- and k-strophanthine or proscillaridine must still be administered parenterally because of their insufficient enteral absorbability, i.e. intravenously.
The invention is therefore based on the object of providing enterally highly absorbable preparations of cardiac glycosides which are difficult to absorb per se or processes for producing such preparations. Cardiac glycosides per se, which are difficult to absorb, are to be understood in particular to mean g- and k-strophanthine and proscillaridine, but also those in which improved enteral absorption is desirable.
This object is achieved according to the invention in that the preparation contains or consists of a solution or microcrystalline suspension of such cardiac glycosides in partial glycerides of medium-chain fatty acids or mixtures of such partial glycerides.
In itself, dissolving or suspending drugs to improve absorption in medium-chain fatty acid glycerides is not new in itself. For example, according to DE-PS 1 282 853 chloramphenicol in triglycerides of medium-chain fatty acids. BE-PS 567 598 describes the suspension of antibiotics in triglycerides.
GB-PS 1 432784 describes the solution or suspension of various drugs in monoglycerides and DE OS 2 357 389 the solution or suspension of the same drugs in mixtures of tri and partial glycerides.
However, as far as specific numbers about the improvement in absorption are mentioned in the cited documents, it is so small that it could not be expected that the dissolving or suspending cardiac glycosides in partial glycerides of medium-chain fatty acids would lead to useful results. In the case of cardiac glycosides, the narrow therapeutic breadth of these active substances in connection with large individual fluctuations in the absorption rate must be taken into account.
A narrow therapeutic index is to be understood here as the property of such active substances not to be effective at all with only a slight underdose and to lead to cardiac arrest with only a slight overdose, ie. H. a dose that does not work at all in one individual can already lead to death in another individual. So z. B.
for the g-strophanthin, individual fluctuations between 0.46 and 4.4%, i.e. around 10 times different absorption rates have been observed, which has led various authors to believe that enteral application is not applicable. With such large individual fluctuations in the absorption of cardiac glycosides which are difficult to absorb per se and in the case of the small absorption improvements which can be achieved with other medicinal substances by means of glycerides, that was therefore achieved with the invention
bare improvement in resorption in cardiac glycosides which are difficult to absorb per se is surprising to a large extent and not suggested.
Partial glycerides of medium-chain fatty acids in the sense of the invention include, in particular, mono- and / or diglycerides of fatty acids with chain lengths of 6 to 12, preferably 8 to 10, carbon atoms and / or mixtures of such
To understand partial glycerides.
Depending on the type of application, whether oral or rectal, it is advantageous to bring the preparation into a suitable form. For such shapes as e.g. B. tablets, gelatin capsules or suppositories, the preparation can change viscosity or structure-giving additives, such as. B.
highly disperse silicic acid (Aerosil, modified montmorillonite (concretes), oleic acid monoglyceride, stearic acid monoglyceride, palmitic and stearic acid, cetyl and stearyl alcohol, beeswax, walnut and partial glyceride mixture of a saturated, hydroxyl group-rich fatty acid (softigen 701), some of which can be added to the heart glycosides, some of which can be added to the heart glycosides, softigen 701) be advantageous to cover forms intended for oral administration, such as gelatin capsules, resistant to gastric juice.
The preparation according to the invention is produced by dissolving the cardiac glycosides in the partial glycerides. Depending on the solubility and / or rate of dissolution of the cardiac glycosides in the partial glycerides or the melting point of the partial glycerides, the dissolution can also take place with heating. To the extent that when the cardiac glycoside preparations produced under heating cool down or the partial glyceride solidifies again, microcrystalline suspensions or solid solutions are formed which behave like real solutions in the absorption behavior.
To improve the fillability of the preparations in gelatin capsules or the shaping of the preparations into suppositories or tablets, the preparation can have viscosity-changing or structuring additives such as highly disperse silica (Aerosil), modified montmorillonites (Betone®), oleic acid monoglyceride, stearic acid monoglyceride and palmitin acid, palmitin Stearyl alcohol, beeswax, walrus and partial glyceride mixture of a saturated, hydroxyl-rich fatty acid (Softigen 70l) can be added.
The detection of the high enteral absorption of the preparations according to the invention was carried out by means of toxicity studies, blood level measurements and the modified Hatcher method (Lenke and Schneider, Arzneimittelforschung, 19 (1969), pp. 687-693; 20 (1970), pp. 1199-1206; 20 (1970), pp. 1765-1770).
In the toxicity studies, female guinea pigs weighing 250-300 g of g-strophanthine and proscillaridine were dissolved in water and in a mono-diglyceride mixture of capric and caprylic acid (available under the trademark Witafrol 7420 from Dynamit-Nobel) by means of a tube probe administered orally.
The following lethal doses were observed: LDso LDso in water in Witafrol 7420 mg / kg mg / kg g-strophanthin 34.8 5.2 prosecillaridine 12.3 6.8
In the blood level measurements, cats were given tritiated g-strophanthine at a dose of 50 llg / kg in water and in a mono-diglyceride mixture of the capric and
Caprylic acid (available under the name WL 2391 from Gattefosse) administered intraduodenally in solution. The measured blood level values were plotted graphically and the areas under the blood level curves were compared.
The following absorption rates result from the comparison of the areas: g-strophanthin in water: 19% g-strophanthin in WL 2391: 61%
In the modified hatcher method (replenishment method) cats of both sexes were in chloralose
Urethane anesthesia 100 μg / kg g-strophanthin in Witafrol
7420 administered intraduodenally in solution (at such a dose, which would otherwise not be fatal, 2 out of 34 cats died). 4 hours later, i.v. Infusion by
Cardiac arrest replenished. Depending on the predefined lifetime, the average statistical absorption rates were 60-80%.
intraduodenal predefined enteral application survival (mean) effective time (min) strophanthicity (%) replenishment
IV dose
(pg / kg) g-strophanthin 50 63.9 80.8 in Witafrols 100 49.7 60.7
100 llg / kg Witafrol 50 144.7 0.1 ml / kg 100 110.4
With the absorption rate of up to 80% that can be achieved by the preparations according to the invention, previously unattainable oral or rectal therapy by means of cardiac glycosides, which are difficult to absorb, is possible with a high degree of reliability.
The following examples are intended to explain the invention further. Insofar as parts are mentioned in the examples, parts by weight are to be understood, unless stated otherwise. The amount of a certain cardiac glycoside mentioned in the examples can be replaced by an equal amount of one of the other two cardiac glycosides mentioned in the examples.
example 1
The mixture to be filled in gelatin capsules has the following composition:
Gelatin capsules g-strophanthine 0.125 parts
Caprylic acid / capric acid
Mono and diglyceride * 99.875 parts
A total of 100 parts * available under the designation WL 2391 from
Gattefosse
Preparation instructions: The g-strophanthine is dissolved in caprylic acid / capric acid mono-diglyceride with stirring at 3540 ° C. This solution is filled into gelatin capsules in such a way that each capsule contains 200 mg of the mixture. Each capsule contains 0.25 mg of active ingredient contain.
Example 2
The mixture to be filled in gelatin capsules has the following composition:
Gelatin capsules g-strophanthine 0.125 parts
Aerosil R 972 7,500 parts
Caprylic acid / capric acid
Mono and diglyceride * 92.375 parts
100 parts
Production instruction: The g-strophanthin is under
Stir at 35-40 "C dissolved in caprylic acid / capric acid mono and diglyceride
Stir in the aerosil. For the final homogenization z. B. a colloid mill or a high pressure homogenizer can be used. This mixture is filled into gelatin capsules such that each capsule contains 200 mg of the mixture. Each capsule contains 0.25 mg of active ingredient.
Example 3
Gelatin capsules k-strophanthine 0.125 parts
Bentone 27 4.5 parts ethanol 2.25 parts
Caprylic acid / capric acid
Mono- and diglyceride * 93.125 parts
100 parts
Manufacturing instructions: Das Betone (manufacturer: Kronos
Titan) is used in about half of the specified amount of
Partial glyceride mixture with the help of a high-speed
Rotor / stator type agitator first dispersed and then digested with the addition of ethanol, forming a viscous gel. The k-strophanthine is dissolved in the remaining amount of the partial glyceride mixture and this solution is added to the previously prepared one with stirring
Gel in proportions too. Continue stirring until a uniform consistency is achieved. 200 mg each
Mixture are filled into a gelatin capsule. In each
The capsule contains 0.25 mg of active ingredient.
Example 4
Gelatin capsules
Proscillaridin 0.1 parts
Softigen701 ** 50, 0 parts
Caprylic acid / capric acid
Mono and diglyceride * 49.9 parts
100 parts in total
Production instruction: The Proscillaridin is under
Stir at 3540 "C in the mono- and diglyceride mixture. Add the softigen liquefied at 40 C (manufacturer: Dynamit Nobel) and allow to cool to room temperature while stirring. 200 mg of this mixture are each in gelatin capsules Each capsule contains 0.2 mg of active ingredient.
* available under the designation WL 2391 from Gattefosse ** available from Dynamit-Nobel
Example 5
Gelatin capsules g-strophanthine 0.125 parts oleic monoglyceride 40 parts
Caprylic acid / capric acid
Mono and diglyceride * 59.875 parts
A total of 100 parts * available under the designation WL 2391 from Gattefosse
Preparation instructions: The g-strophanthine is dissolved in the caprylic acid / capric acid mono- and diglyceride with stirring at 35-40 ° C. The oleic acid monoglyceride liquefied at 50 ° C. is added and the mixture is allowed to cool to room temperature with stirring. 200 mg each of this mixture are filled into gelatin capsules. Each capsule contains 0.25 mg of active ingredient.
Example 6
Gelatin capsules g-strophanthine 0.125 parts
Oleic monoglyceride 40 parts
Witafrol 7420 59.875 parts
100 parts in total
Preparation instructions: The g-strophanthin is dissolved in Witafrol 7420 (manufacturer: Dynamit Nobel) with stirring at 35-40 ° C. The oleic acid monoglyceride liquefied at 50 ° C. is added and the mixture is allowed to cool to room temperature with stirring. 200 mg each of this mixture are filled into gelatin capsules, which are then made gastro-resistant. Each capsule contains 0.25 mg of active ingredient.
Example 7
Gelatin capsules g-strophanthine 0.125 parts
Capric acid monoglyceride 17.5 parts
Witafrol 7420 82.375 parts
100 parts in total
Preparation instructions: The k-strophanthin is dissolved in Witafrol 7420 with stirring at 35-40 ° C. The capric acid monoglyceride melted at 60 ° C. is added and the mixture is allowed to cool to room temperature with stirring. 200 mg each of this mixture are filled into gelatin capsules, which are then made gastro-resistant. Each capsule contains 0.25 mg of active ingredient.
Example 8
Gelatin capsules
Proscillaridin 0.1 parts
Glycerin monostearate 5 parts
Witafrol 7420 94.9 parts
100 parts in total
Preparation instructions: The Pro oscillaridine is dissolved in Witafrol 7420 with stirring at 35-40 "C. The glycerol monostearate melted at 70" C. is added and the mixture is allowed to cool to room temperature with stirring. 200 mg each of this mixture are filled into gelatin capsules. Each capsule contains 0.2 mg of active ingredient.
Example 9
Rectal capsules
Proscillaridin 0.02 parts
Softigen 701 50 parts
Witafrol 7420 49.98 parts
100 parts in total
Production instructions: The Pro oscillaridine is dissolved in the Witafrol with stirring at 35-40 "C. The Softigen 701 liquefied at 40" C is added and the mixture is allowed to cool to room temperature with stirring. 1 g of the mixture is filled into gelatin capsules for rectal use. Each rectal capsule contains 0.2 mg of active ingredient.
Example 10
Rectal capsules g-strophanthin 0.025 parts
Aerosil R 972 7.5 parts
Caprylic acid / capric acid
Mono- and diglyceride * 92.475 parts
A total of 100 parts available under the designation WL 2391 from Gattefosse
Production instructions: The g-strophanthin is dissolved in caprylic acid / capric acid mono-diglyceride with stirring at 35-40 "C. Then the aerosil is also added with stirring. For example, a colloid mill or a high-pressure homogenizer can be used for the final homogenization. 1 g of this mixture is filled into gelatin capsules for rectal use and contains 0.25 mg of active ingredient in each rectal capsule.
Example 11
Suppositories k-strophanthine 0.01 parts
Caprylic acid monoglyceride 99.99 parts
100 parts in total
The caprylic acid monoglyceride (mp. 35-37 C, purity 90%, remainder caprylic acid di-and-triglyceride, glycerol) is liquefied at 45 ° C. and the k-strophanthine is dissolved in this melt while stirring. The mass is poured out into suppository forms, in which it solidifies. Each suppository weighs 2.5 g and contains 0.25 mg of k-strophanthine.
Example 12
Suppositories g-strophanthine 0.01 parts
Caprylic acid monoglyceride (40%) (= Drewmulse GMC -8) 33 parts
Novata C 66.99 parts
100 parts in total
The g-strophanthin is dissolved in the caprylic acid monoglyceride (manufacturer: PVO International Inc.) with stirring at 50 ° C. The suppository mass Novata C (manufacturer: Henkel) is also melted and added to the mixture with stirring. The mass is poured out into suppository molds in which it solidifies. Each suppository weighs 2.5 g and contains 0.25 mg g-strophanthin.