CH629815A5 - Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de formule:
NH
OR
dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome de chlore, un radical méthoxy, un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical r4-c-nh-
II
O
dans lequel R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée et le groupement ORj est dans la position syn.
L'invention a notamment pour objet:
— les dérivés de formule I, isomère syn, dans laquelle R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, Rt ayant la signification indiquée ci-dessus,
— les dérivés de formule I, isomère syn, dans laquelle R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical:
r4-c-nh-
II
O
R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A et Rj ayant les significations indiquées ci-dessus.
Parmi les significations de R1( on peut citer les radicaux mèthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle et propargyle.
Comme groupes alkylthio R3, on peut citer les radicaux méthyl-thio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert.-butylthio, acétamido, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino.
Comme significations de R4, on peut citer les radicaux mêthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle ou tert.-butyle.
Parmi les significations de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. Parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthyl-amine, la diéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-di-méthyléthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Parmi les valeurs de A, on peut également citer l'arginine ou la lysine.
Parmi les composés de formule I, on peut citer en particulier ceux dans lesquels R! représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un radical méthylthio ou un radical acétamido et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium.
Parmi les produits de formule I, on peut citer notamment:
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamido]-3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétamido]-3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino)acét-amido]3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées.
Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister,
— soit sous la forme indiquée par ladite formule I;
— soit sous la forme de produits de formule Iz:
h I
• N
.NH
OR
dans laquelle R, R! et A ont la signification précitée.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule i telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
H
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dans laquelle R est défini comme ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule:
NH-R;
co-h n
isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle R2 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle, R'i représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R'i représente un groupement chloracétyle, R2 représente également un groupement chloracétyle, pour obtenir un produit de formule:
NH-R
(IV)
'OR1
isomère syn, dans laquelle R, R',, R2 et A' ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule IV que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, les agents d'hydrogénolyse et la thio-urée, selon les valeurs de R'j, R2 et A', pour obtenir un produit de formule:
NH
"OR.
isomère syn, dans laquelle R et Rj ont la signification précédente, correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, produit de formule la que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.
Par les""expressions: «un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse» et «un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse» qui figurent aux définitions de A' et R2, respectivement, dans les revendications de procédé, on entend un ester, respectivement un groupement, facilement éliminable par les méthodes indiquées, c'est-à-dire qui soit éliminé par les méthodes connues de l'homme du métier sans que le reste de la molécule subisse aucune altération.
L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que, dans les produits de formule II, R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy.
Parmi les groupements facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peuvent représenter R'! et R2, on peut citer les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, benz-hydryle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxy-carbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
Parmi les groupements ester facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter A', on peut citer les radicaux benzhydryle, tert.-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on traite le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d'isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiates d'alcoyle, d'un dialcoylcar-bodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxysuccinimide, le paranitrophénol ou le 2-4-dinitrophénol. Dans le cas où la réaction du produit de formule II s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un anhydride formé avec un chloroformiate d'isobutyle, .on procède, de préférence, en présence d'un agent basique.
Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthylmorpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle que la tri-éthylamine ou tri-N-butylamine.
La transformation des produits de formule IV en produits de formule la a pour but de remplacer le substituant R2 par un atome d'hydrogène. Lorsque R'j représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical chloroacétyle, et/ou lorsque A' représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, la transformation des produits de formule IV en produits de formule la a également pour objet de remplacer R'j et A' par des atomes d'hydrogène.
Pour ce faire, on traite le produit de formule IV par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide lorsque R't et R2 représentent un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide.
On traite le produit de formule IV par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse lorsque R'! et R2 représentent un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse et que A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule IV par un ou plusieurs agents d'hydrolyse acide et par un ou plusieurs agents d'hydrogénolyse, lorsque l'un au moins des substituants R'j, R2 ou A' représente un s
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groupement facilement éliminable par hydrolyse acide et l'un au moins de ces substituants représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule IV par la thio-urée lorsque R2 représente un groupement chloroacétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone; on traite de plus le produit IV précité par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse lorsque A' ne représente pas un atome d'hydrogène.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet éventuellement les produits de formule IV, on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacètique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc/acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacètique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert.-butoxycarbonyle ou trityle que peuvent représenter les radicaux R', et R2 ou les groupements benzhydryle, tert.-butyle ou paraméthoxybenzyle que peut représenter A'.
On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peuvent représenter R',, R2 et A'.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydryle et carbobenzyloxy que peuvent représenter R', et R'2 et benzyle que peuvent représenter R't, R2 et A'.
La réaction de la thio-urée sur le produit de formule IV dans laquelle R2 représente un radical chloroacétyle et R'x représente un radical chloroacétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, est réalisée, de préférence, en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par Masaki [«Jacs», 90,4508(1968)].
Les produits de formule Ia peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydr-oxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide diméthylacétique, l'acide éthylhexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique.
Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium. La salification peut également être obtenue par action de l'ammoniac ou d'une base organique comme la triméthylamine, la triéthylamine, la diéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le tris(hydroxyméthyl)amino-méthane. La salification peut également être obtenue par action de l'arginine ou de la lysine. Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés, de préférence, en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium. Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que, par exemple, le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau.
On connaissait déjà («J. Amer. Chem. Soc.», 96 (1974), 4986-4987) des dérivés de l'acide 7-aminocéph-3-ème 4-carboxylique substitués en position 3 par un atome de chlore ou de brome ou par un groupe hydroxy, méthoxy ou acétoxyméthyle et substitués sur le groupe amino par un radical thiophène-2 acétyle.
On connaissait aussi (brevets français Nos 2123544 et 2137899, Glaxo) certaines oximes de l'acide 7-acétamidocéphalosporanique ou de ses dérivés en position 3. Ainsi, le second brevet mentionné décrit notamment l'acide 3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-(2-furyl) 2-méthoxy-
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iminoacétamido]céph-3-ème 4-carboxylique, dont le sel de sodium est commercialisé sous le nom de Céfuroxime.
Les produits, de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries Gram + telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillinorésistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram —, notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments, notamment comme médicaments antibiotiques, dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries Gram —.
Parmi ces médicaments, on retient notamment les produits de formule I dont les noms suivent:
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]-3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]-3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,
— l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]-3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn,
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac et les bases organiques aminées.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, un au moins des produits de formule I définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/d, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 2,4 ou 6 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse.
Les produits de formule:
nh-ft
(IV)
NH
—OR* .
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isomère syn, dans laquelle R2, R'j, R et A' sont définis comme ci-dessus, qui sont obtenus dans le procédé comme composés intermédiaires, sont nouveaux.
Les produits de formule III utilisés au départ du procédé sont décrits dans le brevet belge N° 850662.
Les produits de formule II dans lesquels R représente un radical alkylthio sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français N° 2282895.
Les produits de formule II dans lesquels R représente un radical
R4-C-NH-
II
O
sont préparés par le procédé décrit dans la demande allemande N" 2553912.
Ces produits dans lesquels R représente un radical
R4-C-NH-
II
O
peuvent également être préparés par acylation d'un produit de formule B:
(-c h)
\
-HN'
(b)
O'
'nh,
C02R'b dans laquelle Rb représente un groupement protecteur des aminés et R'b représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par réaction d'acylation suivie d'une déprotection des groupements amine et carboxylique. Un exemple d'une telle préparation figure dans la partie expérimentale.
Les produits B sont décrits dans le brevet français N° 2301260.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1:
Stade A: 7-[2-(2-Tritylaminothiazol4-yl) 2-méthoxyiminoacét-amido]3-mêthoxycêph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn
On mélange 1,02 g de sel de sodium dé l'acide 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl) 2-méthoxyiminoacétique, isomère syn, décrit dans le brevet belge N° 850662 dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 5 cm 3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 5 min, décante, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec sous vide. On obtient 0,980 g d'acide libre.
Ce 0,980 g d'acide est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sec; on ajoute à température ambiante 0,232 g de dicyclo-hexylcarbodiimide. On agite 1 h, essore le précipité de dicyclo-hexylurée, soit 0,175 g. On refroidit le filtrat à — 10°C et ajoute une solution à —10° C de 0,396 g de 7-amino 3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante, décante, lave à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau, sèche, filtre et amène sous vide. On obtient 1,2 g de produit sous forme de résine. Ce produit est purifié par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène/acétate d'éthyle (6/4). On obtient 0,220 g de produit attendu (Rf = 0,3).
Spectre ultraviolet dans l'éthanol + HCl aqueux N/10.
— max. 275 nm Ej = 233 s =19130
— inflexion 290 nm E} = 202
RMN(CDCI3, 60 MHz) ppm = 3,69 (-O-CH3), 4,06 (=N—OCH3), 6,8 (proton du thiazole), 6,9
Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-mëthoxyiminoacêt-amido]3-mêthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
On mélange sous azote à 0°C 0,415 g de 7-[2-(tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido]3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle préparé au stade A, 2 cm3 d'anisole puis 20 cm3 d'acide trifluoroacètique. On agite 15 min à 0°C, puis verse dans 50 cm3 d'eau. On lave au chlorure de méthylène, puis amène à sec la phase aqueuse. On reprend plusieurs fois par quelques centimètres cubes d'acétate d'éthyle puis concentre à sec sous vide. On obtient 0,267 g de trifluoroacêtate du produit attendu. Ce trifluoroacétate est dissous dans 10 volumes d'acétone à 20% d'eau. On ajoute 0,04 cm3 de pyridine. On amène à sec, reprend le résidu par 1 cm3 d'acétone et précipite par addition d'éther éthylique. On essore, lave à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On obtient un premier jet de 0,126 g, puis un second jet de 0,025 g. Le produit est purifié comme suit: on réunit les 25 2 jets, ajoute 1,5 cm3 d'acétate d'éthyle, laisse 30 min sous agitation. On essore, lave à l'éther, sèche une nuit sous vide. On obtient 0,123 g de produit purifié. F = 170°C.
RMN (DMSO, 60 MHz) ppm: 3,85 (N-OMé), 3,76 (OMé), 6,86 (proton du thiazole), 7,16 (NH2).
30 Exemple 2:
Stade A: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-mèthoxyimino-acétamido]3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
On met en suspension 1,548 g de sel de sodium de l'acide 35 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétique, isomère syn, dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite, décante, lave à l'eau, distille à sec. On obtient 1,477 g d'acide attendu.
L'acide obtenu ci-dessus est mis en solution sous argon dans 40 25 cm 3 de chlorure de méthylène anhydre.
On ajoute en une fois 0,376 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite à 20°C sous argon pendant 1 h, on filtre sous argon la dicyclo-hexylurée formée. On refroidit la solution chlorométhylênique d'anhydride à — 10°C.
45 D'autre part, on met en suspension 0,390 g d'acide 7-amino-3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,46 cm3 de triéthylamine. On rajoute 10 cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est refroidie et versée dans la solution d'anhydride précédente à — 10°C. On agite et ajoute 50 5 cm3 de diméthylsulfoxyde anhydre, de manière à obtenir la dissolution totale du mélange réactionnel. On agite 10 min à — 10°C puis laisse remonter la température à 20°C. On agite 2 h à 20°C. On lave la solution organique par deux fois 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis 3 fois à l'eau distillée. La phase chloro-55 méthylénique est distillée à sec à une température inférieure à 30°C.
On obtient 1,715 g de produit brut. En Chromatographie sur couche mince, le produit a un Rf de 0,4 (éluant acétone/eau 100/10). Le produit est purifié par 2 passages sur silice en éluant à l'acétone à 10% d'eau.
60
On recueille ainsi 0,485 g de produit attendu purifié.
Spectre ultraviolet:
(éthanol)
« Inflexion à 235 nm E} = 341 e = 17800 Inflexion à 259 nm E} = 270 Inflexion à 264 nm E} = 257 Inflexion à 300 nm E} = 85 e= 5600
7
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(éthanol + HCl N/10) Max. à 273 nm E| = 277 Inflexion à 290 nm E{ = 213 Inflexion à 300 nm E{ = 144
1830
Stade B: Acide 7-[2~(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacét-amidoJ3-ch!orocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
0,385 g d'acide préparé au stade A est empâté à 55°C avec 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50% d'eau. On triture le produit. Le produit se délite au bout de 10 min environ, avec dissolution partielle et précipitation du triphénylcarbinol formé. On agite au total 20 min à 55°C. On ajoute 4 cm3 d'eau distillée, essore, lave à l'eau 3 fois et isole 0,135 g de triphénylcarbinol.
Le filtrat limpide est amené à sec sous vide à l'aide d'azéotropies successives par addition d'acétate d'éthyle.
On obtient une poudre que l'on triture dans 25 cm3 d'éther éthylique. On essore, lave à l'éther et sèche à 20°C. On obtient 0,265 g de produit, Rf = 0,55 (acétone/acide acétique 100/10).
Spectre RMN (DMSO, 60 MHz)
(f)
Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(mêthoxyimino) acétamido]3-méthylthiocêph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
On place 260 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On laisse 35 min sous agitation à 55-60°C. On essore le précipité formé, le lave à l'acide formique aqueux et le sèche. On obtient ainsi 60 mg de triphénylcarbinol. Le filtrat est amené à sec sous pression réduite. Le résidu est repris plusieurs fois par un peu d'éthanol. On distille à nouveau puis ajoute un peu d'éther. On essore le précipité, lave à l'éther puis sèche. On obtient 122 mg de produit attendu.
Spectre ÄMAr(CD3)2SO
jra2(d*
o n
(c)
-nh-
*OCH_ (b JO'
N\x^\SCH„(a)
co2h
(a): deux doublets centrés à 3,42 et 3,9 ppm J = 18 Hz
(b): singulet à 3,84 ppm
(c): doublet à 5,12 ppm
(d): deux doublets à 5,58 et 5,72 ppm J = 4,5 et 5,5 Hz
(e): singulet à 6,72 ppm
(f): singulet à 7,8 ppm
(g): doublet à 9,6 ppm J = 7,5 Hz
Exemple 3:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2- (mêthoxyimino) acét-amido]3-méthylthiocêph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
Stade A: Acide 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2'-(mëthoxy-imino) acétamido]3-mêthylthiocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
On place 790 mg de sel de sodium de l'acide 2-[(2-tritylamino-thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino)]acétique isomère syn dans un mélange de 8 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 5 min, décante, lave à l'eau, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite. On obtient 755 mg d'acide que l'on dissout dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute, à température ambiante, 185 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite 1 h à température ambiante, essore le précipité de dicyclohexylurée formé (on en récupère 140 mg). On refroidit le filtrat à — 10°C et ajoute une solution également refroidie à — 10°C de 300 mg d'acide 7-amino 3-méthylthiocéph-3-ème 4-carboxylique sous forme de tri-fluoroacêtate dans 3 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,6 cm3 de triéthylamine. On laisse 1 h à — 10°C puis laisse revenir en 1 h à température ambiante. On lave à l'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, sèche, filtre et obtient 1,02 g de produit brut attendu. Le produit est purifié par Chromatographie sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle, d'éthanol et d'eau (70/20/10). On obtient 100 mg de produit pur. Ce produit est ajouté à un premier lot de 160 mg de produit pur obtenu dans des conditions identiques.
(a): doublet 2 ppm J= 11 Hz
(b): singulet 3,83 ppm
(c): singulet 6,75 ppm
(d): singulet 7,16 ppm
(e): de 5 à 5,6 ppm
Exemple 4:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(mêthoxyimino)acétamido]3-acêtamidocèph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
Stade A: Acide 7[2-(2-tritylaminothiazol4-yl) 2-(mêthoxyimino )acétamido]3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 40 On introduit 2,336 g d'acide 2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)-• (2-méthoxyimino)]acétique isomère syn dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute en une fois 0,65 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 1 h à 20° C. On filtre rapidement sous atmosphère inerte la dicyclohexylurée formée. La solution d'anhydride filtrée est 45 refroidie à — 15°C. On met en suspension 0,92 g d'acide 7-amino 3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique sous forme de trifluoro-acétate dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,8 cm3 de triéthylamine. Après dissolution partielle, on refroidit à 0°C et verse dans la solution d'anhydride préparée précédemment. Après 5 min, 50 on ajoute 0,2 em3 de triéthylamine. On agite 30 min, ajoute 2 cm3 de diméthyl formamide. On observe alors une dissolution totale. La solution est agitée à 20° C pendant 1Vi h, puis lavée à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau. Après évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 3,187 g de produit brut attendu. Le produit est 55 purifié par deux passages sur silice en éluant à l'acétone à 10% d'eau. On recueille 0,789 g de produit purifié.
RMN (CDCI3) 6,7 ppm, proton du thiazole; 7,26 ppm, proton du groupement trityle.
60
Stade B: Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(méthoxy-
imino)acétamido]3-acétamidocêph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn
0,68 g de produit obtenu au stade A est mis en solution sous 65 argon dans 8 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On chauffe à 55°C environ à l'aide d'un bain et triture le produit formé. On obtient un précipité blanc de triphénylcarbinol. On agite au total 20 min, ajoute 8 cm3 d'eau distillée et essore le triphénylcarbinol (on
629815
en obtient 0,26 g). La solution formique est amenée à sec. L'acide formique est éliminée par azéotropie, après addition d'un mélange éthanol/acétate d'éthyle. On obtient 0,44 g de produit brut attendu. Le produit est empâté à 20° C dans 5 cm3 d'éther éthylique. Après essorage et lavage à l'éther, on recueille 0,425 g de produit.
NH,
Analyse pour ClsH16Ns06S2, HC02H: Calculé: C 39,50 H 3,72 N 17,27% Trouvé: C 39,48 H 3,71 N 16,90% Spectre RMN (CD3)2 SO
NH-Ç-CH3(a)
(a): singulet à 2 ppm
(b): singulet à 3,83 ppm
(c): singulet à 6,82 ppm
(d): doublet à 5,45-5,55 ppm
(e): doublet à 5,04-5,1 ppm
L'acide 7-amino 3-acétamidocéph-3-ème 4-carboxylique sous forme de trifluoroacétate a été préparé comme suit:
A ) 7-[ TriphènylmëthylaminoJ3-aminocéph-3-ème 4-carboxylate de diphënylméthyl
On introduit 7,3 g de 7-[triphénylméthylamino]3-hydroxycéph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyl sous atmosphère inerte dans 180 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute 3,1 g de chlorure d'ammonium pur et 7,1 cm3 de pyridine. On agite à 50° C pendant 20 h. Le mélange est refroidi, versé dans 500 cm3 d'eau distillée et extrait au chlorure de méthylène. On lave, amène à sec. On obtient 7,1 g de produit que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluants: benzène/acétate d'éthyle 8/2).
On recueille les fractions de Rf: 0,35 et obtient 3,1 g de produit purifié. F = 255' C.
B) 7-[ Triphènylmëthylamino]3-acêtamidocêph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyl
On introduit 3,1 g d'ester obtenu en A dans 100 cm3 de benzène anhydre. On ajoute 1,41 cm3 de chlorure d'acétyle et 2,13 cm3 de diisopropyléthylamine. On agite 17 h à 50°C. On refroidit, lave au bicarbonate de sodium la solution aqueuse, puis à l'eau. La phase organique est évaporée et on obtient 3,6 g de produit brut qui contient un mélange d'isomères céph-3-ème et céph-2-ème.
Pour séparer ces produits, on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange de benzène/acétate d'éthyle 9/1. On recueille 2,259 g de produit attendu céph-3-ème. Rf = 0,4. F = 180°C.
C) Acide 7-amino 3-acëtamidocêph-3-ème 4-carboxylique
On met en solution sous atmosphère inerte 2,21 g de produit obtenu en B dans 17,5 cm3 de chlorure de méthylène et 2,5 cm3 d'anisole. On refroidit à 0°C environ et ajoute 17,5 cm3 d'acide trifluoroacètique pur. On agite 30 min. On ajoute 50 cm3 d'eau distillée. On extrait à l'acétate d'éthyle et amène à sec. On obtient 0,953 g de produit attendu sous forme de trifluoroacétate. Rf = 0,35 (acétone/ acide acétique 9/1). F = 260°C.
Exemple 5:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg
— Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
500 mg 5 cm3
CO„H
Exemple 6:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
20
— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-méthoxyiminoacétamido]3-méthoxycéph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn
— Excipient aqueux stérile q.s.p.
25 Exemple 7:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]3-chlorocéph-3-ème
30 4-carboxylique, isomère syn 250 mg
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg
Exemple 8:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
35 — Acide 7-[2-(2-aminothiazoI-4-yl)-
2-méthoxyiminoacétamido]3-méthoxycéph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à
Exemple 9:
250 mg 400 mg
50
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-méthoxyiminoacétamido]3-méthylthiocéph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg 45 — Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
Exemple 10:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-méthoxyiminoacétamido]3-acétamidocéph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn 500 mg
— Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
Exemple 11:
55 On a réalisé des gélules répondant a la formule:
— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
2-méthoxyiminoacétamido]3-méthylthiocéph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn 250 mg 50 — Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg
Exemple 12:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
— Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-
65 2-méthoxyiminoacétamido]3-acétamidocéph-
3-ème 4-carboxylique, isomère syn 250 mg
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg
R
Claims (11)
1. Composés de formule
NH
dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, par un acide de formule:
NH"R2
S"
dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome de chlore, un radical méthoxy, un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical r4-c-nh-
II
O
dans lequel R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée et le groupement ORi est dans la position syn.
2. Composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
2
revendications
3
629815
3. Composés de formule I selon la revendication 1, pour lesquels R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical r4-c-nh-,
II
O
R4 ayant la signification indiquée ci-dessus.
4 atomes de carbone, R représente un radical méthylthio ou un radical acétamido et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de sodium.
4. Composés de formule I selon la revendication 3, pour lesquels R, représente un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à
5. L'un des composés selon la revendication 1 dont les noms "suivent:
l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido] 3-méthoxycéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyiminoacétamido] 3-chlorocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et leurs sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
6. En tant que composé selon la revendication 1, l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino)acétamido] 3-acét-amidocéph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniac ou les bases organiques aminées.
7. Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
C02H
OR^
isomère syn, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R2 représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un groupement chloracétyle, R'x représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, un groupement chloracétyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R't représente un groupement chloracétyle, R2 représente également un groupement chloracétyle, pour obtenir un composé de formule:
NH-R
(IV)
30
isomère syn, que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis dans le groupe formé par les agents d'hydrolyse acide, les agents d'hydro-génolyse et la thio-urée selon les significations de r'i, r2 et A', pour 45 obtenir un composé de formule:
NH,
N 9
(la)
WJk
H2N>
(II)
C0oA'
isomère syn, dans laquelle r et ri ont la signification précédente, correspondant à un produit de formule I dans laquelle A représente « un atome d'hydrogène, produit de formule la que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que, dans les composés de formule II, R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy et A, dans les produits finals de formule I, représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, pharmaceutiquement acceptables.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 2 ou 5, pharmaceutiquement acceptables.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 3,4 ou 6, pharmaceutiquement acceptables.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |