CH627158A5

CH627158A5 -

Info

Publication number: CH627158A5
Application number: CH280377A
Authority: CH
Inventors: Hartmund Dr Wollweber; Heinrich Dr Koelling; Herbert Dr Thomas
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1976-03-10
Filing date: 1977-03-07
Publication date: 1981-12-31
Also published as: US4127670A; IE44424L; NL7702436A; CA1104154A; DE2609994A1; FR2343723A1; HU177934B; AU511721B2; AU2299977A; GB1524925A; AT351558B; ES456658A1; DK103877A; ATA163077A; PH12270A; FR2343723B1; IE44424B1; BE852264A; SE7702662L; NZ183512A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Formylamino-phenylguanidine, die als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika, verwendet werden können.

Es ist bereits bekanntgeworden, dass Phenylguanidine der allgemeinen Formel

10

r'

-Qr

?n-c00r ■nh-coor

(a)

nh-cor1

in der

R niederes Alkyl und 15 R' niederes Alkyl oder Wasserstoff R" C4H9, COC6H5 bedeuten kann, anthelmintische Wirkungen aufweisen (siehe dazu deutsche Offenlegungsschriften 2 117 293, 2 250 911 und 2 304 764.

20 Die in den vorgenannten Offenlegungsschriften offenbarten Wirkstoffe zeigen jedoch eine wesentlich schwächer ausgeprägte anthelmintische Wirkung als die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Phenylguanidine.

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 423 679 werden 25 Verbindungen offenbart, welche mit den neuen Wirkstoffen eng verwandt sind. Aus der Beschreibung der deutschen Offenlegungsschrift ist zu entnehmen, dass beispielsweise bei den Verbindungen der allgemeinen Formel

30

rvs^roch!

\

'nh-c00ch,

(b)

nh-cor1

mit abnehmender Zahl der Kohlenstoffatome des Alkylrestes R' die anthelmintische Wirksamkeit abnimmt.

Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (R' = H) überraschenderweise eine sehr stark ausgeprägte anthelmintische Wirksamkeit, welche um 40 den Faktor 5 besser ist als bei der Acetylverbindung (R' = CH3).

Es wurde gefunden, dass die neuen substituierten 2-Formyl-amino-phenylguanidine der Formel

45

* n-c00r

( Vxf Vnh-c ,

a=/ \=/ ^ nh-cor, (i) nh-cho

50 in welcher

R C!-C3-für Alkyl,

R1 für C1-C3-Alkoxy oder C1-C3-Alkyl,

R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluor-methyl und

S5 X für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder die S02-Gruppe stehen,

sehr gute anthelmintische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, dass man die substituierten 2-Formylamino-phenylguanidine der Formel I erfindungsgemäss

(iv)

60

erhält, wenn man substituierte Anilinderivate der Formel r2-

(I1,

65 nh-cho in welcher

R2 und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Isothioharnstoffen der Formel

627 158

r3-s - c

N-COOR 'NH-COR

(III)

1

in welcher

R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 für Cr-G»-Alkyl steht,

in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, umsetzt. ; '

Es wurde ausserdem noch gefunden, dass man substituierte 2-Formylamino-phenylguanidine der Formel

n-coor

(IV)

\

NH-COp;

NH-CHO

in welcher

R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Y für eine SO- oder S02-Gruppe steht,

5 wenn man erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel

nh-cho in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung be-15 sitzen, mit der entsprechenden Menge eines Oxydationsmittels zu den Verbindungen der Formeln (IV) oxydiert.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können, wie aus folgender Formelzusammenstellung ersichtlich, in tautomeren Formen vorliegen:

r.—v /—v X.NC00R /r-\ xNH-COOR

/TxX-x-^S-nh-c . /-x v 1

R*C=/ \jz/ N NH-COR R ~^=-' N-COR

iNn™v^^rv n

NH-CHO NH-CHO

(I) (VI)

.NH-COOR

-N=c; i

NH-COR,

NH-CHO

(VII)

Hier werden die jeweiligen Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleichartig formuliert.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäss hergestellten substituierten Phenylguanidine eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als die in den deutschen Offenlegungsschriften 2 117 293, 2 250 911 und 2 304 764 genannten Phenylguanidine, welche chemisch naheliegende Wirkstoffe gleicher Wirkungsart sind. Die genannten neuen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.

45 Verwendet man für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) z.B. N,N'-bis-Meth-oxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff und 2 Amino-5-phenyl-thio-formanilid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsab-lauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

^ N-COOCHj

CH3 S- C —♦

x NH-COOCH3

NH-CHO

cïy*""s -<v3~ nh~c"

^N-C00CH3

x vNH-COOCH,

NH-CHO

+ CH3SH

Verwendet man für die Umsetzung von Verbindungen der und Wasserstoffperoxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reak-Formel (V) mit Oxydationsmitteln, z.B. N-(2-Formylamino- tionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben 4-phenylthiophenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonyl-guanidin werden:

627 158

4

s —^vnh-c

4, ncooch.

nh-cho nh-cooch.

1h,0

•2 w2

2H20a o-

\

nh-cho

Als Beispiele für die im erfindungsgemässen Verfahren einsetzbaren Isothioharnstoffe der Formel (III) seien genannt:

N,N'-bis-Methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff

(Schmp. 99-100 °C), N,N'-bis-Äthoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff

(Schmp. 50-51 °C), N-Methoxycarbonyl-N'-propionyl-S-methyl-isothlharnstoff (Schmpf. 97-99 0C),~

r2

jg>-x^-NOi hcooh nh2

(viii)

NH-CHO

20 N-Äthoxycarbonyl-N'-methoxycarbonyl-S-methyl-isothio-harnstoff (Schmpf. 69 °C).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Formylaminoaniline der Formel (II) sind neu. Sie können nach an sich bekannten 25 Methoden beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden: Man setzt 2-Nitro-aniline der Formel (VIII) mit Ameisensäure zu 2-Nitro-formaniliden der Formel (IX) um und reduziert nachfolgend deren Nitrogruppe:

"n0ä nh-cho

(ix)

h2

Raney-Ni

R2'

_ nhä nnh-cho

(II)

Der Substituent R2 hat dabei die bereits angegebene Be- 45 mit H202 in Acetanhydrid oder mit Benzoepersäure in Di-deutung. Die Phenylsulfinyl-anilide können nach an sich be- oxan oder Chloroform erhalten werden, z.B.

kannter Methode durch Oxydation der Phenylthio-formanilide

/ n-s-// v-NOj

1 h2o

2 ^2

(ch3c0)20

o"!"©"110

nh-cho nh-cho

Durch Oxydation mit H202 in Eisessig bei erhöhter Temperatur kann man die Phenylsulfonyl-anilide erhalten, z.B.

2H202

xnh

V

HO

ch3 cooh 100 °c

<^3-so*-^2>-noì

^NH

\

cio

Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-Amino-anilide der Formel (II) seien genannt: 2-Amino-5-phenylthio-formanilid 2-Amino-5-phenylsulfinyl-formanilid 2-Amino-5-phenylsulfonyI-formanilid

2-Amino-5-phenoxy-formanilid 65 2-Amino-5-(4-fluorphenylthio)-formanilid 2 - Amino-5- (3 -methoxyphenylthio)-formanilid 2-Amino-5-(3-trifluormethylphenylthio)-formanilid 2-Amino-5-(3-chlorphenylthio)-formanilid

5

627 158

2-Amino-5-(4-fluorphenylsulfinyl)-formanilid 2-Amino-4-phenylthio-formaniIid 2-Amino-4-phenylsulfinyl-formanilid 2-Amino-4-phenylsulfonyl-formanilid

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) alle polaren organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie deren Gemische mit Wasser, Ketone, wie Aceton (auch mit Wasser gemischt), aber auch Äther wie Dioxan oder Te-trahydrofuran.

Die bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) gegebenenfalls als reaktionsfördernde Katalysatoren zugesetzten Säuren können im Prinzip aus der Reihe der bekannten organischen oder anorganischen Säuren beliebig ausgewählt werden. Vorteilhaft verwendet man jedoch die leicht zugänglichen, technisch bedeutenden Vertreter dieser Klassen. Als Beispiel seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 10 und 30 °C. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.

Bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) setzt man vorzugsweise auf 1 Mol Anilin-Derivat der Formel (II) 1 Mol Iso-thioharnstoffderivat der Formel (III) ein.

Über- bzw. Unterschreitungen um bis zu 20% sind ohne wesentliche Ausbeuteminderung möglich. Die Reaktion wird bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei Alkyl-mercaptan als Nebenprodukt entsteht. Die Endprodukte fallen beim Abkühlen des Reaktionsgemisches meist kristallin an und können durch Absaugen abgetrennt und gegebenenfalls durch umlösen bzw. Umkristallisieren gereinigt werden.

Als bei der Oxydation von Formylamino-phenylguanidinen der Formel (V) in Frage kommende Oxydationsmittel seien neben dem Wasserstoffperoxid die folgenden beispielhaft aufgeführt:

Organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäu-re, anorganische Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, gelöst in Wasser oder verdünnten organischen Säuren, anorganische Oxydationsmittel, wie Chromsäure, Salpetersäure, Kaliumpermanganat, Chlor, Brom, Halogensäuerstoffsäuren, wie unterchlorige, chlorige, Chlor- oder Überchlorsäure, tert.-Butyl-hypochlorit Methylhypochlorit, tert.-Butylchromat, organische N-Halogenverbindungen, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuc-cinimid sowie N-Halogensulfonsäureamide oder N-Halogen-carbonsäureamide.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel (V) zu den Stoffen der Formel (IV) wird im allgemeinen in für die Umsetzung inerten Verdünnungsmitteln wie z.B. Acetanhydrid oder Essigsäure bei Temperaturen von 0-100 °C, vorzugsweise bei 20-60 °C durchgeführt.

Durch entsprechende, an sich literaturbekannte Wahl der Oxydationsmittel und der Reaktionsbedingungen kann das Oxydationspotential jeweils entsprechend eingestellt werden, so dass die Oxydationsreaktion zur Herstellung der Sulfoxide (Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher Y für SO steht, bzw. der Sulfone (Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welcher Y für S02 steht) gelenkt werden kann.

Als erfindungsgemäss erhaltene Wirkstoffe der Formel (I) seien im einzelnen beispielhaft aufgeführt: N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N"-bis-meth-

oxy-carbonylguanidin N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N,N"-bis-äthoxy-carbonylguanidin

N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N'-methoxy-carbo-

nyl-N " -propionyl-guanidin N-(2-Formylamino-4-phenylsulfinyl-phenyl)-N',N"-bis-

methoxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-4-phenylsulfinyl-phenyl)-N',N"-bis-

äthoxycarbonylguanidin N- (2-Formylamino-4-phenylsuIfonyl-phenyl) -N' ,N " -bis-

methoxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-4-phenylsulfonyl-phenyl)-N',N"-bis-

äthoxycarbonyl-N"-methoxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-4-phenoxy-phenyl)-N',N"-bis-meth-

oxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-4-phenoxy-phenyl)-N',N"-bis-äth-

oxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-5-phenylsulfonyl-phenyl)-N',N"-bis- t;

methoxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-5-phenylthio-phenyl)-N',N"-bis-meth-

oxycarbonylguanidin N-(2-Formylamino-5-phenylsulfonyl)-phenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonylguanidin.

Die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen zeigen eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Nematoden und Cestoden:

1. Hakenwürmer (z.B. Uncinaria stenocephala, Ancylostoma caninum, Bunostomum trigonocephalum),

2. Trichostrongyliden (z.B. Nippostrongylus muris, Haemon-chus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Ostertagia circumcincta),

3. Strongyliden (z.B. Oesophagostomum columbianum),

4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti),

5. Spulwürmer (z.B. Ascaris suum, Toxocara canis, Toxasca-ris leonina),

6. Madenwürmer (z.B. Aspiculuris tetraptera),

7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa),

8. Peitschenwürmer (z.B. Trichuris muris),

9. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Dipetalonema witei), 10. Cestoden (z.B. Hymenolepis nana, Taenia pisiformis,

Echinococcus multilocularis).

Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Versuchstieren geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstieren vertragen.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.

Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wässrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten u.dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wässriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel u.dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süssstoff-zusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall insbesondere in einer Konzentration von etwa 0,5-90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627 158

6

z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuss-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylen-glykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Po-lyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsul-fonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methyl-cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natrium-laurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine u.dgl., enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlauryl-sulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragées, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepasst ist, dass sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg der neuen Verbindungen je kg 5 Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Apio plikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten ls Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist 20 der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

25

Test A

Magen- und Darmwurm-Test/Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus oder Tricho-strongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf 30 der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, dass man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Be-35 handlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, dass die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, dass sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).

40 Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

Tabelle (zu Test A)

Erfindungsgemäss hergestellter Wirkstoff Dosis effectiva minima

(Red. >90%) in mg/kg

H-c

^ ^ coochj Haemonchus cont. 0,5

n nh-c00ch* Trichostrong. col. 0,5

nh-cho

Aus der Literatur bekannte Präparate zum Vergleich

Wirkstoff Dosis effectiva minima

(Red. >90%) in mg/kg n-c0-0ch3

Haemonchus cont. 100

•nh-c-nh-co-OCH3 Trichostrong. col. 50

'nh-c0-ch3

csc!

aus DT-OS 2 117 293

7

(Fortsetzung)

627158

Wirkstoff

Dosis effectiva minima (Red. >900-) in mg/kg

N-CO-OCH,

ii

^YNH-C-NH-C0-0CH3

^^NH-CO-CjjHS

aus DT-OS 2 117 293

XN-C00CH3

H9C4-0-MH-C.

^=\ N nh-cooch3

nh-coc3h7

aus DT-OS 2 250 911

C6H5C0-<^-NH-C0-ii c3h7 \ *N-C00CH3 nh_c^nh-cooch3

aus DT-OS 2 250 911

c6h5~s~

^ n-cooch* 3

nh-cooch.

Haemononchus cont. Trichostrong. col.

Haemonchus cont. Trichostrong. col.

Haemonchus cont.

Haemonchus cont. Trichostrong. col.

50 10

10 5

2,5 2,5

nh-coch.

aus DT-OS 2 423 679

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

NH-C

NC00CH3 NH-COOCH,

NH-CHO

19,9 g (0,0815 Mol) 2-Amino-5-phenylthio-formanilid werden in 350 ml Methanol und 9,5 mlg Eisessig mit 18,1 g (0,088 Mol) N,N'-bis-Methoxycarbonyl-isothioharnstoff-S-methyläther 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit

40 Äther und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 17 g N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N"-bis-methoxycar-bonyl-guanidin vom Fp. 152 °C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-phenyl-thio-formanilid (Fp. 118 °C) wird durch katalytische Hydrie-45 rung von 2-Nitro-5-phenylthio-formanilid, Fp. 108 °C, erhalten. Das 2-Nitro-5-phenylthio-formanilid seinerseits wird durch Umsetzung von 2-Nitro-5-phenylthio-anilin mit Ameisensäure hergestellt.

Beispiel 2

so Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man aus N,N'-disubstituierten Isothioharnstoff-S-methyläthem und 2-Amino-5-phenylthio-formaniliden folgende Verbindungen:

Ausgangsmaterial z

)- nh,

nhcho

Fp(°C)

Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe a ^n-cooch-

f" y nh—c 3

\—/ ^ nh-cor '

nh-cho

R'

Fp (°C)

4-C6H5S

4-C6HsS

4(4-FC6H4S)

4-(3-ClC6H4S)

118

4-c6hjs

4-C6HsS

4-c6h5s

4(4-fc6h4s)

4-(3-ClC6H4S)

OCH3

oc2hs c2h5 ch3 och3

OCH3

153 (Zers.) 143 '12,6

627 158

(Fortsetzung)

Ausgangsmaterial z

>- nh.

nhcho

Fp(°C)

Erfindungsgemäss hergestellte Stoffe

^n-cooch-, ^ nh-c j

W ^ nh-cor1

nh-cho z R-

Fp(cC)

4-(3-OCH3C6H4S) 4-(3-CF3C6H4S) 4-C6H5SO 4-C6HsS02

4-(4F-C6H4SO)

5-C6HsS 5-C6HsSO 5-C6HsS02 5-C6HsO 4-C6HsO

117

118

4-(3-OCH3C6H4S) 4-(3-CF3C6H4S) 4-C6HsSO 4-C6HsS02

4-(4F-C6H4SO)

5-C6HsS 5-C6HsSO 5-C6HsS02 5-C6HsO 4-C6HsO

och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3 och3

168 (Zers.) 175 (Zers.)

159 (Zers.)

173 (Zers.)

Beispiel 3

so^'

.n-cooch,

-nh-c x nh-COOCH3 nh-cho

25

30

25,1 g N-(2-Formylamino-4-phenylthio-phenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonyl-guanidin (Beispiel 1) werden in 650 ml Acetanhydrid gelöst. Man fügt 42 g Wasserstoffperoxid (30%ig) zu, rührt über Nacht und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert (nach Verreiben mit einem Gemisch aus Essigester und Äther). Man saugt ab und kristallisiert aus Essigester um.

Ausbeute: 22,2 g. Fp.: 175 °C (Zers.).

Beispiel 4

so -<^3-NH-C

m nh-cho

^n-c00ch3 v nh-c00ch3

10,9 g N-(2-Formylamino-4-phenylthio-phenyl)-N',N"-bis-methoxycarbonyl-guanidin (Beispiel 1) werden in 200 ml 35 Acetanhydrid gelöst. Man versetzt mit 25,8 ml Wasserstoffperoxid (30%ig), rührt 4 Stunden bei 20 engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.

Ausbeute: 7,37 g. Fp.: 168 °C (Zers.).

s

Claims

627158

.1

(iii)

nh-cor'

in welcher

R und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 für Ci-C4-Alkyl steht,

in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer Säure vorgenommen wird.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Formylamino-phenylguanidinen der Formel

, n-coor

NH-C^ (I)

nh-cor1

nh-cho in welcher

R für Cj—C3-Alkyl,

R1 für Q-Q-Alkyl oder Q-Cs-Alkoxy,

R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluor-methyl und

X für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder die S02-Gruppe stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte Anilinderivate der Formel

(ii)

r'

in welcher

R2 und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Isothioharnstoffen der Formel r3-s-c

n-coor
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N"-bis-meth-

oxy-carbonylguanidin herstellt.
4. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin X für Schwefel steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel n-coor

R'

xx>"< ,

» >\ nh-cor nh-cho in welcher

R für Ci-Cs-Alkyl,

R1 für Ci—C3-Alkyl oder Q—C3-Alkoxy,

R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluor-methyl und

X für die SO- oder die S02-Gruppe stehen,

dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I mit einem Oxydationsmittel umsetzt.