CH620420A5 - Process for separating the antipodes of 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidine-3-carboxylic acids or of the racemic 1-(p-nitrophenyl)-2-aminopropane-1,3-diol - Google Patents

Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Trennen der Antipoden der racemischen 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-carbonsäure der Formel

COOH

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worin R Cj^-Alkyl bedeutet, bzw. des racemischen threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diols, dadurch gekennzeichnet, dass man mit irgendeinem der Enantiomeren der beiden Verbindungen in wässrigem Medium die andere race-mische Verbindung resolviert, wobei sich im Falle der Verwendung von (+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-1,3-diol oder (—)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der allgemeinen Formel I das Salz der (—)-4H-Pyrido(l,2a)py-rimidin-3-karbonsäure mit (+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol und im Falle der Verwendung von (—)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol oder (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der allgemeinen Formel I das Salz der (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-kar-bonsäure mit (-)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-1,3-diol in kristalliner Form ausscheidet; die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abtrennt, durch Einstellung des pH-Wertes der Mutterlauge daraus die vorher nicht resolvierte racemische 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der Formel I ausfällt und abfiltriert, danach das Filtrat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Extrakt eindampft, wobei der Antipode der 4H-Pyri-do(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure-Komponente des kristallin ausgeschiedenen Salzes zurückbleibt und sich durch Alkalisieren der wässrigen Lösung irgendein threo-l-(p-Nitro-phe-nyl)-2-amino-propan-l,3-diol-Antipode in kristalliner Form ausscheidet; das in kristalliner Form ausgeschiedene Diaste -reomersalz in Wasser auflöst, den pH-Wert der Lösung mit Säure auf 2 einstellt, die Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, den Extrakt eindampft, wobei der 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure-Antipode zurückbleibt; die wässrige Lösung alkalisiert und den ausgeschiedenen threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol-Antipoden durch Filtrieren abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemische 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbon-säure der allgemeinen Formel I mit einem threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol-Antipoden in wässrigem Medium umsetzt, das ausgeschiedene Diastereomersalz abtrennt und aus diesem die optisch aktive 4H-Pyrido(l,2a)py-rimidin-3-karbonsäure der Formel I in Freiheit setzt, das in der Lösung verbliebene andere Diastereomersalz von dem Salz der racemischen 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbon-säure durch pH-Einstellung abtrennt und aus diesem den optisch aktiven 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure-Antipoden der Formel I isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als racemische 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbon-säure der Formel I 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido(l ,2a)pyrimidin-3 -karbonsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Molverhältnis zwischen der 4H-Pyrido(l,2a)py-rimidin-3-karbonsäure der allgemeinen Formel I oder den threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol-Antipoden und der racemischen 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-karbonsäure der Formel I oder dem racemischen threo-l-(p-Nitro-phe-nyl)-2-amino-propan-l,3-diol zwischen 0,3 und 1,2 einstellt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert bei der Umsetzung von als Resolvierungsmittel verwendeter 4H-Pyrido(l,2a)py-rimidin-3-karbonsäure der Formel I oder threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol mit der racemischen 4H-Py-rido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure oder threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol zwischen 5 und 8, zweckmässig 6,5 und 7 einstellt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert mit Lauge, zweckmässig mit Ammoniumhydroxid, oder Säure, zweckmässig mit Salzsäure, einstellt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man im Falle eines Molverhältnisses der 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der Formel I zum threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol von 1:1 das Reaktionsgemisch erwärmt, im Falle eines davon abweichenden Molverhältnisses das threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol in einer wässrigen Säure, zweckmässig in Salzsäure, bei pH 5,5 löst, die 4H-Pyrido(l,2a)pyrimi-din-3-karbonsäure der Formel I in einer Lauge, zweckmässig in Ammoniumhydroxid, bei pH 7 löst und die beiden Lösungen vereinigt oder zu der letzteren ein Säureadditionssalz, zweckmässig das Hydrochlorid des threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-ami-no-propan-l,3-diols, in fester Form zugibt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diastereomersalze der 4H-Pyri-do(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit threo-l-(p-Nitro-phe-nyl)-2-amino-propan-l,3-diol in Lösung oder nach der Auflösung mit überschüssiger Säure, vorteilhaft mit Salzsäure, derart zersetzt, dass sich dabei der pH-Wert höchstens auf 4, zweckmässig auf 2, einstellt, danach die ausgeschiedene nicht resolvierte 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der Formel I durch Filtrieren abtrennt und von neuem resolviert.

9. Verfahren nach einem der Ansprach 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die bei der Resolvierung ausgeschiedenen und abgetrennten Antipoden der 4H-Pyrido(l,2a)pyri-midin-3-karbonsäure der Formel I oder des threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino -propan-l,3-diols zur Resolvierung erneut verwendet.

Es ist aus der britischen PS 1 358 414 bekannt, dass die Enantiomeren des (±)-3-Karboxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidins mittels einer als Resolvierungsmittel verwendeten optisch aktiven Base voneinander getrennt werden können. Als Beispiel wird Kinin erwähnt, und die Verwendung von Phenyläthylamin wird durch Beispiele unterstützt. Gemäss der Beschreibung wird die Resolvierung mittels (+)-Phenyläthylamin ausgefühlt. Das Verfahren besteht zusammenfassend im folgenden:

Das Gemisch aus der racemischen Verbindung und dem (+)-Phenyläthylamin in einem Molverhältnis von 1:1 wird in 95 %iger Dimethoxyäthan erwärmt, bei Zimmertemperatur stehen gelassen, abfiltriert und das Salz des rohen (-)-Isomer-(+)-Phenyläthylamins dreimal umkristallisiert. Aus diesem Salz wird dann das (~)-Isomere in Freiheit gesetzt (25,3 %).

Die Mutterlauge wird eingedampft, der Rest im Wasser aufgenommen und das Gemisch der racemischen und (+)-Isomerform in einem Molverhältnis von 80:20 mit Salzsäure ausgefällt, danach das rohe (+)-Isomer aus dem Wasser extrahiert. Im weiteren wird das extrahierte (+j-Rohisomer im Äthylacetat mit (-)-Phenyl-äthylamin in ein Salz übergeführt und das erhaltene Salz mehrmals umkristallisiert. Aus dem so erhaltenen reinen Salz wird das (+)-Isomer im Wasser mittels Salzsäure freigesetzt (13,0%).

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Der Hauptnachteil des Verfahrens besteht darin, dass zur Herstellung der Isomeren beide Phenyl-äthylamin-Isomeren benötigt werden. Falls man nur die Herstellung des (—)-Isome-ren beabsichtigt, reicht die Verwendung des (H-)-Phenyl-äthyl-amins aus, wird jedoch die Herstellung des (+)-Isomeren bezweckt, müssen sowohl das (+)- wie das (—)-Phenyl-äthyl-amin verwendet werden. Das Lösungsmittel und das Resolvie-rungsmittel sind teuer, die Ausbeute schlecht. Über die Weiterverwendung der regenerierten Stoffe und die Regenerier-barkeit des Resolvierungsmittels gibt das Verfahren keine Informationen.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die racemischen 4-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäuren der allgemeinen Formel I, worin

R eine Alkylgruppe mit Ci_4 bedeutet,

mit beiden optischen Isomeren des threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diols (d. h. «Aminodiol») in wässrigem Medium mit guter Ausbeute resolviert werden können. Eine besondere Bedeutung dieser Erkenntnis ist darin zu sehen,

dass das L-(+)-Aminodiol bis jetzt als ein kaum verwertetes Abfallprodukt bei der grosstechnischen Herstellung des Chlor-amphenicols erhalten wurde. Die Resolvierung kann mit beiden Enantiomeren durchgeführt werden, die Ausbeute der Resolvierungsmittelregenerierung beträgt dabei etwa 90%. Der nicht resolvierte Anteil kann aus der racemischen Verbindung etwa quantitativ regeneriert und zu der Resolvierung erneut verwendet werden. So ist es möglich, die racemische Verbindung mit einer etwa quantitativen Ausbeute zu resolvie-ren.

Es ist weiterhin überraschend, dass man auch das racemische Aminodiol resolvieren kann, sowohl mit den (+)- wie den (-)-4-Oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäuren der Formel I. Auf diese Weise ist es möglich, die beiden racemischen Verbindungen zu resolvieren, und zwar können die (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäuren der Formel I mit dem nicht verwertbaren L~(+)-Isomer des Aminodiols und gleichzeitig das racemische Aminodiol mit dem nicht verwertbaren Isomer der genannten Säure resolviert werden. Beide Möglichkeiten verfügen über die schon erwähnten Vorteile.

Aus dem Gesichtspunkt der industriellen Verwirklichung ist beachtenswert, dass die Resolvierung in jedem Fall in wässrigem Medium durchgeführt werden kann. Das Resolvie-rungsmittel stellt eine racemische Verbindung dar, ihr Molverhältnis kann zwischen 0,3 und 1,2 sein. Die Resolvierung kann ausgeführt werden, indem man die racemische Verbindung und den zur Resolvierung dienenden optischen Antipoden vorlegt, dem Gemisch Wasser zufügt, bis zum Auflösen erwärmt und danach den pH-Wert auf 5,5—7,5, zweckmässig auf 6,5-7 einstellt. Zur pH-Einstellung wird eine Säure bzw. Base verwendet. Mann kann auch derart verfahren, dass man ein neutrales Salz der racemischen Verbindung bzw. des Resolvierungsmittels im Wasser auflöst [zweckmässig wird zur Neutralisation im Falle der 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäu-ren Amminiumhydroxid-Lösung und im Falle des Aminodiols Salzsäure genomen] und die beiden Lösungen zusammengiesst. Gemäss einer anderen Verfahrensvariante kann man derart vorgehen, dass man die neutrale wässrige Lösung der racemischen 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäuren der Formel I mit dem Hydrochlorid einer der beiden Isomere des optisch aktiven Aminodiols oder einem anderen neutralen Salz in fester Form versetzt. Aus der so erhaltenen Lösungen scheiden sich die folgenden Salze von selbst in Kristallform oder nach Animpfung aus:

1. im Falle der Umsetzung von (±)-4H-Pyrido(l,2a)pyri-midin-3-karbonsäure der Formel I mit L-(+)-threo-Aminodiol das Salz der (-)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit L-(+ )-threo-« Aminodiol »,

2. im Falle der Umsetzung von (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyri-midin-3-karbonsäure mit D-(-)-threo-Aminodiol das Salz der (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit D-(-)-threo-«Aminodiol»,

3. im Falle der Umsetzung von (±)-threo-Aminodiol mit (-)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure das Salz der (-)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit L-(+)-threo-«Aminodiol»,

4. im Falle der Umsetzung von (+)-threo-Aminodiol und der (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der allgemeiner Formel I das Salz der (+)-4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit D-(-)-threo-«Aminodiol».

Aus den erhaltenen Salzen kann sowohl das resolvierte Isomer wie das Resolvierungsmittel folgenderweise freigesetzt werden: eines der genannten Salze wird in Wasser aufgelöst und der pH-Wert der Lösung auf 2 eingestellt. Die eventuell ausgeschiedene racemische 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-kar-bonsäure der Formel I wird abfiltriert und das Filtrat mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase eingedampft, wobei der optische Antipode der 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-kar-bonsäure der Formel I zurückbleibt. Der pH-Wert der Mutterlauge wird zuerst auf 5,5 eingestellt und danach mit der dem racemischen Aminodiol-Gehalt äquivalenten Menge Lauge, zweckmässig Ammoniumhydroxid, versetzt. Das ausgeschiedene racemische Aminodiol wird durch Filtrieren abgetrennt; nach weiterer Zugabe von Ammoniumhydroxid scheidet sich das optisch aktive Aminodiol ab und wird durch Filtrieren abgetrennt.

Die Enantiomeren der rohen 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäuren der Formel I können über ihre mit den entsprechenden optisch aktiven Aminodiolen gebildeten Salze gereinigt und aus diesen der 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-kar-bonsäure-Antipode in reiner Form freigesetzt werden oder durch fraktioniertes Ausfällen aus ihrer wässrigen, neutralen Salzlösung und Entfernung der ausgeschiedenen racemischen 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure durch Filtrieren, nachherige Extraktion aus der wässrigen Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, zweckmässig mit Chloroform, und Eindampfen der Chloroform-Phase gereinigt werden.

Aufgrund des Obenangeführten kann die Resolvierung der beiden racemischen Verbindungen [d. h. der 4H-Pyri-do(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure der Formel I und des Aminodiols] mit ihren gegenseitigen Antipoden die nachstehenden Vefahrensvarianten ermöglichen. Eine dieser Varianten wird in Abb. 1 veranschaulicht.

Die optisch aktiven 4H-Pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbon-säuren können einerseits bei der Synthese in der Arzneimittelindustrie als Resolvierungsmittel, anderseits als brauchbare intermediäre, bei der Synthese von Verbindungen, die auf das Zentralnervensystem wirken, sowie solchen mit entzündungshemmender, antiarteriosklerotischer und trombocytenaggre-gationhemmender Wirkung, verwendet werden.

Beispiel 1

123,0 g racemische 6-MethyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure werden in 250 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert der Lösung wird mit wässri-ger konz. NH4OH-Lösung auf 7 eingestellt. Zu der erhaltenen Lösung werden 88,0 g festes Hydrochlorid des L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diols gegeben. Nach Einbringen eines Impfkristalles scheiden sich aus der Lösung Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, danach die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

Es werden 137,8 g nutschnasses Salz der (-)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbon-

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säure mit L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-1,3-diol erhalten.

Der pH-Wert des wässrigen Filtrâtes wird mit wässriger konz. HCl-Lösung auf 4 eingestellt und eine Stunde zwischen 9 und 5 ° C stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 61g 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure erhalten.

Schmelzpunkt: 134° C.

[a]D20 = (+)27-(+)35° c = 2, Methanol.

Der pH-Wert des erhaltenen Filtrâtes wird mit weiterer wässriger konz. HCl-Lösung auf 2 eingestellt und danach mit 3x 150 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloro-form-Auszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Es werden 23,0 g (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbon-säure erhalten.

Schmelzpunkt: 117° C.

[a]D20 = (+)106-(+)110° c = 2, Methanol.

137,8 g des nutschnassen Salzes der (-)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol werden unter Erwärmen in 900 ml Wasser gelöst, dann der pH-Wert der Lösung bei 30° C mit wässriger konz. HCl-Lösung auf 2 eingestellt. Die Lösung wird mit 2x 150 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft.

Es werden 38,3 g (—)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure erhalten.

Schmelzpunkt: 116°C.

\a.]D20 = (—)90° c = 2, Methanol.

Die ganze Menge (38,3 g) des erhaltenen Stoffes wird in 80 ml Wasser unter Zugabe von wässriger konz. NH4OH-Lö-sung derart gelöst, dass der pH-Wert der erhaltenen Lösung 7 beträgt. Danach wird die Lösung mit 50 g L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol versetzt und im weiteren sinngemäss wie oben verfahren.

Es werden 30,2 g 6-Methyl-4-oxo-6,7,8.9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2a)pyrimidin-3 -karbonsäure erhalten.

Schmelzpunkt: 119°C.

[u]D20 = (-)110° c = 2, Methanol.

Beispiel 2

20,0 g racemisches threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-pro-pan-l,3-diol und 10,0 g (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure werden bei 70° C in 50 ml Wasser gelöst, dann die erhaltene Lösung auf 20° C gekühlt und über eine Nacht stehen gelassen. Das ausgeschiedene Salz der (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit D-(—)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol wird abfiltriert, mit Wasser bedeckt und in der vierfachen Menge Wasser unter Erwärmen gelöst, sodann der pH-Wert mit wässriger konz. NH4OH-Lösung auf 9 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 5,6 g D-(—)-threo-l-(p-Ni-tro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol erhalten.

Schmelzpunkt: 163°C.

[«]d20 = (—)30° c = 2, in nHCl-Lösung.

Beispiel 3

Es wird wie im Beispiel 2 verfahren, mit dem Unterschied, dass die Resolvierung mit (—)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure durchgeführt wird. So werden 5,7 g L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-ami-no-propan-l,3-diol erhalten.

Schmelzpunkt:163° C.

[«lo20 = (+)30° c = 2, in nHCl-Lösung.

Beispiel 4

42 g racemische 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure werden in 80 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert des Gemisches mit wässriger konz. NH4OH-Lösung auf 7 eingestellt. Der Lösung werden 25,5 g Hydrochlorid des L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diols in fester Form zugefügt und die Lösung bei 20° C über Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 29,5 g Salz der (—)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit L-(+)-threo-l-(p-Ni-tro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol werden erhalten.

[a\D20 = (—)47,5°-(—)53° c = 2, Methanol.

Der kristalline Stoff wird bei 60° C in 280 ml Wasser gelöst und der pH-Wert mit wässriger konz. Salzsäurelösung auf 2 eingestellt. Es scheiden sich 4,4 g 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-te-trahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure aus, welche durch Filtrieren abgetrennt werden.

Schmelzpunkt: 123 °C.

Hd20 = (—)60° c = 2, Methanol.

Das Filtrat wird viermal mit jeweils 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. 9,5 g bei 118°C schmelzende (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure werden erhalten.

[a]D20 = (+)95° c = 2, Methanol.

Das Salz der (—)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure mit L-(+)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-amino-propan-l,3-diol, erhalten in einer Menge von 29,5 g, wird in 150 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit wässriger konz. Salzsäurelösung auf 4-4,5 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. 14 g Salz der 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure werden erhalten.

Schmelzpunkt: 134,5 °C.

[cc]D20 = (+)25° c = 2, Methanol.

Das Filtrat wird viermal mit jeweils 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. 8,9 g (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyri-do(l,2a)pyrimidin-3-karbonsäure werden erhalten.

Schmelzpunkt: 119°C.

[«]d20 = (+)90° c = 2, Methanol.

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