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REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés du 2-amino-indane de for mule
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dans laquelle n = 2,3 ou 4, le groupe (CH2)n étant à chaîne droite ou ramifiée, R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle ou alkynyle contenant 2 à 3 atomes de carbone, R2 désigne un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle ou alkynyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone,
R1 et R2 étant identiques ou différents et pouvant former avec l'atome d'azote adjacent un groupe hétérocyclique azoté, R3 désigne de l'hydrogène ou un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, chloro,
trifluorométhyle ou alkyle inférieurs en position ortho, méta ou para du groupe phényle et R4 désigne de l'hydrogène, un radical alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe dialkylamino, ainsi que de sels d'addition avec des acides des dérivés du 2-amino-indane de formule I, dans lequel procédé on fait réagir un
N-phényl-2-amino-indane de formule:
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dans laquelle R3 et R4 ont les significations indiquées plus haut, avec de l'amidure de sodium et avec une amine halogénée de formule:
:
EMI1.3
dans laquelle n, R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un mélange chauffé au reflux d'amidure de sodium et d'un solvant organique, du N-phényl-2amino-indane de formule II ou son chlorhydrate, après quoi, lorsque le dégagement d'ammoniac est terminé, et tout en maintenant le mélange réactionnel au reflux, on ajoute l'amine halogénée de formule III sous forme de chlorhydrate, la quantité d'amidure de sodium (NaNH2) utilisée étant suffisante non seulement pour former, comme produit intermédiaire, le sel de sodium du N-phényl-2- amino-indane de formule II, mais également pour libérer la base libre du chlorhydrate du N-phényl-2-amino-indane de formule II et/ou du chlorhydrate de l'amine halogénée de formule III.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise du benzène ou du toluène comme solvant organique du
N-phényl-2-amino-indane ou de son chlorhydrate.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'environ 15% de l'amine halogénée de formule III.
La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés du 2-amino-indane qui répondent à la formule suivante:
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dans laquelle n = 2,3 ou 4, le groupe (CH2)n étant à chaîne droite ou ramifiée, R1 désigne de l'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyallyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle ou aikynyle contenant2 ou 3 atomes de carbone, R2 désigne un groupe alkyle ou hydroxyalkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe aikényle ou alkynyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, R1 et R2 pouvant être identiques ou différents et pouvant former avec l'atome d'azote adjacent un groupe hètérocyclique azoté, R3 désigne de l'hydrogène ou un substituant choisi parmi les groupes hydroxy,
chloro, trifluorométhyle et alkyle inférieurs pouvant être en position ortho, méta ou para du groupe phényle et R4 désigne de l'hydrogène, un radical alkoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe diaikylamino, ainsi que de sels d'addition avec des acides des dérivés du 2-amino-indane de formule (I).
On sait que les composés de formule I possèdent des propriétés antiarythmiques cardiaques intéressantes.
On connaît un procédé de préparation de composés de formule (I), dans lequel on fait réagir un N-phényl-2-amino-indane de
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dans laquelle R3 et R4 ont les significations indiquées plus haut, avec de l'amidure de sodium et avec une amine halogénée de formule:
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dans laquelle n, R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut.
Dans ce procédé connu, avant de faire réagir le N-phényl-2amino-indane de formule (II) avec de l'amidure de sodium et avec l'amine halogénée de formule (III), on doit procéder à au moins une réaction préalable consistant à libérer la base libre du chlorhydrate de l'amine chlorée de formule (III), car cette amine chlorée de formule (III) doit se présenter initialement sous forme de chlorhydrate, étant donné qu'elle est instable sous forme de base libre.
De même, le N-phényl-2-amino-indane de formule (II) se présente également initialement sous forme de chlorhydrate, de sorte
que, dans le procédé connu, ce composé est également transformé d'abord en base libre, avant d'être mis en réaction avec l'amidure de sodium et l'amine halogénée de formule (III).
Or, on a constaté à présent que l'on peut considérablement simplifier le procédé connu, sur le plan industriel, en ne procédant pas à la transformation préalable en base de l'un ou l'autre des chlorhydrates des réactifs de formules (II) et (III), à condition d'utiliser un excès d'amidure de sodium par rapport à la quantité de cet amidure nécessaire à la transformation du réactif de formule (II) en sel sodique de ce réactif.
Conformément à la présente invention, on fait réagir sur un mélange chauffé au reflux d'amidure de sodium et d'un solvant organique, du N-phényl-2-amino-indane de formule (H) ou son chlorhydrate, après quoi, lorsque le dégagement d'ammoniac est terminé et tout en maintenant le mélange réactionnel au reflux, on ajoute l'amine halogénée de formule (III) sous forme de chlorhydrate, la quantité d'amidure de sodium (NaNH2) utilisée étant suffisante non seulement pour former, comme produit intermédiaire, le sel de sodium du N-phényl-2-amino-indane de formule (II), mais également pour libérer la base libre de chlorhydrate du N-phényl-2- amino-indane de formule (II) et/ou de chlorhydrate de l'amine halogénée de formule (III).
Le solvant organique susdit du N-phényl-2-amino-indane ou de
son chlorhydrate est avantageusement du benzène ou du toluène.
Dans une première forme d'exécution du procédé suivant l'in-
vention, les réactions schématisées ci-après interviennent:
Schémas I 7
1) AH+NaNH2oANa+ NH3
2) ANa+BCl f BCI ANa+BClHClAH+NaCl+BCl
7
3) AH+NaNH2- > ANa+NH3
4) ANa+BCI- > I+NaCl il
Bilan: AH+BCl.HCl+2NaNH2I+2NaCl+2 NH3
Dans ces schémas de réaction:
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BC1=amine chlorée de formule (III).
I = composé de formule (I).
Comme on le voit, les réactions des schémas 1, dans lesquelles on
utilise, comme réactifs de départ, un N-phényl-2-amino-indane de formule (II) représenté par AH, du chlorhydrate d'une amine chlorée de formule (III) représentée par BCI et de l'amidure de sodium (NaNH2), la quantité d'amidure de sodium utilisée est égale à au
moins deux moles pour une mole de AH et pour une mole de BCI HCI. Cet amidure de sodium sert non seulement à former le sel
de sodium du N-phényl-2-amino-indane de formule (II) (ANa),
mais également à libérer l'amine chlorée de formule (III) (BCI) de
son chlorhydrate (BCl HCl).
Dans une seconde forme de réalisation du procédé suivant l'in
vention, on utilise également le N-phényl-2-amino-indane de for
mule (II) sous forme de son chlorhydrate. Dans ce cas, les réactions
schématisées ci-après interviennent:
Schémas 2 7
1) AH HCl+NaNH2oAH+NaCI+NH3 7
2) AH+NaNH2 )ANa+NH3 3) ANa+ BClHClAH+NaCl+ BCl # 4) AH+NaNH2- > A.Na+NH3 5) ANa+BCloI+NaCI #
Bilan:
AH HCI + BCI HCI + 3NaNH2- > I+3NaCI+3NH3
Comme on le voit, les réactions des schémas 2, dans lesquelles on utilise, comme réactifs de départ, le chlorhydrate d'un N-phényl2-amino-indane de formule (II) représenté par AH HCl, le chlorhydrate d'une amine chlorée de formule (III) représentée par BCI HCI et de l'amidure de sodium (NaNH2), la quantité d'amidure de sodium employée est égale à au moins trois moles par mole de AH ICI et par mole de BCI HCI. Cet amidure de sodium sert non seulement à former le sel de sodium du N-phényl-2-aminoindane de formule (II) (ANa),
mais également à libérer le
N-phényl-2-amino-indane de formule (II) (AH) de son chlorhydrate CAH HCI) et l'amine chlorée de formule (III) (BCI) de son chlorhydrate (BCI HCI).
Lorsque les réactifs de formule II et de formule III sont utilisés sous forme de chlorhydrates, on les ajoute au milieu réactionnel contenant l'amidure de sodium sous forme de solutions dans un solvant organique tel que le benzène ou le toluène.
Les réactions s'opèrent à reflux sous courant d'azote et, lorsque les réactions sont terminées, on refroidit le mélange réactionnel et on le traite avec de l'eau pour extraire le chlorure de sodium, après quoi on prépare un sel d'addition avec un acide, tel que le chlorhydrate, du composé de formule (I) obtenu.
Suivant une particularité de l'invention, on utilise un excès de 15% environ du chlorhydrate de l'amine halogénée de formule (III), par rapport à la quantité de N-phényl-2-amino-indane.
D'autres particularités et détails de l'invention apparaîtront dans les exemples illustratifs suivants:
Exemple 1:
Préparation du chlorhydrate de N-phényl-N-diéthylamino
propyl-2-amino-indane (formule I: n=3; R1 = R2 = - C2H5;
R3=H; R4=H)
Dans une cuve, on charge 82,5 kg (336 moles) de chlorhydrate de
N-phényl-2-amino-indane,751 d'ammoniaque concentré, 751 d'eau et 120 I de toluène. On agite le mélange et on constate que le
N-phényl-2-amino-indane passe progressivement en solution dans le toluène. Après extraction à l'aide de deux fractions de 50 1 de toluène, on réunit les fractions toluéniques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les filtre. On obtient ainsi une solution toluénique de base libre (N-phényl-2-amino-indane).
Par ailleurs, on charge une cuve en acier émaillé de 39 kg (1008 moles) d'amidure de sodium en poudre et on recouvre cette charge de 100 I de toluène.
On agite le contenu de la cuve à l'aide d'un agitateur mécanique et le réchauffe à reflux sous un courant d'azote et à rabri de l'humi- dité. On verse ensuite progressivement la solution toluènique de
N-phényl-2-amino-indane dans la cuve. Lors de chaque addition d'une fraction de cette dernière solution, il se produit un dégagement d'ammoniac que l'on peut contrôler aisément en utilisant, par exemple, un barboteur à paraffine.
Lorsque toute la solution de N-phényl-2-amino-indane a été introduite dans la cuve, on y verse, par portions, 72 kg (386,4 moles; excès de 15%) de chlorhydrate de y-chloropropyldiéthylamine (formule III, n=3;-R1 =R2=C2Hs), en maintenant ce réactif à l'abri de l'humidité.
On continue à maintenir le mélange réactionnel au reflux pendant 3 à 4 h, en suivant les réactions en couche mince pour déterminer la durée exacte de ces réactions.
Lorsque les réactions sont terminées, on refroidit le mélange réactionnel et on y ajoute 200 I d'eau. Après agitation, on sépare la fraction aqueuse de lavage et on ajoute 125 1 d'acide chlor hydrique concentré et 275 I d'eau. On extrait encore deux fois le mélange réactionnel avec 501 d'acide chlorhydrique 1N, puis on élimine la phase toluénique. Lorsque le pH possède une valeur de 0, on extrait la phase aqueuse acide à l'aide de dichlorométhane, par petites portions, jusqu'à fin de coloration de ce solvant qui élimine de nombreuses impuretés.
On ajuste ensuite le pH exactement à une valeur de 6, en ajoutant une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Lorsque le pH s'est stabilisé à cette valeur, on extrait la phase aqueuse au moyen de chloroforme (1 fraction de 2501 et 2 fractions de 1001). Les solutions chloroformiques réunies sont alors lavées avec de l'eau, séchées, filtrées et évaporées à sec.
On reprend le résidu avec de l'acétone (en utilisant environ 10 I de ce solvant par kilogramme de composé à obtenir).
La phase acétonique est alors chauffée au renux jusqu'à dissolution de la matière solide, traitée à l'aide de charbon actif (5%), filtrée et concentrée jusqu'à environ la moitié de son volume.
Par refroidissement à l'aide de saumure, on provoque la cristallisation du monochlorhydrate de N-phényl-N-diéthylaminopropyl-2-amino-indane désiré.
Les cristaux obtenus sont séparés dans une essoreuse centrifuge ou sur un filtre Buchner et recristallisés dans de l'acétone (sans charbon réactif).
On obtient ainsi, avec un rendement d'environ 70%, des cristaux blancs fondant à 127-130 C (Mettler).
Exemple 2:
Préparation de chlorhydrate de N-phényl-N-diéthylamino
propyl-2-amino-indane (formule I: N=3; R1 =R2= -C2H5;
R3=H; R4=H).
Dans une cuve en acier émaillé sèche, on charge 52 kg (1344 moles) d'amidure de sodium en poudre et on recouvre cette charge de 575 1 de toluène sec.
Au mélange agité et chauffé au reflux sous azote, on ajoute, par portions, 82,5 kg (336 moles) de chlorhydrate de N-phényl-2-aminoindane sec. Lors de chaque addition de ce réactif; il se produit un dégagement d'ammoniac que l'on peut aisément contrôler.
On ajoute ensuite, par portions, 72 kg (386,4 moles) de chlorhydrate de y-chloropropyldiéthylamine, en continuant à agiter et à maintenir le mélange réactionnel au reflux sous azote.
Après 3 à 4 h, les réactions sont terminées et on opère ensuite de la manière décrite dans l'exemple 1.
On obtient des cristaux blancs de chlorhydrate de N-phényl-N diéthylaminopropyl-2-amino-indane fondant à 127-130 C.
Exemples 3 à 32:
En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1 ou dans l'exemple 2, on peut préparer, en utilisant les réactifs de formule II et III, sous forme de chlorhydrates, les composés de formule I identifiés dans le tableau I suivant:
Tableau I
Composés de formule I Sel d'addition Point
avec acide de fusion
Exemple n R1 R2 R3 R4
3 3 CH3 CH3 H H chlorhydrate 150-153
4 3 C3H7 C3H7 H H dichlorhydrate 175-177
4 2 C2H5 C2H5 H H chlorhydrate 127-129
6 2 pipéridino H H chlorhydrate 229-232
7 2 morpholino H H chlorhydrate ' 199,5-202
8 3 C2H5 C2H5 2-Cl H chlorhydrate 182-184
4 3 C2H5 C2H5 3-Cl H chlorhydrate 158-164 10 3 C2H5 C2H5 3-CH3 H chlorhydrate 213-215 11 3 C2H5 C2Hs 4-OCH3 H chlorhydrate 179-182 12 3 <RTI
ID=3.24> C2H5 C2H5 3-CF3 H fumarate 105-107 13 3 C2H3 C2Hs 4-OH H dichlorhydrate 145-146 14 3 C2H5 C2H5 3,6-Cl H chlorhydrate 138-139 15 3 méthylpipérazino H H chlorhydrate 156-158 16 4 C2H5 C2H H H chlorhydrate 124-125 17 4 pipérazino H H chlorhydrate 170 18 3 HOC2H4 HOC2H4 H H fumarate 137-138 19 3 allyl allyl H H chlorhydrate 138-139 20 3 C2H5 C3H7 H H chlorhydrate 107-108 21 3 CH3 C2Hs H H chlorhydrate 126-127 22 3 C2H3 C2Hs H OCH3 fumarate 138-140 23 3 C2H5 C2H5 H OC2Hs oxalate 133-134 24 2 pipéridino H OCH3 chlorhydrate 140-142 25 3
C2H5 C2H5 H (CH3)2N oxalate 195-197 26 3 C2H5 C2H5 3-Cl (CH3)2N oxalate 146-148 27 3 CH3 CH3 H (C2H3)2N dichlorhydrate 202-204 28 3 H C2H5 H H chlorhydrate - 138-139 29 3 H C3H7 H H chlorhydrate 154 30 3 H C2H4OH H H chlorhydrate 123-125 31 3 H propargyl H H oxalate 194-198 32 3 H CH3 H OCH3 chlorhydrate 139-140