WO2001021601A1 - Compose oxazoline-2 et procede de preparation de la trimebutine - Google Patents

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Blandine Laboue
Michel Bulliard
Stéphane FREIN
Sonia Rouissiasse
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Definitions

  • OXAZO INE-2 COMPOUND AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIMEBUTINE.
  • the present invention relates to a new intermediate for preparing trimebutine.
  • This intermediate is an oxazoline-2 compound of formula (I):
  • R represents a phenyl group
  • R 1 represents an ethyl group
  • R 2 represents an alkyl or aryl group.
  • alkyl group By way of alkyl group, mention may be made, for R2, of C x to C 10 , and preferably C x to C 5 , linear or branched alkyls.
  • aryl group mention may be made, for R2, of phenyl or benzyl groups.
  • Trimebutine is a compound known for its therapeutic properties and corresponds to the following formula (II):
  • trimebutine can be prepared from a propiophenone via the formation of an oxazoline-2 compound of formula (I).
  • the present invention therefore relates to the use of an oxazoline-2 compound of formula (I) defined above for the preparation of trimebutine.
  • the invention relates more particularly to a process for preparing trimebutine, characterized in that it comprises the following stages: a) The synthesis of an oxirane of formula (IV) from a propiophenone of formula (III ) according to the following reaction scheme:
  • trimebutine of formula (II) from an amino-alcohol compound of formula (V) by reacting the latter with 3,4,5 trimethoxybenzoic acid, according to the following reaction scheme:
  • the oxazoline-2 compound of formula (I) is obtained by reaction of the oxirane of formula (IV) with acetonitrile in an acid medium, such as H 2 SO 4 or trifluoromethanesulfonic acid.
  • an acid medium such as H 2 SO 4 or trifluoromethanesulfonic acid.
  • This reaction known as the Ritter reaction, is described in the prior art in the context of the preparation of the preparation of the compound cis-1-amino-1-phenylcyclohexane-2-ol (Paul Reider, Tetrahedron Letter, 1996, p. 1501).
  • step (c) the amino alcohol compound of formula (V) is obtained by a hydrolysis reaction of the oxazoline-2 compound of formula (I). It may be an acid hydrolysis preferably with strong organic acids such as CF 3 C0 2 H or strong mineral acids such as HCl, or a basic hydrolysis preferably with strong organic bases such as alcoholates or bases strong minerals like NaOH.
  • the synthesis of the amino alcohol of formula (V) is carried out according to steps (a) to (c) without isolating the oxirane of formula (IV ) and / or the oxazoline-2 compound of formula (I).
  • Example 1 Preparation of phenyl-1-ethyl-1-oxirane.
  • the product obtained must be stored cold and under nitrogen.
  • the mixture is maintained for 30 min between -50 ° C and -45 ° C, then brought back to room temperature and left stirring overnight.
  • the mixture is then hydrolyzed, between 0 ° C and 5 ° C with 1 1 of cold water.
  • a 30% sodium hydroxide solution is then added at this temperature until a basic pH is obtained.
  • the white precipitate is filtered.
  • the aqueous phase is extracted with 2 times 500 ml of IPE.
  • the organic phases are then dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated in vacuo at around 25 ° C.
  • NMR spectrum X H 7, 45 to 7.25 ppm (m, 5H, arom H.); 3.65 ppm (dd, 2H, CH 2 ); 2.65 (s, 3H, NH 2 and OH); 1.9-1.6 ppm (m, 2H, CH 2 ); 0.7 ppm (t, 3H, CH 3 ).
  • the aqueous phase thus obtained is maintained for 30 min at 100 ° C.
  • the acidic aqueous phase is cooled to around 20 ° C., then extracted with 10 ml of CH 2 Cl 2. Then this solution is basified with 20 ml of 30% sodium hydroxide until pH 13-14. The precipitate is filtered. The aqueous phase is extracted 3 times with 20 ml of CH 2 C1 2 . The organic phase is then dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated in vacuo.

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Abstract

La présente invention concerne un composé oxazoline-2 de formule (I) dans laquelle R représente un groupe phényle, R1 représente un groupe éthye et R2 représente un groupement alkyle ou aryle et son utilisation pour la préparation de trimébutine. L'invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation de la trimébutine à partir d'une propiophénone via la formation d'un composé oxazoline-2.

Description

COMPOSE OXAZO INE-2 ET PROCEDE DE PREPARATION DE LA TRIMEBUTINE .
La présente invention concerne un nouvel intermédiaire de préparation de la trimébutine . Cet intermédiaire est un composé oxazoline-2 de formule ( I ) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle, R représente un groupe phényle, Ri représente un groupe éthyle et R2 représente un groupement alkyle ou aryle.
A titre de groupement alkyle, on peut citer pour R2 les alkyles en Cx à C10, et de préférence de Cx à C5, linéaires ou ramifiés. A titre de groupement aryle, on peut citer pour R2 les groupements phényles ou benzyles .
La demanderesse a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation de la trimébutine via la formation du composé oxazoline-2 de formule (I) ci-dessus.
La trimébutine est un composé connu pour ses propriétés thérapeutiques et répond à la formule (II) suivante :
Figure imgf000002_0002
0
dans l aque l l e R e t Ri ont l e s mêmes signif ications que dans la formule ( I ) . La trimébutine est préparée dans l'art antérieur, comme décrit par exemple dans le brevet français publié sous le No. FR2370, selon une réaction de réduction d'un composé amino-ester par le lithium aluminium hybride. Le procédé de l'art antérieur présente
1 ' inconvénient de mettre en œuvre un agent réducteur comme 1 ' hydrure de lithium et d'aluminium, qui est un composé coûteux et difficile à employer pour des raisons de sécurité . La demanderesse a maintenant mis en évidence que la trimébutine pouvait être préparée à partir d'une propiophénone via la formation d'un composé oxazoline-2 de formule (I) . La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé oxazoline-2 de formule (I) défini précédemment pour la préparation de la trimébutine.
L'invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation de la trimébutine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) La synthèse d'un oxirane de formule (IV) à partir d'une propiophénone de formule (III) selon le schéma réactionnel suivant :
R RI. Rl R>^Δ^
( III ) ( IV)
dans l esque l le s , R et Ri ont la même signif ication que dans la formule ( I ) . b) La synthèse d'un composé oxazoline-2 de formule (I) à partir de 1 ' oxirane de formule (IV) obtenue à l'étape (a), selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000004_0001
dans lesquelles, R, Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) . c) La synthèse d'un composé amino-alcool de formule (V) à partir du composé oxazoline-2 de formule (I), selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000004_0002
dans lesquelles, R, RI et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) . d) La synthèse de trimébutine de formule (II) à partir d'un composé amino-alcool de formule (V) en faisant réagir ce dernier avec l'acide 3, 4, 5 trimethoxybenzoïque, selon le schéma réactionnel suivant :
*~ trimébutine
Figure imgf000004_0003
(V) (II)
dans l esque l les , R et RI ont les mêmes signif ications que dans la formule ( I ) . Avantageusement à l'étape (b) , le composé oxazoline-2 de formule (I) est obtenu par réaction de 1 ' oxirane de formule (IV) avec 1 ' acetonitrile en milieu acide, tel que H2S04 ou acide trifluoromethanesulfonique . Cette réaction, dite réaction de Ritter, est décrite dans 1 ' art antérieur dans le cadre de la préparation de la préparation de composé cis-l-amino-l-phenylcyclohexane-2-ol (Paul Reider, Tetrahedron Letter, 1996, p. 1501) .
A l'étape (c), le composé amino-alcool de formule (V) est obtenu par une réaction d'hydrolyse du composé oxazoline-2 de formule (I) . Il peut s'agir d'une hydrolyse acide de préférence avec des acides organiques forts comme CF3C02H ou des acides minéraux forts comme HCl, ou d'une hydrolyse basique de préférence avec des bases organiques fortes comme les alcoolates ou des bases minérales fortes comme NaOH.
Selon une forme de mise en œuvre préférée du procédé de l'invention, la synthèse du de 1 ' amino-alcool de formule (V) est réalisée selon les étapes (a) à (c) sans isoler 1 ' oxirane de formule (IV) et/ou le composé oxazoline-2 de formule (I) .
D'autres avantages et caractéristiques de
1 ' invention apparaîtront des exemples qui suivent donnés à titre non limitatif.
Exemple 1 : Préparation du phényl-l-ethyl-1- oxirane .
Dans un ballon de 500 ml sont introduits 248,6 g (1,86 mole) de soude à 30 % ; 8,5 g (0,037 mole) de triethylbenzylammonium chloride; 86,1 g (0,39 mole) de trimethylsulfoxonium iodide et 150 ml de DMSO. 50 g (0,37 mole) de propiophénone sont additionnés, en 30 mn à température ambiante et sous agitation. Le milieu est maintenu à cette température pendant 20 heures environ. 500 ml d'eau sont ensuite additionnés. Le milieu est extrait avec 500 ml d' isopropylether (IPE) . La phase organique est ensuite lavée par 500 ml d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide au rotavapor sans chauffer.
On obtient 47,5 g d'un liquide jaune à 98 % de pureté chimique. Rdt : 85 % .
Le produit obtenu doit être conservé à froid et sous azote.
Spectre RMN 1H .7,30-7,14 ppm (m,5H,H arom.); 2,89 ppm (d, 1H, CH20) ; 2,64 ppm ( d , 1H , CH20 ) ; 2,1 ppm (m, 1H,CH2) ; 1 , 7 ppm (m, 1H, CH2) ; 0,85 ppm (t,3H,CH3).
Spectre RMN 13C : 140 ppm (C arom.); 126-128 ppm (C arom.); 61 ppm (C épox.); 56 ppm (CH2 épox.);29 ppm (CH2) ; 10 ppm (CH3) .
Spectre de MASSE IE :m/z : 147 / 117 / 91 f 11
Exemple 2 : Préparation du ethyl-4-phenyl-4- methyl-2-oxazoline-2.
Dans un ballon de 500 ml muni d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule de coulée, on introduit 50 ml d' acetonitrile et 26 g (0,26 mole) d'acide sulfurique. Cette solution est refroidie vers -50 °C.Une solution de 20 g (0,13 mole) de phényl-1-ethyl-l-oxirane dans 45 ml d' acetonitrile est additionnée goutte à goutte en 2 heures à - 50°C. L'ampoule est rincée avec 5 ml d' acetonitrile .
Le mélange est maintenue 30 mn entre -50°C et -45°C, puis remonté à température ambiante et laissé sous agitation durant la nuit. Le mélange est ensuite hydrolyse, entre 0°C et 5°C par 1 1 d'eau froide. Une solution de soude à 30% est ensuite additionnée à cette température jusqu'à l'obtention d'un pH basique. Le précipité blanc est filtré. On extrait la phase aqueuse avec 2 fois 500 ml d'IPE.Les phases organiques sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide vers 25°C.
On obtient 15,1 g d'une huile jaune. Rdt: 59% Spectre RMN XH :7, 38-7, 23 ppm (m,5H,H arom. ) ;
4,39 et 4,28 ppm (2d, 2H, CH2) ; 2,11 ppm (s,3H,CH3); 1,96 ppm (m,2H,CH2); 0,88 ppm (t,3H,CH3).
Spectre RMN 13C : 163 ppm (C=N) ; 146 ppm (1C arom.); 128 ppm (1C arom.); 126-125 ppm (4C arom.); 77 ppm (CH20) ; 35 ppm (CH2) ; 13 ppm (CH3);8 ppm (CH3).
Exemple 3 : Préparation du amino-2-phenyl-2- butanol-1.
1,05 g (5,5 10"3 mole) d' ethyl-4-phenyl-4- methyl-2 -oxazoline-2 sont additionnés à 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 12%. Le milieu sous agitation est porté à 100°C. Après disparition complète de l'oxazoline (environ 1 h à 100°C), on additionne du K2C03 au mélange jusqu'à l'obtention d'un pH basique. La phase aqueuse ainsi obtenue est saturée avec NaCl, puis extraite 3 fois avec 50 ml de CH2C12.Après purification, on obtient 0,67 g d'une huile incolore. Rdt: 74%.
Spectre RMN XH : 7, 45-7,25 ppm (m,5H,H arom. ) ; 3,65 ppm (dd, 2H, CH2) ; 2 , 65 ( s , 3H, NH2 et OH); 1,9-1,6 ppm (m,2H,CH2); 0,7 ppm (t,3H,CH3).
Spectre RMN 13C : 143 ppm (1C arom.); 128 ppm (1C arom.); 126 ppm (4C arom.); 70 ppm (CH20) ; 59 ppm (CNH2); 31 ppm (CH2) ; 0 , 7ppm (CH3). Exemple 4 : Préparation du amino-2 -phenyl-2- butanol-1 à partir du phényl-1-ethyl-l-oxirane .
Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit sous agitation 8 g d'acide sulfurique et 15 ml d' acetonitrile .Une solution de 8 g de phényl-l-ethyl-1- oxirane dans 15 ml d' acetonitrile est additionnée goutte à goutte vers -50°C sur le milieu (environ lh45 d'introduction). Durant cette introduction, la température doit être maintenue entre -50°C et -40°C. A la fin de l'addition, la suspension est maintenue 10 mn à -50°C, puis remontée à température ambiante (environ 20°C) .On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit. On refroidit le milieu entre 0 et 5°C afin d'additionner 30 ml d'eau. La solution est maintenue 10 mn à cette température puis chauffée vers 100°C afin de distiller 28 ml d' acetonitrile .
La phase aqueuse ainsi obtenue est maintenue 30 mn à 100°C.
La phase aqueuse acide est refroidie vers 20°C, puis extraite avec 10 ml de CH2Cl2.Puis cette solution est basifiée avec 20 ml de soude à 30% jusqu'à pH égal à 13-14. On filtre le précipité. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 20 ml de CH2C12. La phase organique est alors séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide.
On obtient 3,28 g d' amino-2-phenyl-2-butanol-l . Rdt: 52%.

Claims

REVENDICATIONS
1) composé oxazoline-2 de formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle, R représente un groupe phényle,
Ri représente un groupe éthyle et R2 représente un groupement alkyle ou aryle.
2) Procédé de préparation de la trimébutine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) La synthèse d'un oxirane de formule (IV) à partir d'une propiophénone de formule (III) selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000009_0002
(III) (IV)
dans lesquelles, R et RI ont la même signification que dans la formule (I) . b) La synthèse d'un composé oxazoline-2 de formule (I) à partir de 1 ' oxirane de formule (IV) obtenue à l'étape (a), selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000009_0003
dans lesquel les , R , RI et R2 ont les mêmes signif ications que dans la formule ( I ) . c) La synthèse d'un composé amino-alcool de formule (V) à partir du composé oxazoline-2 de formule (I), selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000010_0001
dans lesquelles, R, RI et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) . d) La synthèse de trimébutine de formule (II) à partir d'un composé amino-alcool de formule (V) en faisant réagir ce dernier avec l'acide 3, 4, 5 trimethoxybenzoïque, selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000010_0002
dans lesquelles, R et RI ont les mêmes significations que dans la formule (I) .
3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que à l'étape (b) , le composé oxazoline-2 de formule (I) est obtenu par réaction de 1 ' oxirane de formule (IV) avec 1 ' acetonitrile en milieu acide.
4) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'à l'étape (c), le composé amino-alcool de formule (V) est obtenu par une réaction d'hydrolyse du composé oxazoline-2 de formule (I) . 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape (c) est une hydrolyse acide.
6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape (c) est réalisée avec un acide organique ou minéral fort.
7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape (c) est une hydrolyse basique.
8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse de l'étape (c) est réalisée avec une base organique ou minérale forte.
9) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la synthèse de 1 ' amino-alcool de formule (V) est réalisée selon les étapes (a) à (c) sans isoler 1 ' oxirane de formule (IV) et/ou le composé oxazoline-2 de formule (I) .
10) Utilisation d'un composé oxazoline-2 de formule (I) défini dans la revendication 1 pour la préparation de la trimébutine.
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