CH615906A5 - Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and of their salts - Google Patents

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CH615906A5
CH615906A5 CH1331275A CH1331275A CH615906A5 CH 615906 A5 CH615906 A5 CH 615906A5 CH 1331275 A CH1331275 A CH 1331275A CH 1331275 A CH1331275 A CH 1331275A CH 615906 A5 CH615906 A5 CH 615906A5
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CH1331275A
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Chemie Linz Ag
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Description

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminderivaten der Formel
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit W7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und X als Sauerstoffatom oder die Gruppe =NOR4 definiert sind, wobei im Falle, dass X Sauerstoff bedeutet, R2 nicht die Bedeutung Wasserstoff besitzt und R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeich net dass Harnstoffderivate der Formel
mit Aminen der Formel
oder deren Säureadditionssalzen bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 200 C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 50-150 C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III, bezogen auf das Harnstoffderivat der Formel II, im Überschuss angewendet wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Mischungen von niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser als Lösungsmittel verwendet werden, 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III in Form eines seiner Säureadditionssalze eingesetzt und dem Reaktionsgemisch die stöchiometrische Menge einer wässrigen Alkalilauge zugesetzt wird.
Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ss-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden ss-Blockern - das sind solche, die vorwiegend nur an den ss-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ss-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können.Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, näm- lich das 1'-[4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-iso- propylamino)l-propan, das in der österreichischen Patentschrift Nr. 261 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden, so dass weiterhin grosses Bedürfnis besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive ss-Blocker zu finden. Bei vielen ss-Blockern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit derss-blockierenden Wirkung gepaart ist.
Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DE-OS 2 100 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylaminderivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung und Acylresten, z. B. dem Acetylrest in o-Stellung zur Propylaminseitenkette, siehe die österreichische Patentschrift Nummer 292 671.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Phenoxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in o-Stellung eine Acylgruppe, vorzugsweise eine nieder-Alkanoylgruppe oder eine Oximgruppe tragen und die die Formel
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und X als Sauerstoffatom oder die Gruppe =NOR4 definiert sind, wobei im Falle, dass X Sauerstoff bedeutet, R2 nicht die Bedeutung Wasserstoff besitzt und R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, besitzen, sowie deren Salze ausgeprägt cardioselektive, ss-blockierende Eigenschaften besitzen, die gepaart sind mit einer sehr guten und sicheren peroralen Wirksamkeit. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäss Dunlop, Shanks, Brit. J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968, am wachen Hund. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, dass gemäss der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden 81-Wirkung), während kaum eine Beeinflussung der durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und Glucosewerte festgestellt wurde (d2-Wirkung).
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel I trotz der hohen ss-blockierenden Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am wachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit. J. Pharmacol. 40, 373-81(1970) keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, dass die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungen der Formel I fehlt. Die Toxicität der Verbindungen der Formel I an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen ss-Blocker.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass Harnstoffderivate der Formel
mit Aminen der Formel
oder deren Säureadditionssalzen bei erhöhter Temperatur umgesetzt und die Reaktionsprodukte als freie Basen oder Salze isoliert werden.
Unter erhöhter Temperatur sind beispielsweise Temperaturen zwischen 50 und 200 C, zweckmässigerweise zwischen 50 und 150 C, zu verstehen. Die Amine der Formel III werden zweckmässigerweise im Überschuss angewendet. Dieser Überschuss kann so gross gewählt werden, dass die Amine der Formel III als Lösungsmittel dienen können. Weitere, für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungs mittel wie z. B. niedere Alkohole, Dimethylformamid, Hexa methylphosphorsäuretriamid usw. Die Lösungsmittel können wasserfrei oder in Mischungen mit Wasser eingesetzt werden, wobei bei wasserhaltigen Reaktionsgemischen, besonders bei Mischungen von niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser, vielfach eine Beschleunigung der Reaktion beobachtet wurde.
Wenn das Amin der Formel III bei der angewandten Reaktionstemperatur flüchtig ist, muss in einer geschlossenen Apparatur gearbeitet werden oder beim Arbeiten im offenen Gefäss durch entsprechende Massnahmen für die Rückführung des aus dem Reaktionsgemisch entweichenden Amins der Formel III gesorgt werden.
Wenn die Säureadditionssalze der Amine der Formel III eingesetzt werden, empfiehlt es sich, diese in konzentrierter wässriger Lösung mit der berechneten Menge Alkalilauge zu versetzen.
Da die Reaktionsfreudigkeit je nach Natur der Verbindungen etwas schwankt, sollte dem durch Anpassung der Reaktionsbedingungen Rechnung getragen werden. Die Wahl der geeigneten Reaktionsbedingungen hinsichtlich Reaktionstemperatur und -zeit kann leicht mittels eines Vorversuches, der beispielsweise dünnschichtchromatographisch verfolgt wird, getroffen werden.
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I auf übliche Weise entweder als Basen oder als Salze isoliert werden. Sehr günstig gestaltet sich wegen der guten Kristallisationstendenz eine Isolierung der Verbindungen der Formel I als Salz mit Dicarbonsäuren, z. B. als Fumarat, Oxalat oder Succinat. Natürlich können auch alle üblichen, pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. die Hydrohalogenide, wie Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrennung des Razemates in die optisch aktiven Formen kann auf übliche Weise, z. B.
durch Bildung der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure usw., erfolgen.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II sind in vielen Fällen neu. Sie können beispielsweise erhalten werden, wenn das entsprechende Phenol mit Epihalogen-hydrin und anschliessend mit Aminen umgesetzt wird.
Von den Verbindungen der Formel I sind günstig jene Verbindungen, in denen R als Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen definiert ist.
Für R1 lautet die günstige Definition ein gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Phenylrest. Günstig sind auch Verbindungen, in denen R und R, gemeinsam mit dem endständigen N-Atom der Ureidogruppe einen Pyrrolidino-, Diazolidino-, z. B. Imidazolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Tetrahydrodiazino-, z. B. Tetrahydropyrimidino-, Tetrahydrothiazino- oder Homopiperazinorest darstellen. Bevorzugt ist hiebei der Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinorest. R2 ist bevorzugt ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder ein Phenylrest und im Falle, dass X die Oximgruppe ist, Wasserstoff.R3 ist vorteilhafterweise ein verzweigter Alkylrest mit 3-6 C-Atomen, ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl oder Cyclohexylrest und R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder ein Benzylrest.
Besonders günstige Eigenschaften weisen in der Regel Verbindungen auf, in denen R und Rl, die gleich oder ver schieden sein können, einen Alkylrest mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R auch Wasserstoff sein kann oder beide Reste gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest, R2 einen niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen und bei den Verbindungen der Formel I, bei denen X = NOR4 bedeutet, auch Wasserstoff und R3 einen tertiär-Butylrest oder Isopropylrest bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoffe vorliegen, die oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können. Zu diesem Zweck werden sie mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Trägers nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden, die Wirkstoffe selbst können, eventuell zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel in Kapseln abgefüllt werden.
Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die im Stande sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu Injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu nötigen Salze erhält man einfach aus den entsprechenden Basen der Formel I durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.
Die Einzeldosis beim Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung liegt sie entsprechend niedriger.
Beispiel 1 2,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert. -butylamino-2'-hydroxy)- propoxyl-phenylharnstoff werden in 10 ml Piperidin 6 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Amin wird sodann im Vakuum vollständig abdestilliert, der ölige Rückstand mit Aceton verrieben, angeimpft, abgekühlt und nach Stehen über Nacht das ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl- phenyl-N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff: 1,1 g = 45,5% der Theorie.
MFp. des Fumarates: 211-213" C.
Werden 1 g des Ausgangsmaterials in 20 ml Äthanol gelöst, mit 1,53 ml Piperidin versetzt, im Autoklav 7 Stunden lang bei 1300 C zur Reaktion gebracht, das Reaktionsgemisch sodann im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in Aceton gelöst, mit einer Lösung von Fumarsäure in Aceton angesäuert und das ausgefallene rohe Fumarat des N-[3-Ace tyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyi-phenyl- N'-pentamethylen-(l,5)-harnstoffes isoliert, so erhält man nach der Umkristallisation aus Alkohol nach Abtrennung eines in der Siedehitze unlöslichen Anteiles, Einengen des alkoholischen Filtrates und Abkühlen 0,85 g des Fumarates von N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxyl-phenyl-N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff. Dies entspricht 61,1% der Theorie.
Herstellung des Ausgangsproduktes 20,0 g 3-Acetyl-4-hydroxy-phenylharnstoff werden mit 80 ml Methanol versetzt, eine Lösung von 6,4 g Kaliumhydroxyd (85 %ig) in 50 ml Wasser zugefügt, mit 80 ml Epichlorhydrin versetzt und das Gemisch 5 Stunden lang bei 50 C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, das Konzentrat mit Wasser versetzt, abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenylharnstoff: 24,6 g = 95,8 % der Theorie.
MFp. 163-166"C.
24,6 g des Epoxides werden in einer Mischung von 115 ml tert.-Butylamin und 100 ml Wasser 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und mit HCI auf pH-Wert 3 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Essigester extrahiert und sodann alkalisiert. Ein Teil der gebildeten Base kristallisiert und wird abgesaugt, der Rest durch Extraktion der Mutterlauge mit Essigester isoliert. Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)propoxyl-phenylharnstoff: 26,8 g = 84,3 % der Theorie.
MFp. des Hydrochlorids: 195-197 C.
Beispiel 2 2,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)propoxyl-phenylharnstoff werden mit 20 ml Diäthylamin versetzt, 0,2 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden lang im Autoklav bei 130 C zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aceton/Äther digeriert und das ausgeschiedene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 1,3 g = 55,5% der Theorie.
MFp. der Base: 110-112 C.
Beispiel 3 1,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxyi-phenylharnstoff und 2,1 g Methylaminhydrochlorid werden mit 12 ml Wasser versetzt, 7,8 ml 4n-Natronlauge zugefügt und im Autoklav 1 Stunde lang bei 1300 C zur Reaktion gebracht.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und mit Essigester mehrmals ausgeschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird nach dem Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4 eingeengt, der ölige Rückstand mit Äther digeriert, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxyi-phenyl-N' -methyl-harnstoff: 0,65 g = 62,2% der Theorie.
MFp. (aus Aceton/Äther): 132-134 C.
Beispiel 4 0,40 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butyl- amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-harnstoff werden mit 5,0 ml Diäthylamin und 0,05 ml Wasser im Autoklav 3 Stunden lang bei 1300 C zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingeengt.
Ausbeute an N-[3-(1 -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.- butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-phenyl-N' -diäthylharnstoff: 0,40 g = 85,8% der Theorie.
Aus der Base kann in acetonischer Lösung durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure das kristallisierte Fumarat hergestellt werden.
MFp. 209-2120C.
Das eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 5,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxyl-phenyl-harnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 3,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser versetzt und 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt, mit 12 ml 4n-Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base in Äthanol gelöst, filtriert tmd mit einer Lösung der berechneten Menge Fumarsäure in Aceton versetzt und das ausgeschiedene Kristallisat nach Stehen über Nacht abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstof-für 3,5g= 57,1%derTheorie.
MFp.: 217220 C.
Beispiel 5 1,0 g N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' '-tert.-butyl- amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff-fumarat werden in 10 ml Piperidin 7 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt, mit der berechneten Menge ln-Natronlauge versetzt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird nach dem Trocknen abdestilliert und hinterlässt die gebildete N-[3-(1'-Hydroxi- mino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]phenyl-N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff-base als kristalisierten Rückstand.
Ausbeute: 0,55 g = 53,7 % der Theorie.
MFp. des Fumarates: 170-173 C.
In Analogie zu den Beispielen 1-3 können hergestellt werden: N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 205208 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N' -äthylharnstoff: MFp. des Fumarates: 196-198 C.
N-[3 -Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl phenyl-N' -isopropylharnstoff: MFp.: 8790 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl phenyl-N'-butylharnstoff: MFp. des Fumarates: 206-207 C.
N-[3-Acetyl-4-(3' -tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyI- phenyl-N'-sec.-butylharnstoff: MFp. des Fumarates: 215-217 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy phenyl-N'-tert. -butylharnstoff: MFp. des Fumarates: 213-215 C.
N-{3-Acetyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxyl- phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp.: 103-107 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-cyclopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp.: 80-83 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N'-methyl-N'-äthylharnstoff: MFp. des Fumarates: 195-197 C.
N-[3-Acetyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl phenyl-N' -methyl-N' -butylharnstoff: MFp.: 8486 C.
N-[3-Acetyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl- phenyl-N'-di-n-butylharnstoff: MFp.: desFumarates: 184-187 C.
N-[3-Acetyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxy4- phenyl-N'-di-n-propylharnstoff: MFp. des Fumarates: 164-167 C.
N-{3-Acetyl-4-[3'-(2"-cyano-propyl(2") hydroxyl -propoxy} -phenyl-N' -diäthylharnstoff: MFp.: 8992 C.
N-[3 -Acetyl-4-(3 ' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyI- phenyl-N'-phenylharnstoff: MFp.: 159-164 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy phenyl-N'-tetramethylen(1,4)-harnstoff: MFp. des Fumarates: 218-220 C.
N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' -hydroxy) propoxy]-phenyl-N'-methylharnstoff: MFp. des Fumarates: 134-136 C.
N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp.: 107-109 C.
N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hyd propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 199-202 C.
N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) propoxy]-phenyl-N'-tetramethylen(1,4)-harnstoff: MFp. desFumarates: 208-211 C.
N-[3 -Propionyl-4-(3 '-tert.-butylamino-2'-hydroxy)- propoxy]-phenyl-N'-3-oxa-pentmethylen(1,5)-harn stoff: MFp. des Fumarates: 193-195 C.
N-[3-Butyryl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N'-pentamethylen(1,5)-harnstoff: MFp. des Fumarates: 167-170 C.
N-[3-Phenylacetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen(1,5)-harnstoff: MFp.: 117118 C.
N-[3-Benzoyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen(1,5)-harnstoff: MFp.: 120123 C.
N-[3-Acetyl-4-(3' -tert. -butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl phenyl-N'-methyl-N'-isopropylharnstoff: MFp.: 105-107 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N' -äthyl-N' -n-propyl-harnstoff: MFp. des Fumarates: 176-178 C.
N-[3-Butyryl-4-(3' -tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyl phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp.: 56-58 C.
N-[3 -Acetyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl- phenyl-N' -methyl-N' -cyclohexylharnstoff: MFp.: 134-136 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'.tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N' -methyl-N' -benzylharnstoff: MFp. des Fumarates: 211-214 C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenyl-N'-benzylharnstoff: MFp. des Fumarates: 199201 C.
In Analogie zu den Beispielen 4 und 5 können hergestellt werden: N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylan hydroxy) -propoxyl -phenyl-N' -dimethylharnstoff: MFp. des Hydrochlorides: 208-211 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2 hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tetraméthylen(1,4) harnstoff: MFp.: 185188 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino-2' hydroxy)-propoxyl -phenyl-N' -dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 175-178 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert. hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -methylharnstoff: MFp.: 104-106 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylan hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthylharnstoff: MFp.: 108110 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-sek.-butylamino hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 192-195 C.
N-{3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-[3 ' - (2"-hydroxy-methyl- propyl(2")-amino)-2'-hydroxyl-propoxy}-phenyl-N' dimethylharnstoff: MFp.: 174-1760C.
N-[3-(1 '-Butoximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 163-166 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxyi-phenyl-N' -dipropylharnstoff: MFp. des Fumarates: 163-166 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxyi-phenyl-N' -sek.-butylharnstoff: MFp. des Fumarates: 225-228 C.
N-[3-( 1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -butylharnstoff: MFp.: 93-95 C.
N-[3 -(1 ' -Hydroximino)-äthyl-4- (3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-tert.-butylharnstoff: MFp. des Fumarates: 222-225 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dibutylharnstoff: MFp. des Fumarates: 171-174 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -isopropylharnstoff: MFp: 189-191 C.
N-[3-(1 '-Methoximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 163-167 C.
N-[3-( l'-Hydroximino)-äthy1-4-(3 '-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-isopropyl harnstoff: MFp.: 145-1480C.
N-[3 -(1 -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' - hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-butylharnstoff: MFp. des Fumarates: 137-139 C.
N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-äthylharnstoff: MFp. des Fumarates: 212-216 C.
N-[3 -(1 ' -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino-2' hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp.: 127-128 C.
N-[3-(1'-Benzyloximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp. des Fumarates: 164-167 C.
N-[3-(1'-Hydroxyimino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp.: 169-172 C.
N-[3 -(1 '-Hydroximino)-methyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp.: 158-1610C.
N-[3-(1 '-Hydroximino)-propyl-4-(3 '-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp. des Fumarates: 210-212 C.
N-[3 -(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dipropylharnstoff: MFp. des Fumarates: 205-206 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diätyhlharnstoff: MFp. des Fumarates: 178-180 C.
N-[3 -(1' -Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen(1,5) harnstoff: MFp. des Fumarates: 156-158 C.
N-[3-(1 '-Hydroximino)-propyl-4-(3 '-tert.-butylamino-2' hydroxy) -propoxyl-phenyl-N' -dimethylharnstoff: MFp.: 86-88 C.
N-[3-(1'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-pentamethylen(1,5)- harnstoff: MFp. des Fumarates: 148-150 C.
N-[3 -(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3 '-tert.-butylamino-2'- hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-phenylharnstoff: MFp.: 105-108 C.
N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-cyclohexyl harnstoff: MFp. des Fumarates: 16d168'C.

Claims (7)

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminderivaten der Formel
in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit W7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und X als Sauerstoffatom oder die Gruppe =NOR4 definiert sind, wobei im Falle, dass X Sauerstoff bedeutet, R2 nicht die Bedeutung Wasserstoff besitzt und R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeich net dass Harnstoffderivate der Formel
mit Aminen der Formel
oder deren Säureadditionssalzen bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 200 C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 50-150 C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III, bezogen auf das Harnstoffderivat der Formel II, im Überschuss angewendet wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Mischungen von niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser als Lösungsmittel verwendet werden,
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin der Formel III in Form eines seiner Säureadditionssalze eingesetzt und dem Reaktionsgemisch die stöchiometrische Menge einer wässrigen Alkalilauge zugesetzt wird.
Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ss-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden ss-Blockern - das sind solche, die vorwiegend nur an den ss-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ss-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können.Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, näm- lich das 1'-[4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-iso- propylamino)l-propan, das in der österreichischen Patentschrift Nr. 261 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden, so dass weiterhin grosses Bedürfnis besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive ss-Blocker zu finden. Bei vielen ss-Blockern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit derss-blockierenden Wirkung gepaart ist.
Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DE-OS 2 100 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylaminderivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung und Acylresten, z. B. dem Acetylrest in o-Stellung zur Propylaminseitenkette, siehe die österreichische Patentschrift Nummer 292 671.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Phenoxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in o-Stellung eine Acylgruppe, vorzugsweise eine nieder-Alkanoylgruppe oder eine Oximgruppe tragen und die die Formel
**WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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