Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenoksypropyloaminy ora?: ich soli. Substancje, które wywieraja dzialanie blo¬ kujace na (3-receptory, zdobywaja w medycynie coraz wieksze znaczenie w leczeniu róznych cho¬ rób serca, które przyczynowo lub objawowo moz¬ na wyjasnic niepozadanym wysokim obciazeniem ukladu krazenia katecholoaminami. Znaczny po¬ step w tej dziedzinie osiagnieto dzieki wynalezieniu tak zwanych kardioselektywnych srodków (3-blo¬ kujacych. Sa to takie zwiazki, które dzialaja prze¬ waznie tylko na p-receptory serca, a na (3-recepto¬ ry innych organów tylko w nieznacznym stopniu, dzieki czemu mozna uniknac niekorzystnych efek¬ tów ubocznych, takich jak na przyklad spastyczny wplyw na drogi oddechowe. Ze zwiazków tych jed¬ nak dotychczas tylko jeden znalazl zastosowanie w praktyce, a mianowice l'-[4-acetamino-fenoksy- -(2'-hydroksy-3'-izopropyloamino)]-propan, opisany w austriackim opisie patentowym nr 261582.U wielu srodków |3-blokujacych dzialanie |3-blo- kujace jest skojarzone z niepozadanym dzialaniem kardiodepresyjnym. Z literatury patentowej znane sa takze kardioselektywnie dzialajace pochodne fe¬ noksypropyloaminy, zawierajace grupe ureidowaw polozeniu para wzgledem bocznego lancucha pro- pyloaminy (opis patentowy RFN DOS nr 2 100 323), które moga byc podstawione w pierscieniu rodni¬ kami weglowodorowymi, grupami eterowymi, chlo¬ rowcami, grupami trójfluorometylowymi lub cy janowymi, a takze dzialajace kardioselektywnie po¬ chodne fenoksypropyloaminy, zawierajace ugrupo¬ wanie alkanoiloamidowe w polozeniu para i rodniki acylowe, np. rodnik acetylowy, w polozeniu orto wzgledem bocznego lancucha propyloaminy (au¬ striacki opis patentowy nr 292 671).Nadto z polskiego opisu patentowego nr 82 613 znane sa zwiazki o dzialaniu (3-blokujacym, które wywodza sie równiez z fenoksypropyloaminy i w polozeniu — para wzgledem bocznego lancucha propyloaminowego zawieraja grupe ureidowa, lecz które miedzy pierscieniem fenylowym a grupa ureidowa zawieraja dwuwartosciowy, alifatyczny rodnik weglowodorowy. Nie sa to zatem fenyto- moczniki lecz np. benzylomoczniki lub fenylóetyjo- moczniki. Zwiazki te po podaniu dootrzewnowym sa silnie dzialajacymi substancjami |3-blokujacyipi, lecz po podaniu wewnatrzdwunastniczym lub do¬ ustnym dzialaja o wiele slabiej.Stwierdzono, ze nowe pochodne fenoksypropyk)- aminy, które w polozeniu para wzgledem lancucha fenoksypropyloaminy zawieraja grupe ureidowa, a w polozeniu orto — grupe acylowa, zwlaszcza niz¬ sza grupe alkanoilowa lub grupe oksymowa, i przed¬ stawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R oz¬ nacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Rx ozna¬ cza rodnik alkilowy, cykloalkilowy, aralkilowy IuId arylowy albo Rx i R2 razem tworza dwuwartol- ciowy, ewentualnie rozgaleziony rodnik weglowo¬ dorowy o 4—7 atomach wegla w lancuchu glów- 96 0613 96 061 4 nym, przy czym jeden z tych atomów wegla moze byc zastapiony atomem tlenu, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy, lub arylowy, R3 oznacza korzystnie rozgaleziony rodnik alkilo¬ wy, grupe hydroksyalkilowa, rodnik cykloalkilowy lub cyjanoalkilowy, a X oznacza atom tlenu lub grupe —NOR4, przy czym w przypadku, gdy X oz¬ nacza atom tlenu, R2 oznacza grupe inna niz wodór, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik aralkilowy, oraz ich sole, wykazuja wy¬ razne karioselektywne wlasciwosci P-blokujace, polaczone z bardzo dobrym i pewnym dzialaniem przy podaniu doustnym. Dzialanie przy podaniu doustnym okreslono metoda wedlug Dunlop, Shanks, Brit. J. Pharmacel. 32, 201—18, 1968, na nie uspionych psach. ./ * Dzialanie kardioselektywne mozna rozpoznac na przyklad w.ten sposób, ze zgodnie z metoda Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49,11 (1966) podwyz¬ szenie czestosci uderzen serca, wywolane izopre- nalina u uspionych psów, przez uprzednie podanie zwiazków wedlug wynalazku jest hamowane bar¬ dziej niz dzialanie obnizajace cisnienie krwi, wy¬ wolane izoprenalina. Dzialanie to zaobserwowane takze na szczurach jako dzialanie blokujace, wy¬ wierane na wywolany izoprenalina wzrost ilosci niezestryfikowanych kwasów tluszczowych (dziala¬ nie p^, podczas gdy wplyw na podwyzszony izopre¬ nalina poziom mleczanów i glukozy byl nieznaczny (dzialanie (32). Pomimo silnego dzialania |3-blokuja¬ cego, okreslonego przez badanie czestosci uderzen serca u nie uspionych psów metoda Barrett, Car¬ ter, Brit. J. Pharmacel. 40, 373—81 (1970) zwia¬ zki o wzorze 1 w zaskakujacy sposób nie wywoluja przy podaniu doustnym obnizenia czestosci uderzen serca, co swiadczy o tym, ze nie wykazuja one nie¬ pozadanego i czesciowo niebezpiecznego dzialania kardiodepresyjnego. Toksycznosc zwiazków o wzo¬ rze 1, badana na myszach, jest taka sama lub na¬ wet nizsza niz toksycznosc zwiazków (3-blokuja- cych, znajdujacych sie w handlu.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze pochodne mocznika o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R3, X i R4 maja znaczenie podane we wzorze 1, pod¬ daje sie reakcji z aminami lub solami amin o wzorze ogólnym 3, w którym R i ^ maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze podwyzszonej, a produkty reakcji wyodrebnia sie w postaci wol¬ nych zasad lub soli.Okreslenie temperatura podwyzszona oznacza temperature okolo 50—200°C, korzystnie 50—150°C.Aminy o wzorze 3 stosuje sie korzystnie w nad¬ miarze, przy czym nadmiar ten mozna dobrac tak, aby amina o wzorze 3 stanowila rozpuszczalnik.Rozpuszczalnikami odpowiednimi dla tej reakcji sa poza tym rozpuszczalniki polarne, tak jak np. niz¬ sze alkohole, dwumetyloformamid, trójamid kwasu szesciometylofosforowego i tym podobne. Rozpusz¬ czalniki mozna stosowac w postaci bezwodnej lub w mieszaninach z woda, przy czym w mieszaninach reakcyjnych zawierajacych wode, zwlaszcza w mie¬ szaninach nizszych alkoholi alifatycznych z woda, czesto zachodzi przyspieszenie reakcji. Jesli amina o wzorze 3 jest lotna w stosowanej temperaturze reakcji, to wtedy reakcje nalezy przeprowadzac w aparaturze zamknietej lub przy prowadzeniu reakcji w zbiorniku — otwartym nalezy podjac od¬ powiednie kroki w celu zawracania aminy o wzo- rze 3, ulatniajacej sie z mieszaniny reakcyjnej.Jesli reakcje prowadzi sie z solami amin o wzo¬ rze 3, zaleca sie zadawanie tych soli w stezonym roztworze wodnym obliczona iloscia lugu metalu alkalicznego. Poniewaz odpowiedni przebieg reakcji io zalezy w pewnym stopniu od rodzaju zwiazków, nalezy odpowiednio dostosowac warunki reakcji.Wyboru odpowiednich warunków "reakcji — tem¬ peratury i czasu trwania — mozna latwo dokonac, przeprowadzajac próby wstepne, których przebieg mozna sledzic np. metoda chromatograficzna.Zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebnic z mie¬ szaniny reakcyjnej zazwyczaj stosowanymi metoda¬ mi w postaci zasad lub soli. Korzystnie zwiazki te wyodrebnia sie w postaci soli z kwasami dwukar- boksylowymi, takich jak fumarany, szczawiany lub bursztyniany, z powodu ich sklonnosci do krystali¬ zacji. Oczywiscie mozna otrzymac takze wszystkie zazwyczaj stosowane, farmaceutycznie dopuszczal¬ ne sole, np. chlorowcowodorki, takie jak chloro- wodorki i bromowodorki, siarczany, fosforany, oc¬ tany, cykloheksylosulfaminiany, winiany i cytrynia¬ ny. Zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden asymetrycz¬ ny atom wegla i dlatego moga wystepowac jako ra- • cemat i jako odmiany optycznie czynne. Rozdziela- nie racematu na podstacie optycznie czynne moz¬ na przeprowadzac zwyklym sposobem, np. przez tworzenie diastereometrycznych soli z optycznie czynnymi kwasami, np. z kwasem winowym, kwa¬ sem kamforosulfonowym i tym podobnymi.Zwiazki o wzorze 2, stosowane jako substancje wyjsciowe, sa w wielu przypadkach zwiazkami no¬ wymi. Mozna je otrzymac na przyklad w reakcji odpowiedniego fenolu z epichlorowcohydryna, a nastepnie z aminami. Sposród zwiazków o wzorze 40 1 korzystne sa zwiazki, w których R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o najwyzej 10, korzystnie o naj¬ wyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla.Ri oznacza korzystnie rodnik alkilowy, ewentual- 45 nie rozgaleziony, o najwyzej 10, korzystnie o naj¬ wyzej 6, a zwlaszcza o najwyzej 4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy. Korzystne sa takze zwiazki, w których R i Rx wraz z koncowym atomem azotu grupy ureilowej tworza rodnik piro- so lidynowy, oksazolidynowy, piperydynowy, morfo- linowy. Szczególnie korzystny jest rodnik pirolidy- nowy, piperydynowy i morfolinowy. R2 oznacza korzystnie rodnik alkilowy o najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a w przypadku, gdy 55 X oznacza grupe oksymowa, oznacza atom wodo¬ ru. R3 oznacza korzystnie rozgaleziony rodnik al¬ kilowy o 3—6 atomach wegla, rodnik cyklopropy- lowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cyklo- heksylowy, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik al- 60 kilowy o najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik benzylowy.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja z reguly zwiazki, w których R i Rx, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja rodnik alkilowy 65 o 1—6, korzystnie o 1—4 atomach wegla, przy czym96 061 R moze takze oznaczac atom wodoru, albo R wraz z Ri oznacza rodnik czterometyienowy, pieciomety- lenowy lub 3-oksapieciometylenowy, R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, a w zwiazkach o wzorze 1, w których X oznacza grupe, —NOR4, R2 oznacza takze atom wodoru, a R3 oz¬ nacza trzeciorzedowy rodnik butylowy lub rodnik izopropylowy.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac jako substan¬ cje biologicznie czynne w preparatach farmaceu¬ tycznych do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. W tym celu miesza sie je z zazwyczaj stosowanymi, farmaceutycznie dopusz- czalymi nosnikami, przy czym rodzaj nosnika za¬ lezy od formy podawania. Zwiazki te mozna prze¬ rabiac w zwykly sposób na tabletki lub drazetki, a takze mozna nimi napelniac kapsulki, ewentual¬ nie wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym roz¬ puszczalnikiem. Farmaceutycznie dcrpuszczalne, rozpuszczalne sole zwiazków o wzorze 1, które mo¬ ga dawac stabilne roztwory, mozna przerabiac na roztwory do wstrzykiwan. Sole te otrzymuje sie w prosty sposób w reakcji odpowiednich zasad o wzorze 1 z równowaznikowa iloscia kwasu. Tak zasady, jak i sole mozna przerabiac w zwykly spo¬ sób na czopki. Pojedyncze dawki dla ludzi wynosza przy podawaniu doustnym okolo 100 mg, a przy podawaniu dozylnym sa odpowiednio nizsze.Zalety zwiazków wytworzonych sposobem wed¬ lug wynalazku w porównaniu ze zwiazkami wed¬ lug polskiego \opisu patentowego nr 82 613 mozna wykazac za pomoca nizej omówionych prób. W pró¬ bach tych okresla sie resztkowa chronotropie do¬ datnia, mierzona na czestosci skurczów serca u szczurów a wywolana przez dawke 100 /j,g izopre- naliny na 1 kg ciezaru osobnika, która to dawke minut wczesniej poprzedzono dootrzewnowym zaaplikowaniem 40 mg substancji badanej na 1 kg ciezaru osobnika lub 30 minut wczesniej poprze¬ dzono wewnatrzdwunastniczym zaaplikowaniem 60 mg substancji badanej na 1 kg ciezaru osobnika.Metodyka, stosowana do tych prób, odpowiada metodyce podanej przez Robak'a i wspólpracowni¬ ków w Biochem.Pharmacol. 20, 2749—2758 (l£71), odpowiednio zmodyfikowanej w przypadku apli¬ kowania wewnatrzdwunastniczego.Dootrzewnowe podanie 100 ^g izoprenaliny na 1 kg ciezaru osobnika bez poprzedzajacego zaapli¬ kowania substancji badanej prowadzilo do wzro¬ stu czestosci skurczów serca o przecietnie 146 ude¬ rzen na minute. Wzrost czestosci skurczów serca po dootrzewnowo aplikowanej izoprenalinie, wpro¬ wadzonej po uprzednim zaaplikowaniu w sposób omówiony wyzej substancji badanej, podano w procentach calkowitego oddzialywania samej izo¬ prenaliny (146 uderzen na sekunde = 100%) w tab¬ licy zamieszczonej nizej.W porównaniu ze zwiazkami wedlug polskiego opisu nr 82 613, co ilustruja dane zestawione w powyzszej tablicy, nowe zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja te wyzszosc, ze nie tylko po podaniu dootrzewnowym lecz ta¬ kze po podaniu dojelitowym rozwijaja calkowicie swoje dzialanie, natomiast znane zwiazki porów¬ nawcze po podaniu dojelitowym, np. wewnatrz - 6 Tablica 45 55 60 Nazwa substancji 65 N-[3-(l'-izonitrozo)- -etylo-4-(3'-III-rz.-bu- tyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo- -N'-dwumetylomocznik N-[3-(l'-izonitrozo)- -etylo-4-(3'-III-rz.-bu- tyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo- mocznik N-[3-(l'-izonitrozo)- -etylo-4-(3'-III-rz.-bu- tyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo- -N'-dwuetylomocznik N-[3-aoetylo-4(3'-III- -rz.-butyloamino-2'- •hydroksy)-propoksy ] - fenylo-N'-dwuetylo- mocznik N-[3-acetylo-4(3'-III- -rz.-butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy]- fenylo-N'-dwumetylo- mocznik N-[3-acetylo-4(3'-III- -rz.-butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy]- -fenylno-N'-metylo- -N'-n-butylomocznik N-[3-acetylo-4-(3'-III- -rz.-butyloamino-2'- hydroksy)-propoksy] - fenylo-N'-dwumetylo- nik Dootrze¬ wnowa daw^a 40 mg/kg Wewnafcrz- dwunas- tnicza dawka «0 mg/kg 3 16 41 18 32 12 14 Substancje porównawcze wedlug polskiego opisu patentowego nr 82 613 N-4-[(3'-III-rz.-butylo- amino-2'-hydroksy)- -propoksy]-benzylo- mocznik I 4 I 72 N-4-[(3'-izopropylo- amino-2'-hydroksy)- -propoksy]-benzylo- mocznik I 0 | 79 N-3-metoksy-4-[(3'-III- -rz.-butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy]- -benzylomocznik [ 2_ | 63 N-3-chloror4-[(3,-III- -rz.-butyloamino-2'- -hydroksy)-propoksy]- -benzylomocznik7 96 061 8 1 N-4-[(3'-III-rz.-butylo- amino-2'-hydroksy)- -propoksy]-N'-dwu- metylomocznik N-4-K3'-III-rz.-butylo- aminó-2'-hydroksy)- -propoksy]-benzylo- -N'-metylo-N/-(2'f- -hydroksy)-etylomocz- | mocznik 2 4 6 3 1 86 i 02 | dwunastniczym, oddzialuja znacznie slabiej. Sil¬ niejsze dzialanie nowych zwiazków w przypadku podawania doustnego stanowi powazna zalete, gdyz substancje 0-blokujace sa takimi zwiazkami, które przez leczonych pacjentów chodzacych powinny byc przyjmowane w ciagu dluzszego okresu czasu* a do tego wlasnie celu jest odpowiednie przede wszystkim doustne aplikowanie tych zwiazków.Podane^ nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2,0 g N-[3-acetylo-4-(3'-tert.- -butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylomocz- nika ogrzewa sie w 10 ml piperydyny w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie nadmiar aminy oddestylowuje sie calkowicie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, oleista pozostalosc rozciera sie z acetonem, szczepi, oziebia i pozostawia na noc.Otrzymane krysztaly odsacza sie, przemywa ete¬ rem i suszy. Wydajnosc N-[3-acetylo-4(3'-tert.-bu- tyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-piecio- «ietyleno( 1,5)-mocznika: 1,1 g = 45*5% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia fumaranu: £11—213°C. 1 g zwiazku wyjsciowego rozpuszcza sie w 20 ml etanolu, dodaje 1,53 ml piperydyny i ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 7 godzin w temperaturze 130°C. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, olei¬ sta pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie,, zakwa¬ sza roztworem kwasu fumarowego w acetonie i wytracony surowy fumaran N-[3-acetylo-4-(3'- -lert.-butyloamino-2r-hydroksy)-propoksy]-fenylo- -N'^pieciometyleno-(l,5-mocznika wyodrebnia sie.Po rekrystalizacji z alkoholu (po oddzieleniu pozo¬ stalosci nierozpuszczalnej w temperaturze wrzenia, zatezeniu przesaczu alkoholowego i oziebieniu (ot¬ rzymuje sie 0,85 g fumaranu N-[3-acetylo-4-(3'- -tert.-butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo- -N'-pieciometyleno(l,5)-mocznika, co odpowiada 61,1% wydajnosci teoretycznej.Otrzymywanie zwiazku wyjsciowego. Do 20,0 g a-acetylo-4-hydroksyfenylomocznika dodaje sie 80 ml metanolu, roztwór 6,4 g wodorotlenku potasu (85%-wy) w 50 ml wod?, 80 ml epichlorohydryny i mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 50°C. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci do¬ daje sie wode, oziebia, a wytracone krysztaly od¬ sacza sie, przemywa i suszy nk powietrzu. Wydaj¬ nosc N-[3-acetylo-4(2',3,-epoksy)-pTopoksy]-fenylo- mocznika: 24,6 g =*= 95,8% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 163—166°C. 24,6 g zwiazku opoksydowego miesza sie w mieszaninie 115 ml tert.-butyloaminy i 100 ml wody w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo- nym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie 100 ml wody i zakwasza sie do wartosci pH3. Kwasny roztwór ekstrahuje sie octanem etylu, a nastepnie alkalizuje. Wykrystalizowana czesc zasady odsacza sie, a pozostalosc wyodrebnia sie z lugów macie¬ rzystych przez ekstrakcje octanu etylu. Wydajnosc N-[3-acetylo-4(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy)-]- -propoksy-fenylomocznika: 26,8 g = 84;3%wydaj- nosci teoretycznej. Temperatura topnienia chloro¬ wodorku: 195—197°C.Przyklad II. Do 2,0 g N-[3-acetylo-4(3'-tert.~ -butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylomoczni- ka dodaje sie 20 ml dwuetyloaminy i 0,2 ml wody i prowadzi sie reakcje w autoklawie w ciagu 3 go¬ dzi w temperaturze 130°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo mieszanina acetonu z eterem i wytracone krysztaly po pewnym czasie odsacza sie. Wydajnosc N-[3-acetylo-4(3'- -tert.-butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo- -N'-dwuetylomocznika: 1,3 g = 55,5% wydajnosci teoretycznej. Temperatury topnienia zasady: 110— —112°C.Przyklad III. Do 1,0 g N-[3-acetylo-4-/3'- -tert.-butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] -fenylo- mocznika i 2,1 g chlorowodorku metyloaminy do¬ daje 12 ml wody i 7,8 ml 4 n lugu sodowego i 'prowadzi sie reakcje w autoklawie w ciagu 1 godziny "w temperaturze 130°C. Mieszanine reak¬ cyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i kilkakrotnie wytrzasa z octanem etylu. Roztwór octanowy po wysuszeniu bezwodnym sodu zate¬ za sie, oleista pozostalosc ekstrahuje sie przemywa i suszy. Wydajnosc N-[3-acetylo-4-/3'-tert-butylo- amino-2'-hydroksy/-propoksy]-fenylo-N'metylo- mocznikat 0,65 g = 62,Z% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia (z mieszaniny acetonu z eterem): 132-134°C.Przyklad IV. 0,40 g N-[3-/l'-hydroksimino /-etylo-4-/3'-teryt.-butyloamiho-»2/-hydroksy/-propo- ksy]-fenylomocznika poddaje sie reakcji w auto¬ klawie z 0,5 ml dwuetyloaminy i fr,05 ml wody w ciagu 3 godzin w temperaturze 130°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wydajnosc N-[3-/l'-izonitrozo/-etylo- -4-/3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy/-propoksy] - -fenylo-N'-dwuetylomocznika: 0,40 g = 85,8% wy¬ dajnosci teoretycznej. Z tej zasady mozna otrzymac krystaliczny fumaran w roztworze acetonowym przez dodanie obliczonej ilosci kwasu fumarowego Temperatura topnienia: 209 —212°C.Zastosowany zwiazek wyjsciowy mozna otrzy¬ mac w nastepujacy sposób: ,0 g N-[3-acetylo^4-/3'-tert.-butyloamino-2'-nyd- roksy/-propóksy]-fenylomocznika rozpuszcza sie w 50 ml metanolu, dodaje sie roztwór 3,25 g chloro¬ wodorku hydroksyloaminy w 5 ml wody i pod¬ daje sie reakcji w ciagu 20 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Nastepnie rozpuszczalnik oddesty¬ lowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a ole¬ ista pozostalosc zadaje sie 30 ml wody i alkali- 40 45 50 55 609 96 061 zuje 12 ml 4 n lugu sodowego. Wydzielona zasade rozpuszcza sie w etanolu, przesacza, zadaje roz¬ tworem obliczonej ilosci kwasu fumarowego w acetonie i pozostawia na noc. Wytracone krysztaly odsacza sie. Wydajnosc fumaranu N-[3-/l'-izonitro- zo(-etylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy)- -propoksy]-fenylomocznika. 3,5 g = 57,1% wydajnos¬ ci teoretycznej. Temperatura topnienia: 217 — 220°C.Przyklad V. 1,0 g fumaranu N-[3-(l'-hydro- ksyimino/-etylo-4-/3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy /-propoksy]-fenylomocznika ogrzewa sie do wrze¬ nia w 10 ml piperydyny w ciagu 7 godzin. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zadaje sie mala iloscia wody, dodaje sie obliczona ilosc 1 n lugu sodowego i kilkakrotnie ekstrahuje sie octa¬ nem etylu. Roztwór acetonowy po wysuszeniu od- destylowuje sie i otrzymuje sie zasade N-[3-/l'-izo- nitrozo/-etylo-4-/3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy /-propoksy]-fenylo-N'-pieciometyleno-(1.5),-mocz- nika jako krystaliczna pozostalosc. Wydajnosc: 0,55 g =53,7% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia fumaranu: 170 — 173°C. Analogicz¬ nie do przykladów I — III mozna otrzymac naste¬ pujace zwiazki: N-[3-acetylo-4-/3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy (-propoksy)-fenylo-N/-dwumetylomocznik: tempera- tura topnienia fumaranu: 205—208°C.N-[3-acetylo-4-/3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy (-propoksy] -fenylo-N'-etylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 196—198°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-izopropylomocznik: tem¬ peratura topnienia: 87 — 90°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N,-butylomocznik: tempera¬ tura topnienia fumaranu: 206 — 207°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-sec.-butylomocznik. tem¬ peratura topnienia fumaranu: 215 — 217°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-tert.-butylomocznik: tem¬ peratura topnienia fumaranu: 213 — 215°C.N-[3-acetylo-4-(3,-izopropyloamino-2,-hydrok- sy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylomocznik: tem¬ peratura topnienia fumaranu: 103—107°C.N-[3-acetylo-4-(3'cyklopropyloamino-2'-hydro- < ksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylomocznik: tem¬ peratura topnienia: 80 — 83°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- 'ksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo-N'-etylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 195—197°C.N-[3-aeetylo-4-(3'-tert.-butyIoamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo -N'-butylomocznik: temperatura topnienia: 84—86°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwu-n-butylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 184 — 187°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwu-n-propylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 164 — 167°C.N-{3-acetylo-4-[3'-(2''-cyjano-propylo)2''-(amino) -2-hydroksy] -propoksy}-fenylo-N'-dwuetylomo- cznik: temperatura topnienia: 89 — 92°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-fenylomocznik: tempera¬ tura topnienia: 159 — 164°C.N-[3-acetylo-4-(3/-tert.-butyloamino-2,-hydro- ' ksy)-propoksy]-fenylo-N'-czterometyleno( 1,4)-mocz¬ nik: temperatura topnienia fumaranu: 218 — 220°C.N-[3-propionylo-4-(3'-tert.-butyloaminó-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylómocznik: tempera- w tura topnienia fumaranu:, 134 —136°C.N-[3-propionylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwuetylomocznik: tem¬ peratura topnienia: 107—109°C.N-[3-propibnylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylomocznik: tem¬ peratura topnienia fumaranu: 199—202°C.N-[3-propionylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy]-fenylo-N'-czterometyleno(1,4)-mocz¬ nik: temperatura topnienia fumaranu: 208 — 211°C.N-[3-propionylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy)-propoksy]-fenylo-N'-3-oksa-pieciometyleno(l,5)- mocznik: temperatura topnienia fumaranu: 193— —195°C.N-[3-butyrylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy)-propoksy]-fenylo-N'-pieciometyleno(l,5)-mocz- nik: temperatura topnienia fumaranu: 167—170°C.N-[3-fenyloacetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hy- droksy)-propoksy]-fenylo-N'-pieciometyleno-(l,5)- mocznik: temperatura topnienia: 117—118°C.N-[3-benzoilo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrok- sy)-propoksy]-fenylo-N'-pieciometyleno(l,5)-mocz- nik: temperatura topnienia: 120—123°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy)- -propoksy] -fenylo-N'-metylo-N'-izopropylomocznik: temperatura topnienia: 105—107°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy)- -propoksy]-fenylo-N'-etylo-N'-n-propylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 176—178°C.N-[3-butyrylo-4-(3,-tert.-butyloamino-2,-hydrok- 40 sy)-propoksy]fenylo-N'-dwuetylomocznik: tempe¬ ratura topnienia: 56—58°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy)- -propoksy]-fenylo-N'-metylo-N'-cykioheksylomocz- nik: temperatura topnienia: 134—136°C. 45 N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydroksy)- -propoksy]-fenylo-N'-rnetylo-N'-benzylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 211—214°C.N-[3-acetylo-4-(3'-tert.-butyloamino-2'-hydrqksy)- -propoksy]-fenylo-N'-benzylomocznik: temperatura 50 topnienia fumuranu: 199—201°C.Analogicznie do przykladów IV i V mozna otrzy¬ mac nastepujace zwiazki: N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3,-tert.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwume- 55 tylomocznik: temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 208—211°.N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-tert.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-czterome- tyleno-( 1,4)-mocznik: temperatura topnienia: 185— 60 _188°C.N-[-3-(l/-izonitrozo)-etylo-4-(3'-izopropyloamino- -2'-hydróksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylomocz- nik: temperatura topnienia fumaranu: 175—178°C. 65 N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3/-tert.-butylo-11 96 061 12 amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo- mocznik: temperatura topnienia: 104—106°C.N-t3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-tert.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-etylo- mocznik: temperatura topnienia: 108—110°C.N-{3-(lMzonitrozo)-etylo-4-(3'-sek.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylomocz- nik: temperatura topnienia fumaranu: 192—195°C.N-/{3-(l/-izonitroz0)-etylo-4-[3'-(2,/-hydroksy-me- tylopropylo)2''(-amino)-2'-hydroksy]-propoksy}-fe-' nylo-N'-dwumetylomocznik: temperatura topnienia: 174—176°C.-NtS-Cl^butoksyiminoJ-etylo^-CS^tert.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwume- tylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 163—166°C.N-[3-(l,-izonitrozo)-etyla-4-(3/-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwupropylo- mocznik: temperatura topnienia fumaranu: 163— —166°C.N-[3-(lMzonitrozo)-etylo-4-(3'-tert.-butyloammo- -2'-hydrojcsy)-propoksy]-fenylo-N'-dwupropylo- mocznik: temperatura topnienia fumaranu: 225— —228?C.N-[3-(l/-izonitrozo)-etylo-4-(3,-tert.-butyloymirjo- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-butylomocznik: temperatura topnienia: 93—95°C.N-tS-Cl^-izonitrozoJ-etylo^-CS^tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-tert.-butylo- mocznik: temperatura topnienia fumaranu: 222— —225°C.N-[3-(l,-izonitrozo)-etylo-4-(3,-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksyJ-fenylo-N'-dwubutylomocz- nik: temperatura topnienia fumaranu: 171—174°C.N-[3-(l,-izonitrozo)-etylo-4~(3,-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propQksy]-fenylo-N'-izopropylomocz^ nik: temperatura topnienia: 189—191°C.N-[3-(l'-metoksyimino)-etylo-4-(3'-tert.-butylo- ^mino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwume- tylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 163—167°C.N-[3-(l/-izonitrozo)-etylo-4-(3,-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo-N'-izo- propylomocznlk: temperatura topnienia: 145—148°C.N-[3-(l,-izonitrozo)-etylo-4-(3,-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N,-metylo-N,-bu- tylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 137—139°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-tert.-butyloamino- »2,-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo-N/-ety- lomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 212— —216°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-izopropyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwuetylo- mocznik: temperatura topnienia: 127—128°C.If-[3-(l,-benzyloksyimino)-etylo-4-(3/-tert.-bu- tyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwu- metylomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 164—167°C.N-[3-(l,-izonitrozo)-metylo-4-(3'-tert.-butyloami- no-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylo- mocznik: temperatura topnienia: 169—172°C.N-[3- no-2'-hydroksy)propoksy]-fenylo-N'-dwumetylo- mocznik: temperatura topnienia: 168—161°C.N-[3-(l'- izonitrozo)- propylo-4 -(3'-tert.- butylo- amino-2'-hylroksy)propoksy]-fenylo-N'-dwuety- lomocznik: temperatura topnienia fumaranu: 210— —212°C.N-[3-(lMzonitrozo)-etylo-4-(3'-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwupropylo- mocznik: temperatura topnienia fumaranu: 205— —206°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-butyio-4-(3'-tert.-butyloami- no-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwuetylo- mocznik: temperatura topnienia fumaranu: 178— —180°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-propylo-4-(3'-tert.-butyloami- no-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-pieciomety- leno( 1,5)-mocznik: temperatura topnienia fumara¬ nu: 156—158°C.N-[3-(lMzonitrozo)-propylo-4-(3'-tert.-butyloami- no-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-dwumetylo- mocznik: temperatura topnienia: 86—88°C.N-[3-(l/-izonitrozo)-butylo-4-(3/-tert.-butyloami- no-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-pieciomety- leno(l,5)-mocznik: temperatura topnienia fumara¬ nu: 148—150°C.N-[3-(l/-izonitrozo)-etylo-4-(3/-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-fenylomocznik: temperatura topnienia: 105—108°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-tert.-butyloamino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo-N'-cy- kloheksylomocznik: temperatura topnienia fuma¬ ranu: 166—168°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-III-rz.-butyloami- no-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo-N'- benzylomocznik: temperatura topnienia: 108—110°C N-[3-(l'-izonitrozo)-propylo-4-(3'-III-rz.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-3"-oksa- pieciometyleno-(1,5)-mocznik: temperatura topnie¬ nia: 110—112°C.N-[3-(l'-izonitrozo)-benzylo-4-(3,-III-rz.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-pieciome- tyleno-(l,5)-mocznik: temperatura topnienia: 143— —146°C. PL