Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych fenoksypropyloaminy.Substancje o blokujacym dzialaniu na P-receptory zyskuja w terapii rosnace znaczenie w celu leczenia róznych schorzen serca, które przyczynowo lub objawowo mozna 5 wyjasnic niepozadanie wysokim obciazeniem obiegu kra¬ zenia katecholoaminami, wlasciwymi cialu. Istotny postep móglby przy tym byc osiagniety na drodze znalezienia tak zwanych kardioselektywnie dzialajacych substancji P-blokujacych, to znaczy takich, które glównie dzialaja 10 tylko na P-receptory serca, wywierajac tylko nieznaczny wplyw na P-receptory innych organów, poniewaz dzieki temu mozna by uniknac niekorzystnych dzialan ubocznych, takich jak wywieranie spastycznego wplywu na drogi oddechowe. 15 Dotychczas tylko jedna substancja z takich, a mianowicie 1'- [4-acetyloaminofenoksy-(2'-hydroksy-3'-izopropylo-ami- no)] -propan, opisany w austriackim opisie patentowom nr 261582, znalazla zastosowanie praktyczne, tak wiec nadal istnieje powazna potrzeba znalezienia faktycznie 20 przydatnych, kardioselektywnych substancji p-blokujacych.W przypadku wielu substancji P-blokujacych przeszkadza temu jednakze niepozadane dzialanie kardiodepresyjne, które czesto jest skojarzone z dzialaniem p-blokujacym.Z literatury patentowej (wylozeniowy opis patentowy 25 RFN nr 2100323) znane sa tez kardioselektywnie dzialajace pochodne fenoksypropyloaminowe, zawierajace grupe urei- dowa w polozeniu-para wzgledem bocznego lancucha pro¬ pyloaminowego, które moga byc podstawione w pierscieniu rodnikami weglowodorowymi, grupami eterowymi, trój- 30 fluorometylowymi lub cyjanowymi, oraz kardioselektywnie dzialajace pochodne fenoksypropyloaminowe, zawierajace grupe alkanoiloamidowa w polozeniu-para i rodniki acylowe, np. rodnik acetylowy, w polozeniu-orto wzgledem bocznego lancucha propyloaminowego (porównaj austriacki opis pa¬ tentowy nr 292671).Nadto z polskiego opisu patentowego nr 82613 znane sa zwiazki o dzialaniu P-blokujacym, które wywodza sie równiez z fenoksypropyloaminy i w polozeniu-para wzgle¬ dem bocznego lancucha propyloaminowego zawieraja grupe ureidowa, lecz które miedzy pierscieniem fenylowym a grupa ureidowa zawieraja dwuwartosciowy, alifatyczny rodnik weglowodorowy. Nie sa to zatem fenylomoczniki lecz np. benzylomoczniki lub fenyloetylomoczniki. Zwiazki te po podaniu dootrzewnowym sa silnie dzialajacymi substancjami P-blokujacymi, lecz po podaniu wewnatrz dwunastniczym lub doustnym dzialaja o wiele slabiej.Stwierdzono, ze nowe pochodne fenoksypropyloamino¬ we, zawierajace w polozeniu-para wzgledem lancucha fenoksypropyloaminowego grupe ureidowa a w polozeniu orto grupe acylowa, korzystnie nizsza grupe alkanoilowa lub grupe oksymu, wykazujace ogólny wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy a Rx oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, cykloalkilowy, aralkilowy lub arylowy, albo R i Rt razem tworza dwuwartosciowy, ewentualnie rozgaleziony rodnik weglowodorowy o 4—7 atomach wegla w lancuchu glównym, przy czym jeden z ,tych atomów wegla moze byc zastapiony atomem tlenu, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, aralkilowy lub arylowy, R3 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie rozgaleziony 96 64396 643 3 grupe hydroksyalkilowa, cykloalkilowa lub cyjanoalkilowa a X oznacza atom tlenu lub grupe -NOR4, przy czy w przypadku gdy X oznacza atom tlenu, R2 ma inne zna¬ czenie niz atom wodoru i R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik aralkilowy, oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole wykazuja wysmienite, kardio- selektowne wlasciwosci 3-blokujace, które sa skojarzone z bardzo silna i pewna czynnoscia po podaniu doustnym.Czynnosc te okresla sie metoda Dunlop'a, Shanks'a (Brit. J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968) na nie uspionych psach. Kardioselektywne dzialanie mozna poznac np. po tym, ze wedlug metody Shanks'a i wspólpracowników, Cardiologia Suppl.II, 49,11 (1956) uwarunkowane izo- prenalina podwyzszenie czestosci skurczów serca u uspio¬ nych psów jest przez poprzedzajaca dawke tych zwiazków silniej powstrzymywane niz dzialanie izoprenaliny obniza¬ jace cisnienie krwi. Dzialanie to mozna tez zaobserwowac na szczurach w blokujacym dzialaniu na uwarunkowany izoprenalina wzrost niezestryfikowanych kwasów tlusz- czonych (dzialanie — (30, natomiast prawie nie stwierdza sie wywierania wplywu na podwyzszona przez izoprenaline wartosc mleczanowa i glikozowa (dzialanie-(32).Zwiazki o wzorze 1, pomimo silnego dzialania p-blokuja- cego, nieoczekiwanie w badaniu czestosci skurczów serca na nie uspionych psach wedlug metody Barrett'a i Carter'a, Brit.J.Pharmacol. 40, 373-81 (1970) nie wykazuja obnize¬ nia czestosci skurczów serca po doustnym podaniu tych substancji, co swiadczy o tym, ze zwiazki o wzorze 1 nie wywieraja niepozadanego, a niekiedy i niebezpiecznego dzialania kardiodepresyjnego. Toksycznosc tych zwiazków o wzorze 1, okreslona na myszach, jest równa lub nawet mniejsza od toksycznosci srodków (3-blokujacych, dostep¬ nych w handlu.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze pochodna kwasu weglowego lub tioweglowego o wzorze* 2, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, aralkoksylowa, alkilotio, arylotio lub aralkilotio, a R2, R3 i X maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji z a- mina o ogólnym wzorze 3, w którym R i R± maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze pokojowej lub podwyz¬ szonej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub soli.Korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio o co najwyzej 4 atomach wegla, grupe fenoksylowa, fenylotio, benzyloksy- lowa lub benzylotio. Reakcje te prowadzi sie celowo w sro¬ dowisku polarnego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetylo- formamid, acetonitryl a zwlaszcza nizsze alkohole alifa¬ tyczne, np. metanol lub etanol. Postepowanie mozna pro¬ wadzic w mieszaninach tych rozpuszczalników z woda, przy czym szczególnie korzystne sa jako srodowisko reakcji mieszaniny nizszych alkoholi alifatycznych z woda, po¬ niewaz stwierdzono wielokrotnie podwyzszenie szybkosci reakcji. W wielu przypadkach jako rozpuszczalnik nadaja sie tez aminy* stosowane jako reagent.Przy doborze warunków reakcji celowe jest uwzgled¬ nienie natury chemicznej estrów kwasu karbominowego.Zwiazki o wzorze 2, w którym grupa Y ma charakter aro- matyczny3 sa bardziej sprzyjajace reakcji niz takie zwiazki o charakterze alifatycznym lub aralifatycznym. Jezeli np. grupa Y oznacza grupa fenyloksylowa lub fenylotio, to w wiekszosci przypadków wystarczajace jest prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej. Natomiast w przypadku 4 zwiazków o wzorze 2, w którym grupa Y ma charakter alifatyczny3 potrzebne jest wielogodzinne ogrzewanie, by osiagnac calkowita przemiane.Dla pomyslnego wyniku reakcji wedlug wynalazku nie jest bezwarunkowo konieczne, aby wyodrebnic zwiazki o wzorze 2 jako osobne zwiazki, lecz jest takze mozliwe w tej reakcji bezposrednie zastosowanie mieszaniny reak¬ cyjnej z procesu wytwarzania zwiazku o wzorze 2, takiej jaka otrzymuje sie na drodze reakcji pochodnych anilino- wych o wzorze 4 z chlorowcozwiazkami o wzorze 5, w któ¬ rym Y ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 2, i nastepnego oddzielenia rozpuszczalnika. Oddzielenie rozpuszczalnika prowadzi sie celowo na drodze odetylowania pod próznia. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac np. zwiazki o odczynie zasadowym, takie jak pirydyna. W czys¬ tej postaci krystalicznej mozna otrzymac zwiazki o wzorze 2 wówczas, jesli surowa mieszanine reakcyjna rozpusci sie w odpowiednim rozpuszczalniku^ np. w acetonie, a zwiazek o wzorze 2 po wykrystalizowaniu oddziela sie.Z mieszaniny reakcyjnej mozna wyodrebniac zwiazki o wzorze 1 albo w postaci zasad albo w postaci soli. Bardzo korzystnie ksztaltuje sie, z powodu silnej tendencji do krys¬ talizacji, wyodrebnianie zwiazku o wzorze 1 w postaci soli z kwasami dwukarboksylowymi, np. w postaci fumaranu, szczawianu lub bursztynianu. Oczywiscie mozna tez wytwarzac wszystkie znane, dopuszczalne farmakologicznie sole, np. chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorki lub bromowodorki, siarczany, fosforany, octany, cykloheksylo- sulfaminiany, winiany i cytryniany.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja asymetryczny atom wegla, a zatem wystepuja w postaci racematów i w postaci enan- cjomerów. Rozdzielenie racematu na enancjomery moze nastepowac w znany sposób, np. na drodze utworzenia diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami, np. z kwasem winowym, kamforosulfonowym i im podob¬ nymi.Zwiazki o wzorze 2, w którom X oznacza grupe -NOR4 mozna otrzymywac z odpowiednich zwiazków, w których X oznacza atom tlenu, na drodze reakcji z solami hydroksy¬ loaminy.Zwiazki anilinowe o wzorze 4 mozna otrzymac w znany sposób z odpowiedniego fenolu, w którym grupa anilinowa jest zabezpieczona np. droga acylowania, poddajac ten fenol reakcji z epichlorowcohydryna a nastepnie odszcze- piajac zabezpieczajaca grupe acylowa.Wsród zwiazków o wzorze 1 korzystnymi sa te, w któ¬ rych symbol R oznacza atom wodoru, prosty lub rozgale¬ ziony rodnik alkilowy o co najwyzej 10, korzystnie o co 50 najwyzej 6, a zwlaszcza o co najwyzej 4 atomach wegla.Symbol Rt oznacza korzystnie atom wodoru* ewentualnie rozgaleziony rodnik alkilowy o co najwyzej 10, celowo o co najwyzej 6, a zwlaszcza o co najwyzej 4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub fenylowy. Korzystnymi sa takze 55 zwiazki o wzorze 1, w którym R i Ri razem z krancowo usytuowanym atomem azotu grupy ureidowej tworza rodnik pirolidynowy, oksazolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, przy czym zwlaszcza korzystnymi sa rodniki pirolidynowe, piperydynowe i morfolinowe. R2 korzystnie 60 stanowi rodnik alkilowy o co najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik fenylowy a w przypadku gdy X stanowi grupe -NOR4 symbol R2 oznacza takze atom wodoru. R3 oznacza korzystnie rozgaleziony rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla, rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopen- 65 tylowy lub cykloheksylowy a R4 oznacza atom wodoru,96 643 rodnik alkilowy o co najwyzej 6 atomach wegla lub rodnik benzylowy.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja z reguly te zwiazki o wzorze 1, w którym R i Rx stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6, korzystnie o 1—4 atomach wegla, albo razem tworza rodnik czterometylenowy, pieciometylenowy lub 3-oksapieciometjrlenowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla a dla X oznaczajacego grupe NOR4 stanowi takze atom wodoru, R3 oznacza ro¬ dnik Ill-rz.-butylowy lub izopropylowy, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik benzylowy.Zwiazki o wzorze 1 moga jako substancje czynne wyste¬ powac w preparatach farmaceutycznych, które mozna aplikowac doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Sub¬ stancje te miesza sie w tym celu ze znanymi, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi nosnikami, przy czym rodzaj nosnika dobiera sie do postaci preparatu. Mozna je prze¬ twarzac w znany sposób do postaci tabletek lub drazetek, a substancjami czynnymi osobno lub razem z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami mozna napel¬ niac kapsulki Z farmakologicznie dopuszczalnych, rozpuszczalnych soli, które umozliwiaja tworzenie trwalych roztworów, mozna sporzadzac roztwory do wstrzykiwan. Do tego celu potrzebne sole otrzymuje sie bezposrednio z odpowiednich zasad o wzorze 1 na drodze reakcji z równowaznikowa iloscia kwasu. Zarówno zasady jak i sole mozna w znany sposób przeksztalcac do postaci czopków.Dawka jednostkowa dla czlowieka przy podawaniu doustnym wynosi 100 mg, a przy podawaniu dozylnym odpowiednio mniej.Zalety zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu ze zwiazkami wedlug polskiego opisu patentowego nr 82613 mozna wykazac za pomoca nizej omówionych prób. W próbach tych okresla sie resztkowa chromotropie dodatnia* mierzona na czestosci skurczów serca u szczurów a wywolana przez dawke 100 ug izoprenaliny na 1 kg ciezaru osobnika, która to dawke minut wczesniej poprzedzono dootrzewnowym zaapli¬ kowaniem 40 mg substancji badanej na 1 kg ciezaru osob¬ nika lub 30 minut wczesniej poprzedzono wewnatrzdwu- nastniczym zaaplikowaniem 60 mg substancji badanej na 1 kg ciezaru osobnika.Metodyka, stosowana do tych prób, odpowiada metodyce podanej przez Robak'a i wspólpracowników w Biochem.Pharmacol. 20, 2749-2758 (1971), odpowiednio zmody¬ fikowanej w przypadku aplikowania wewnatrzdwunast- niczego.Dootrzewnowe podanie 100 ug izoprenaliny na 1 kg ciezaru osobnika bez poprzedzajacego zaaplikowania sub¬ stancji badanej prowadzilo do wzrostu czestosci skurczów serca o przecietnie 146 uderzen na minute. Wzrost czes¬ tosci skurczów serca po dootrzewnowo aplikowanej izo- prenalinie, wprowadzonej po uprzednim zaaplikowaniu w sposób omówiony wyzej substancji badanej, podano w procentach calkowitego oddzialywania samej izoprena¬ liny (146 uderzen na sekunde = 100%) w tablicy.W porównaniu ze zwiazkami wedlug polskiego opisu nr 82613 co ilustruja dane zestawione w powyzszej tablicy, nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja te wyzszosc, ze nie tylko po podaniu dootrzewno¬ wym lecz takze po podaniu dojelitowym rozwijaja calko¬ wicie swoje dzialanie, natomiast znane zwiazki porównawcze Tablica 40 45 50 55 60 65 Nazwa substancji I * 1? II 2 3 N- [3- (l'-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III- rz.-butyloamino-2f'-hydroksy)-propoksy]- fenylo-N'-dwumetylomocznik N- [3- (l'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-III- rz.-butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy] ¦ fenylomocznik l- [3- (1'-izonitrozo)-etylo-4-(3'-III-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)-propoksy]- fenylo-N'-dwuetylomocznik N- [3-acetylo-4- (3'-III-rz-butyloamino- 2'-hydroksy) propoksy] -fenylo-N'-dwu- etylomocznik N- [3-acetylo-4- (3'-III-rz.-butyloarnino- -2'-hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'- -dwumetylomocznik N- [3-acetylo-4-(3'-III-rz.-butyloarnino- 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-me- tylo-N'-n-butylomocznik N- [3-propionylo-4- (3'-III-rz.-butylo- amino-2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo- N'-dwumetylomocznik Substyncje porównawcze wedlug polskiego opisu patentowego nr 82613 y N-4- [3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydro- ksy-propoksy] -benzylomocznik N-4-[3'-izopropyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -benzylomocznik N-3-metoksy-4- [ (3'-III-rz.-butyloamino- 2'-hydroksy)-propoksy] -benzylomocznik N-3-chloro-4- [ (3'-III-rz.-butyloamino- 2'-hydroksy)-propoksy] -benzylomocznik N-4- [(3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy] -N'-dwumetylomocznik N-4- [ (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy] -benzylo-N'-metylo-N'- (2' '-hydroksy)-etylomocznik 16 41 18 4 2 0 4 0 2 0 4 6 1 - 32 12 14 72 79 63 99 86 92 1 po podaniu dojelitowym, np. wewnatrzdwunastniczym, oddzialywuja znacznie slabiej. Silniejsze dzialanie nowych zwiazków w przypadku podawania doustnego stanowi powazna zalete, gdyz substancje p-blokujace sa takimi zwiazkami, które przez leczonych pacjentów chodzacych powinny byc przyjmowane w ciagu dluzszego okresu czasu, a do tego wlasnie celu jest odpowiednie przede wszystkim doustne aplikowanie tych zwiazków.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 1,0 g chlorowodorku N-[3-acetylo-4- (3,-III-rz.-butyloamino-2,-hydroksy)-propoksy]-fenylo-kar- baminianu fenylowego rozpuszcza sie w 25 ml miesza¬ niny 1 objetosci etanolu i 1 objetosci wody, dodaje sie 0,37 g96 643 7 dwuetyloaminy i pozostawia w ciagu 21 godzin w tempera¬ turze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji alkohol oddestylo¬ wuje sie pod próznia, wodna pozostalosc kilkakrotnie wy¬ trzasa sie z chloroformem, warstwe organiczna suszy sie nad NajSC^ i odparowuje pod próznia. Oleista pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo eterem, powstaly produkt krysta¬ liczny, odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem i suszy. Otrzymuje sie 0,7g (80,7% wydajnosci teoretycznej) N- [3-acetylo-4- (3,-III-rz.-butyloamino-2,-hy- droksy) - propoksy] - fenylo-N'-dwuetylomocznika o tem¬ peraturze topnienia HO—112°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa chlorowodorek N- [3-acetylo-4 (3/-III-rz.-butyloamino-2/-hydroksy)-propo- ksy] -fenylokarbaminianu fenylowego mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. ,0 g 3-acetylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydro- ksy)-propoksy-aniliny rozpuszcza sie w 100 ml pirydyny* dodaje sie 7 g karbaminianu fenylowego i pozostawia w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej. Klarowny roz¬ twór zateza sie nastepnie pod próznia, oleista pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 20 ml acetonu, zaszczepia krysztala¬ mi, powoli zadaje woda, wytracony krystalizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa ukladem aceton/ woda i suszy nad P205. Chlorowodorek przekrystalizowany z acetonitrylu wykazuje temperature topnienia 176—180°C.Przyklad II. 0,20 g chlorowodorku N-[3-acetylo- 4-(3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy ) -propoksy] -fenylo¬ karbaminianu fenylowego rozpuszcza sie w 4 ml miesza¬ niny 1 objetosci etanolu i l objetosci wody, dodaje sie 0,1 g piperydyny i pozostawia w ciagu 19 godzin w temperaturze pokojowej, po czym alkohol oddestylowuje sie pod próznia, wodna pozostalosc zaszczepia sie krysztalami, dodaje sie niewielka ilosc eteru, a powstaly krystalizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Otrzymuje sie 0*15 g (83,6% wydajnosci teoretycznej) N- [3-acetylo-4- (3*-III- rz.- butyloamino-2/-hydroksy) -propoksy] -fenylo-N'- pieciometylo(l,5)-mocznika o temperaturze topnienia 132—135 °C.Przyklad III. 0,4 g chlorowodorku N-[3-acetylo- 4- (3'-III-rz.-butyloamino-2,-hydroksy) -propoksy] -fenylo¬ karbaminianu fenylowegQ rozpuszcza sie w 8 ml mie¬ szaniny 1 objetosci etanolu i 1 objetosci wody, dodaje 0,18 g aniliny i mieszajac ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 60 minut, po czym alkohol oddestylowuje sie pod próznia, wodny roztwór alkalizuje sie In lugiem sodowym, zaszczepia krysztalami, wytracony krystalizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda i eterem.Otrzymuje sie 0,35 g (95,6% wydajnosci teoretycznej) N- [3'acetylo-4/(3'-III-ix-butyloammo-2'-hy droksy^propo¬ ksy]-fenylo-N'-fenylomocznika o temperaturze topnienia 159—164°C.Przyklad IV. 0,5 g N-{3-acetylo-4-(3'-III-rz.-bu- tyloamino-2'-hydroksy)-propoksy] -fenylokarbaminianu ety¬ lowego ogrzewa sie w 20 ml piperydyny w temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin. Nadmiar piperydyny oddesty¬ lowuje sie nastepnie pod próznia, pozostalosc zarabia sie eterem z dodatkiem niewielkiej ilosci acetonu, powstaly krystalizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa ukladem eter/aceton. Otrzymuje sie 03 g (54,1% wydajnosci teoretycznej) N-[3-acetylo-4-(3'-III- rz.-butyloamino-2/-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-piecio- metyleno(l,5)-mocznika, który po przekrystalizowaniu z ukladu aceton/eter wykazuje temperature topnienia 132—135°C. 8 Stosowany jako substancja wyjsciowa N- [3-acetylo- 4- (3/-III-rz. butyloamino-2' -hydroksy)-propoksy] -fenyk- - karbaminian etylowy mozna, analogicznie jak odpowiedni ester fenyIowy, otrzymywac w sposób omówiony nizej. 5,0 g 3-acetylo-4-(3/-III-rz.-butyloamino-2/-hydroksy)- -propoksy-aniliny w 50 ml pirydyny zadaje sie 2,4 g chloro- mrówczanu etylowego i miesza w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 80 °C, po czym pirydyne oddestylowuje sie pod próznia, krystaliczna pozostalosc rozpuszcza-sie w 30 ml wody, alkalizuje lugiem sodowym, wytracony krystalizat odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy nad P205. Otrzymuje sie 6,2 g (98,8% wydaj¬ nosci teoretycznej) tej substancji, która po przekrystali¬ zowaniu z etanolu wykazuje temperature topnienia 148—152 °C.PrzykladV. 2,0 g N-[3-acetylo-4-(3'-III-rz.-buty- loamino-2/-hydroksy) -propoksy] -fenylokarbaminianu ben¬ zylowego (o temperaturze topnienia chlorowodorku 172— 175°C; wytworzonego z odpowiedniego zwiazku anilino- wego za pomoca chloromrówczanu benzylowego) i 20 ml piperydyny mieszajac ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 9,5 godziny, po czym nadmiar piperydyn oddestylo¬ wuje sie pod próznia, oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, zaszczepia krysztalami i w celu dokonczenia krystalizacji pozostawia w temperaturze pokojowej. Wytra¬ cony N- [3-acetylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino-2' -hydroksy) - -propoksy]-fenylo-N'-pieciometyleno-(l,5)-mocznik odsa¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem i suszy, otrzymujac 0,85 g (44,9% wydajnosci teoretycznej) zasady o temperaturze topnienia 132—135 °C Przyklad VI. 3,0 g 3-acetylo-4-(3'-III-rz.-butylo- amino-2/-hydroksy)-propoksyaniliny rozpuszcza sie w ml pirydyny, dodaje 2,4 g chlorku monotioweglanu S-fenylowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 90 °C. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia.Tak otrzymany surowy N-[3-acetylo-4^(3,-III-rz.-buty- * loamino-2'-hydroksy)-propoksy] -fenylokarbaminian t^ofe- nylowy rozpuszcza sie w 30 ml ttanohi i 15 ml wody, 40 dodaje 7,8 g dwuetyloaminy i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 23 godzin. Alkohol oddestylowuje sie nastepnie próznia, roztwór wodny alkalizuje sie lugiem sodowym, wytrzasa kilkakrotnie z chlorkiem metylenu, warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnom Na^O* 45 i odparowuje pod próznia. Pozostalosc krystalizuje podczas rozcierania z ukladem aceton/eter. Tak otrzomany N-[3- acetylo- 4- (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy) -propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznik odsacza sie pod zmniejszo¬ nymcisnieniem i przemywa uklademaceton/eter,otrzymujac 50 2,15 g (52,9% wydajnosci teoretycznej) produktu o tem¬ peraturze topnienia 110—112°C.Przyklad VII. 1,03 g N- [3- (1 '-izonitrozo)-etylo- (3'-III -rz.-butyloamino-2' - hydroksy )-propoksy] -fenylo¬ karbaminianu fenylowego, wytworzonego na drodze re- 55 akcji N-[3-acetylo-4- (3'-III-iz»-butyloamino-2'-hydroksy) -propoksy]-fenylokarbaminianu fenylowego z chlorowo¬ dorkiem hydroksyloaminy w srodowisku ukladem metanol/ woda, zadaje sie 0,76 g piperydyny i 4 ml wody i poddaje reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Roz- 60 puszczalnik oddestylowuje sie nastepnie pod próznia, pozostalosc zadaje sie woda, oleista wydzieline zaszczepia sie krysztalami, powstaly krystalizat odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa woda i suszy nad P205 otrzymujac 0,8 g (86,0% wydajnosci teoretycznej) N-[3- 65 (1/-izonitrozo)-etylo-4- (3'-Ill-rz. -butyloamino-2'-hydro-96 643 ksy)-propok8y] -fenylo-N'-pieciometyleno- (1,5)-mocznika o temperaturze topnienia fumaranu 170—173°C.Przyklad VIII. 1,03 g N-[3-(l'-lzonitrozo)-etyló- ^'-Ill-rz.butyloamino^-hydroksy^propoksy] - fenyló-kar- baminianu fenylowego, wytworzonego na drodze re¬ akcji N- [3-acetylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy) -propoksy]-fenylokarbaminianu fenylowego z chlorowo¬ dorkiem hydroksyloaminy w srodowisku roztworu metano¬ lowego, zadaje sie w 10 ml etanolu i 5 ml wody 0,81 g dwuetyloaminy i pozostawiawciagu 20 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia, pozostalosc alkalizuje sie In lugiem sodowym, wydzielona zasade ekstrahuje sie octanem etylowym a warstwe organiczna poddaje sie znanej obróbce. Otrzymuje sie 0,85 g (94,15% wydajnosci teoretycznej) N- [3- (1'- izonitrozo)-etylo-4- (3'-III-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznika, z którego na dro¬ dze rozpuszczenia w acetonie i zadania acetonowym roz¬ tworem kwasu fumarowego uzyskuje sie wykrystalizowany fumaran o temperaturze topnienia 209-212 °C.Analogicznie jak w przykladach I—IV wytwarza sie: N- [3-acetylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy]-fenylomocznik o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 195—197 °C; N - [3 -acetylo-4-(3'- III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-dwumetylomocznik o temperaturze topnienia 121—122 °C; N- [3-acetylo-4- (3'-Ill-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy]-fenylo-N'-metylomocznik o temperaturze to¬ pnienia 132—134°C; N- [3-acetylo- 4 - (3' -Ill-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy]-fenylo-N^etylomocznik o temperaturze top¬ nienia fumaranu 196-198 °C; N- [3- acetylo- 4 - (3'-III -rz.- butyloamino-2'hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-izopropylomocznik o temperaturze to¬ pnienia 87—90°C; N- [ 3-acetylo- 4- (3' -III -rz.- butyloamino-2' -hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'*butylomocznik o temperaturze to¬ pnienia 126—129 °C; N-[3-acetylo-4 - (3' -III -rz.- butyloamino- 2' - hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-II-rz.-butylomocznik o temperaturze topnienia 80—82°C; N- [3-acetylo- 4- (3'-III-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-III-rz.-butylomocznik o temperaturze topnienia 123—125 °C; Nr [3-acetylo-4- (3'-izopropyloamino-2/-hydroksy^propo¬ ksy] -fenylo-N'-dwumetylomocznik o temperaturze topnie¬ nia 103—107°C; N- [3-acetylo-4- (3'-cyklopropylcaniino-2'-hydroksy)-pro- poksy] -N'-dwumetylomocznik o temperaturze topnienia 80-83°C; N- [3-acetylo-4-(3/-III-rzl-butyloamino-2/-hydroksy)-pro- poksy] -fenylo-N'-metylo-N'-etylomocznik o temperaturze topnienia 90—93 °C; N- [3-acetylo-4- (3'-III-rz.butyloamino-2'-hydroksy) -pro¬ poksy] -fenylo-N'-metylo-N'-butylomocznik o temperaturze topnienia 84—86 °C; N- [3-acetylo-4-(3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)-pro- poksy] -fenylo-N'- dwu-n- butylomocznik, którego zasada krystalizuje w dwóch odmianach: o temperaturze topnienia 81—83 °C (z eteru) i o tempraturze topnienia 113—115 °C (z ukladu metanol-woda); N-[3-acetylo-4-(3,-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)-pro- poksy]-fenylo-N'-dwu-n-propylomocznik o temperatu¬ rze topnienia 83-^86°C; N- [3-acetylo-4- [3'- (2,,-cyjanoropylo(2/,)-arnino)-2'-hy- droksy] -propoksy] -fenylo-N^dwumetylomocznik o tempe¬ raturze topnidnia 89—92 °C; N- [3-acejtylo-4- (3'-III-rz.butyloamino-2,-hydroksy)-pro- poksy] -fenylo-N'-czterometyleno (l,4)-mocznik o tempera¬ turze topnienia fumaranu 218—220°C; N- [3-propionylo-4- (3^III-rz.-butyloamino-2/-hydroksy)- propoksy]-fenylomocznik o temperaturze topnienia fuma¬ ranu 204—207 °C; N- [3-propionylo-4- (3/-III-rz.-butyloamino-2,-hydroksy)- propoksy]-fenylo-N'-metylomocznik o temperaturze top¬ nienia fumaranu 134—136 °C; N- [3-propionylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznik o temperaturze top- nienial07—109°C; N- [3-propionylo-4- (3'-III-rz.-butyloainino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-dwumetylomoczrik o temperaturze to¬ pnienia fumaranu 199—202°C; N- [3-propionylo-4-(3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-czterometyleno (l,4)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia fumaranu 208—211 °C; N- [3-propionylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N' -3-oksapieciometyleno (1,5)-mocznik o temperaturze topnienia fumaranu 193—195°C; N- [3-butyrylo-4- (3' -Ill-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-pieciometyleno (1,5) -mocznik o tem¬ peraturze topnienia fumaranu 167—170°C; N- [3-fenyloacetylo-4- (3,-III-rz.-butyloamino-2'-hydro¬ ksy)- propoksy ] -fenylo- N'-pieciometyleno(1,5)- mocznik o temperaturze topnienia 117—118*C; N- [3-benzoilo-4- (3'-III-rz. -butyloamino-2'-hydroksy)- propoksy]-fenylo-N'-pieciometylenó (1,5)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 120—123 °C; N- [3-acetylo-4-(3'-III- rz. -butyloamino- 2'- hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'-metylo-N'-izopropylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 105—107 °C; N- [3-acetylcH4-(3/-lII-rz.butyloamino-2,-hydroksy)-pro¬ poksy]-fenylo-N^etylo-N^propylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 176—178 °C; 40 N- [3-butyrylo-4- (3'-III-rz. -butyloamino -2'- hydroksy) -propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomecznik o temperaturze top¬ nienia 56—58°C; N- [3-acetylo- 4 - (3'-III-rz. -butyloamino -2'-hydroksy) propoksy].-fenylo-N'-metylo-N'-benzylomocznik o tempe- 45 raturze topnienia 121—123°C; Analogicznie jak w przykladach VII i VIII wytwarza sie: N- [3- (1'-izonitrozo) -etylo - 4- (3'- III- rz. -butyloamino- 2' - hydroksy) - propoksy] - fenylo - N' - dwumetylomocznik o temperaturze topnienia 183—187°C; 50 N- [3^ (1'-izonitrozo)-etylo- 4- (3' - III-rz. -butyloamino - 2' -hydroksy) -propoksy] -fenylo -N' -czterometyleno (1,4) - mocznik otemperaturze topnienia 185—188 °C; N- [3- (1 /-izonitrozo)-etylo-4-(3'-izopropyloamino-2'- hy¬ droksy)-propoksy]-fenylo-N/-dwumetylomocznik o tempe¬ raturzetopnienia fumaranu 175—178 °C; N- [3- (1'-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III-rz.- butyloamino- 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylomocznik o temperaturze top¬ nienia fumaranu 217—220 °C; 60 N- [3- (1' - izonitrozo) -etylo-4- (3'-Ill-rz.-butyloamino - 2'-hydroksy )-propoksy ] -fenylo-Nf-metylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 104^—106 °C; N- [3- (r-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III-rz. - butyloamino- 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-etylomocznik o tempe- 65 raturze topnienia 108—110°C;96 643 11 t N-(3-(1'izonitrozo)-etylo-4-(3'-Il-rz.-butyloamino-2'-hy- droksy)-proppksy] -fenylo-N^dwumetylomocznik o tempe¬ raturze topnienia fumaranu 192—195 °C (z rozkladem); N- [3- (r-izonitrozo-etylo-4- [3'- (2''-hydroksymetylo-pro- pylo (2")-amino)-2'-hydroksy] - propoksy] -fenylo-N'-dwu- metylomocznik o temperaturze topnienia 174—176°C N- [3- (r-butoksymino)-etylo-4-(3'-III-rz.-butyloamino -2'-hydroksy) - propoksy] -fenylo- N' - dwumetylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 163—166°C; N- [3- (1/-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III -rz. -butyloamino - 2' - hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-dwupropylomocznik o tem¬ peraturze topnienia fumaranu 163—166^0; N- [3 - (r -izonitrozo)-etylo- 4 - (3'-Ill-rz. -butyloamino - 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo- N'-II-rz. -butylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 225—228 °C; N- [3- (1' - izonitrozo)- etylo - 4- (3' - III -rz. - butyloamino - 2/-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N^butylomocznik o tempera¬ turze topnienia 93—95 °C; N- [3-(r-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III -rz. -butyloamino -2' - hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-III-rz. -butylomocznik o tem¬ peraturze topnienia fumaranu 222—225 °C; N- [3- (1 '-izonitrozo)-etylo- 4- (3'-III-rz.butyloamino-2'- hydroksy)-propoksy}-fenylo-N'-dwubutylomocznik o tempe¬ raturze topnienia fumaranu 171-^174°C; N- [3- (1'- izonitrozo) -etylo - 4- (3' -III - rz. -butyloamino - 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-izopropylomocznik o tem¬ peraturzetopnienia 189—191 °C; N- [3- (1 '-metoksyimino)-etylo-4- (3' -III- rz. -butyloamino - 2'-hydroksy) - propoksy] - fenylo - N' - dwumetylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 163—167 °C; N- [3-(l,-izonitrozo)-etylo-4- (3'rIII-rz.-butyloamino-2'- hydroksy)-propoksy]-fenylo-N'-metylo-NMzopropylomocz- nik o temperaturze topnienia 145—148 °C; N- [3-(r-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III - rz.butyloamino- 2'- hydroksy)-propoksy] -fenylo-N^metylo - N'- butylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 137—139 °C; N- [3- (1'-izonitrozo)-etylo- 4 - (3'-III -rz. -butyloamino- 2'-hydroksy )-propoksy ] -fenylo-N'-metylo-N'-etylomocz- nik o temperaturze topnienia fumaranu 212—216 °C; N- [3- (r-izonitrozo)-etylo-4- (3'-izopropyloamino-2'- hy¬ droksy)-propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznik o tempera¬ turze topnienia 127—128 °C; N- [3- Cl/-benzyloksyimino)-etylo-4- (3'-III-rz.-butyloami- no-2'-hydroksy) -propoksy] -fenylo - N'- dwumetylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 164—167 °C; N- [3- (1'-izonitrozo)-metylo-4- (3'- III- rz. - butyloamino- 2' -hydroksy) -propoksy] -fenylo - N' - dwumetylomocznik- otemperaturze topnienia 169—172°C; N- [3- (1/-izonitrozo)-metylo-4-(3'-III- rz. -butyloamino- 2/-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznik o tem- operaturze topnienia 158—161 °C; N- [3- (l'-izonitrozo)-propylo-4-(3'-III- rz. - butyloamino -2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznik o tem¬ peraturze topnienia fumaranu 210—212 °C; N- [3-(r-izonitrozo)-etylo-4- (3'-III-rz.-butyloamino - 2/-hydroksy )-propoksy ] -fenylo-N'-dwupropylomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 205^206 °C; N- [3- (l'-izonitrozo)-butylo-4 - (3' - III -rz. - butyloamino- 12 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-dwuetylomocznik o tem¬ peraturze topnienia fumaranu 178—180°C; N- [3-(1'-izonitrozo)-propylo-4- (3'-III -rz.- butyloamino- 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-pieciometyleno- (135)- mocznik o temperaturze topnienia fumaranu 156—158 °G; N- [3- (l'-izonitrozo)-propylo-4- (3'-III-rz. -butyloamino- 2' - hydroksy)- propoksy] -fenylo-N'- dwumetylo - mocznik o temperaturze topnienia 86—88°C; N- [3- (1/-izonitrozo)-butylo-4- (3'-III -rz. - butyloamino- 2'-hydroksy)-propoksy] -fenylo-N'-pieciometyleno- (1,5)- mocznik o temperaturze topnienia fumaranu 148—150 °G; N- [3- (1'-izonitrozo) -etylo- 4 - (3' - III- rz. -butyloamino- 2,-hydroksy )-propoksy ]-fenylo-N'-fenylomocznik o tem¬ peraturze topnienia 105—108 °C; N- [3- (1'-izonitrozo) -etylo - 4- (3'-III-rz. -butyloamino - 2'-hydroksy )-propoksy] -fenylo-N'-metylo-N' -cykloheksy lomocznik o temperaturze topnienia fumaranu 166— 168 °C. PL