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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI1.1
worin Rl eine an der Umsetzung nicht beteiligte Gruppe bedeutet, R3 eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Ringheteroatom ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatom im monocyclischen oder bicyclischen Ring aufweist, bedeutet und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
worin Rl und A die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom und R2 die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel:
: R3-SH (III) wcnn R3 die obige Bedeutung hat, oder mit einem Metallsalz davon umsetzt und in jenen Fällen, in denen R2 eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, die so erhaltene Verbindung in die freie Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rl das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen Acyloxymethylrest, einen Carbamoyloxymethylrest oder einen aromatisch heterocyclischen Thiomethylrest vom monocyclischen Typ, welcher mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoffund/oder Schwefelatom im Ring aufweist, bedeutet, R3 eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und als Substituenten Hydroxyl-, Azido-, Cyano-, Nitro-, Acylamino-, Alkoxy-, Phenyl-, Cyclohexadienyl-, Cyclohexyl- oder Alkoxycarbonyl gruppe tragen kann, oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche als Substituenten mindestens ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro- oder Acylaminogruppe tragen kann, oder eine gesättigte oder ungesättigte, 5- oder 6gliedrige, monocyclische Kohlenwasserstoffgruppe,
oder 2 Imidazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,3 ,4-Thiadiazol-2-yl, 2-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, Purin-6-yl, 2-Benzothiazolyl, 2-Benzoxazolyl, s-Triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl oder 2-Thiazolyl darstellt und A eine geradkettige oder verzeigte, niedere Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rl 5-(1-Methyltetrazolyl)-thiomethyl, Carbamoyloxymethyl oder Acetoxymethyl, R3 Cyanomethyl, 1-Cyanoäthyl, 2 Hydroxyäthyl, Propargyl, Azidomethyl oder 3-Isoxazolyl und A Methylen bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallsalz ein Alkalisalz, z. b. das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, oder ein Erdalkalimetallsalz verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Carboxylgruppe bedeutet und die Umsetzung in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in freier Form vorliegt und die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalis, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, erfolgt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von 7o:-Methoxy-3-cephem-4- carbonsäuren, welche in 3-Stellung einen Substituenten und in 7,8-Stellung einen substituierten Thioalkanoylaminorest aufweisen und der folgenden Formel entsprechen:
EMI1.3
worin Rl eine an der Reaktion nicht teilnehmende Gruppe darstellt, R3 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Ringheteroatom, ausgewählt aus Stickstoff-, Sauerstoffund Schwefelatom, im monocyclischen oder bicyclischen Ring aufweist, darstellt und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe bedeutet.
Als Beispiele für den Rest Rl in der obigen Formel I, d. h.
für die an der Umsetzung nicht teilnehmende Gruppe, seien das Wasserstoffatom, niedere Alkylreste, z. B. die Methylgruppe, Acyloxymethylreste, z. B. die Acetoxymethylgruppe oder Carbamoyloxymethylgruppe, und aromatische, heterocyclische Thiomethylreste des monocyclischen Typus, welche mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatom im Ring aufweisen, z. B. die 5-(1-Methyltetrazolyl)-thiomethyl- und 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)-thiomethylgruppe, genannt.
Als Kohlenwasserstoffreste R3 kann man beispielsweise geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Vinyl, Allyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Äthinyl oder Propargyl, nennen, wobei solche Kohlenwasserstoffreste Substituenten, wie z. B. Hydroxyl-, Azido-, Cyano- oder Nitrogruppen, Acylaminogruppen, z. B. Acetylamino- und tert.-Butoxycarbonylaminogruppen, Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- und Äthoxygruppen, Phenyl-, Cyclohexyldienyl- und Cyclohexylgruppen sowie Alkoxycarbonylgruppen, z. B. Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylgruppen, tragen können.
Als monocyclische oder bicyclische Arylreste R3 kann man beispielsweise gegebenenfalls substituierte Benzol- und Naphthalinringe nennen, wobei diese Ringe als Substituenten beispielsweise Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Alkylreste. z. B.Methyl- und Äthylreste, Alkoxyreste, z. B. Methoxy- und Äthoxyreste, Cyanogruppen, Nitrogruppen und Acylaminoreste, z. B. Acet
ylamino- oder tert.-Butoxycarbonylaminogruppen, aufweisen können. Als aliphatische. monocyclische Kohlenwasserstoffreste R3 kann man 5- und 6gliedrige, gesättigte und ungesät tigte, monocyclische Kohlenwasserstoffreste, z. B. Cyclopentyl- Cyclopentenyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- und Cyclohexadienylreste, nennen. Als monocyclische oder bicyclische.
heterocyclische Reste kommen aromatische und nicht aromatische, heterocyclische Ringe mit mindestens einem Stickstoff-.
Sauerstoff- und/oder Schwefelatom im Ring in Frage. wie z. B.
2-Imidazolyl-, 1 ,2,4-Triazol-3-yl-, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-, 2 Pyndyl- 2-Pyrimidyl-. Purin-6-yl-. 2-Benzthiazolyl-, 2-Benzoxazolyl-, s-Triazolo[4,3-ajpyridin-3-yl- und 2-Thiazolylgruppen in Frage. Als Alkylengruppe A kann man geradkettige und verzweigte, niedere Alkylenreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen-, Trimethylen-. Propylen-, Tetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppen, erwähnen.
Für die Herstellung von 7 B-Acylamino-7n-methoxy-cepha- losporinverbindungen sind bisher in der Literatur verschiedene Methoden beschrieben worden, so z. B. ein Verfahren, welches darin besteht, dass man eine nach einer Fermentierungsmethode unter Bildung der entsprechenden diacylierten Verbindung und unter Abspaltung der Aminoadipoylgruppe erhältliche 7 ss-o-Aminoadipoylamino-7 cr-methoxycephalosporin- verbindung (vgl.
Japanische Offenlegungsschrift Nr. 931/ 1972), ferner ein Verfahren, welches darin besteht, dass man eine durch chemische Synthese unter Bildung einer 7ss-Acyl- aminoverbindung (vgl. die oben erwähnte Japanische Offenlegungsschrift) erhaltene 7-Amino-7-methoxycephalosporinverbindung acyliert, ferner ein Verfahren, welches darin besteht, dass man eine 7a-H-Verbindung, nämlich eine Cephalosporinverbindung, in ein Acylaminzwischenprodukt überführt und dieses Zwischenprodukt unter Bildung einer 7 cc-Methoxyce- phalosporinverbindung methoxyliert (vgl. Japanische Offenlegungsschrift Nr. 62791/1973) usw.
In den oben erwähnten, vorbekannten Verfahren, bei welchen man eine 7ss-Methoxy- cephalosporinverbindung als Ausgangsmaterial verwendet, erfolgt die 7ss-Acylierung unter Verwendung eines reaktionsfähigen Derivates, z. B. eines Säurechlorids. Diese Acylierungsmethode ist aber äusserst nachteilig, wenn man eine Acylgruppe, die sich von einer substituierten Thioalkancarbonsäure, z. B. 1,3,4-Thiadiazolthioessigsäure oder 1,2,4-Triazol- ylthioessigsäure. ableitet, einführen will, weil es häufig schwierig oder in gewissen Fällen sogar unmöglich ist, ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen Säure herzustellen. Hinzu kommt.
dass ein solches reaktionsfähiges Derivat auch unbeständig sein kann oder aber in schlechter Ausbeute anfällt. Ferner ist die Ausbeute bei der Acylierungsreaktion äusserst schlecht.
Aufgrund von Versuchen für die Herstellung von 7 a-Methoxycephalosporinverbindungen wurde nun ein Verfahren entwickelt, dank welchem man 7a-Methoxycephalosporinverbindungen, welche eine substituierte Thioalkanoylaminogruppe in der 7-Stellung aufweisen, unter milden Bedingungen in äusserst hoher Ausbeute, verglichen mit den bisherigen Verfahren, erhalten kann, ohne dass die oben erwähnten Nachteile in Kauf genommen werden müssen. Dieses neue Verfahren lässt sich für die Herstellung von verschiedenen Arten von Cephalosporinderivaten verwenden.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher ein neues und interessantes, vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von 7 cr-Methoxycephalosporinverbindungen .
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I dadurch erhalten, dass man eine 7p- Halogenalkanoylamino-7a-methoxy-3-cephemverbindung der folgenden Formel:
EMI2.1
worin Rl und A die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt und R2 die Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, mit einer Sulfhydrylverbindung der Formel:
R3-SH (III) worin R3 die obige Bedeutung hat, oder mit einem Metallsalz davon umsetzt und in jenen Fällen, in denen R2 eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, das erhaltene Reaktionsprodukt in die entsprechende freie Säure überführt.
In der obigen Formel II werden als Halogenatome X vorzugsweise Chlor und Brom eingesetzt. Sofern der Rest R2 eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, so ist die Art des Esters nicht von besonderer Bedeutung, so lange dieser Ester während oder nach der Kondensationsreaktion den Cephemring nicht zerstört und sich dieser Ester nachträglich leicht spalten lässt. Als solche Ester kann man beispielsweise Alkylsilylester, z. B. der Trimethylsilylester, Niederalkylester, z.'B. die Methyl-, Äthyl- und tert.-Butylester, Benzylester, p-Methoxybenzylester, Benzhydrylester, Phenacylester, p-Bromphenacylester und 2,2,2-Trichloräthylester, nennen.
Als Metallsalze von Sulfhydrylverbindungen der Formel III kann man üblicherweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Bariumsalze, verwenden, wobei man vorzugsweise Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalze verwenden wird.
Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens lässt sich die Umsetzung leicht so durchführen, dass man eine Verbindung der obigen Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem Metallsalz davon in Berührung bringt. Um die Umsetzung leicht zu gestalten, wird man vorzugsweise die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführen.
Insbesondere in jenen Fällen, in denen ein Metallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird, erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Beliebige Lösungsmittel, welche sich an der Umsetzung nicht beteiligen, können bei diesem Verfahren Verwendung finden.
Beispiele hierfür sind Wasser und organische Lösungsmittel, z. B. Dialkylketone, wie Aceton und Methyläthylketon, halogenierte Alkylverbindungen, z. B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan, niedere Alkanole, z. B. Methanol oder Äthanol, und Dimethylformamid. Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel lassen sich gleichfalls verwenden.
Verwendet man eine Verbindung der Formel II mit einer Carboxylgruppe in der 4-Stellung, so wird man vorzugsweise eine Mischung von Wasser mit einem anderen Lösungsmittel für die Reaktion verwenden.
Bei der vorliegenden Umsetzung k n die Verbindung der Formel III oder ein entsprechendes Metallsalz im allgemeinen in einer äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel II, oder in einem leichten Überschuss, nämlich in einer Menge von ungefähr 1 bis 1,1 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel II verwendet werden.
Die Umsetzung erfolgt mit Vorteil bei ungefähr neutralem pH-Wert. Man kann aber die Umsetzung auch noch leichter man das so gewonnene Produkt in an sich bekannter Weise, durchführen, wenn man in einem schwach alkalischen Medium beispielsweise durch Chromatographie oder in anderer Weise, arbeitet. Verwendet man eine Verbindung der Formel II als weiter reinigen.
solche, so wird man vorzugsweise dem Reaktionsgemisch ein In jenen Fällen, in denen in 4-Stellung eine veresterte Carb Alkali zusetzen und die Umsetzung daher unter schwach alka- s oxylgruppe in der gewünschten Verbindung vorhanden ist, lischen Bedingungen durchführen. Als für die Umsetzung wird man nach beendeter Umsetzung ein mit Wasser mischbain Frage kommendes Alkali kann man beispielsweise Natrium- res Lösungsmittel durch Destillation aus dem Reaktionsgehydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumbi- misch entfernen, den Rückstand mit einem mit Wasser nicht carbonat verwenden. Die Reaktionstemperatur ist nicht von mischbaren Lösungsmittel extrahieren, den Extrakt mit Wasser besonderer Bedeutung.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen 10 waschen und das Lösungsmittel durch Destillation entfernen, bei Zimmertemperatur, doch kann man auch bei einer höheren worauf man die veresterte Verbindung erhält. Die so gewonoder bei einer niedrigeren Temperatur arbeiten. Die Reak- nene Verbindung lässt sich in an sich bekannter Weise, z. B.
tionsdauer kann je nach Reaktionstemperatur, je nach Reak- durch Chromatographie oder sonstwie, weiter reinigen, doch tionsmitteln und anderen Faktoren schwanken, doch liegt sie wird im allgemeinen eine solche Verbindung direkt in die im allgemeinen bei ungefähr 2 bis 30 Stunden. In jenen Fällen, 15 entsprechende freie Säure übergeführt.
in denen die Verbindungen der Formel II als Rest X das Das Abspalten des Esterrestes bzw. die Überführung des Chloratom aufweisen, wird die Umsetzung normalerweise nach Esters in die freie Säure hängt von der Art des Esters ab. Dies relativ langer Dauer, d. h. nach ungefähr 10 bis 30 Stunden, kann beispielsweise durch alkalische oder saure Hydrolyse, beendet sein. durch Reduktion mit Wasserstoff oder in anderer Weise
Nach beendeter Umsetzung kann man die erfindungsgemäss 20 geschehen. Nach erfolgter Überführung in die freie Säure wird gewünschte Verbindung in an sich bekannter Weise aus dem das gewünschte Produkt in der gleichen Weise, wie dies oben Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man in jenen Fällen, in beschrieben worden ist, aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.
denen eine Carboxylgruppe in der 4-Stellung der bei der Manche der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Umsetzung erhaltenen Verbindung vorhanden ist, das Reak- sind neue Verbindungen und sind in den Japanischen Patenttionsgemisch sauer stellen und in jenen Fällen, in denen ein 25 anmeldungen Nr. 132441/1973, 132442/1973, 142097/1973, anderes Lösungsmittel als Wasser verwendet wird, das 92129/1974 und 92131/1974 beschrieben. Diese neuen Ver Lösungsmittel durch Destillation entfernen, worauf man das bindungen sind wertvolle Verbindungen, welche ausgezeich Reaktionsprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. nete antibakterielle Eigenschaften gegen verschiedene patho Äthylacetat oder dergleichen, extrahiert, den Extrakt mit gene Bakterien aufweisen.
Beispiele solcher Verbindungen Wasser wäscht, trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, 30 und deren antibakterielle Wirkungen finden sich in der folgenworauf man das gewünschte Produkt erhält. Nötigenfalls kann den Tabelle I.
Tabellen
Mindesthemmkonzentration (mcg/ml)
EMI3.1
S. aureus E. coli Sh. Bex- Klebsiella Prot. Salm. ent.
Y A 209 P R NIHJ (R) neri 2a 806 846 vulgaris Gaertner
EMI3.2
<tb> NCCH2S- <SEP> N <SEP> --rJ <SEP> 0,2 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> > 200 <SEP> 1,5 <SEP> 0,2
<tb> <SEP> SX <SEP> ,N
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb> NCCHS- <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 0,8 <SEP> 1,5 <SEP> 3,1 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 400 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb> HOCH2CH2S <SEP> N <SEP> 'N <SEP> 0,8 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 3,1 <SEP> 1,5 <SEP> 400 <SEP> 6,2 <SEP> 1,5
<tb> <SEP> s-J)5T
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb>
Tabelle I(Fortsetzung)
S. aureus E. coli Sh. flex- Klebsiella Prot. Salm. ent.
Y A 209P R NIHJ (R) neri 2a 806 846 vulgaris Gaertner NCCH2S OCONH2 0,8 3,1 1,5 1,5 3,1 3,1 > 200 6,2 1,5 NCCH2S OCOCH3 0,2 0,8 1,5 15 3,1 1,5 > 400 6,2 0,8
EMI4.1
<tb> HCasCCH2S <SEP> N <SEP> N <SEP> 0,2 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> 3,1 <SEP> 3,1 <SEP> 3,1 <SEP> 400 <SEP> 3,1 <SEP> 0,8
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb> N3CHS <SEP> -s <SEP> N <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 3,1 <SEP> 3,1 <SEP> 1,5 <SEP> 3,1 <SEP> > 200 <SEP> 1,5 <SEP> 0,8
<tb> <SEP> /N
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> CH3
<tb>
EMI4.2
0,2 0,8 3,1 3,1 3,1 6,2 > 400 3,1 0,8 N3CH29 OCONH2 0,2 1,5 3,1 6,2 3,1 3,1 > 400 3,1 1,5
EMI4.3
OCOCH3 0,2 0,8 3,1 6,2 6,2 3,1 > 400 3,1 1,5 G.H.s- OCONH2 0,8 3,1 25 25 12,5 25 > 400 25 12,5 Cefalotin
10,1 6.2 25 12,5 6.2 > 200 6,2 6,2
Die Verbindungen der Formel II, welche man als Ausgangsmaterialien beim vorliegenden Verfahren verwenden kann, sind gleichfalls neue Verbindungen und lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen. Sie haben gleichfalls antibakterielle Eigenschaften, sind aber als Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen, noch wirksameren antibakteriellen Verbindungen noch wertvoller.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert
Beispiel I
7 -( 1 ,2,4-Triazol-3-yl-thioacetamido)-7 a-methoxy 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
12 mg 3-Mercapto-1,2,4-triazol werden in 0,12 Mol einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, welche 42 mg 7 7ss-Bromacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure enthält, versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt und der pH-Wert durch Zugabe von ln-Salzsäure auf ungefähr 2,5 eingestellt.
Hierauf wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 48 mg eines kristallinen Rückstandes erhält. Der so erhaltene Rückstand wird über einer Kieselgelplatte unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Chloroform (Mischungsverhältnis 50:50) behandelt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 33 mg des reinen, gewünschten Produktes in Form eines Pulvers erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D2O), ö ppm: 5,00 (Singulett, H in 6-Stellung) 3,90 (Singulett, -S-CH-O-) 3,37 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung
CH3OH Ultraviolettabsorptionsspektrum, max
263 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), v cm-l:
1770 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): (a) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von n-Butanol, Essig säure und Wasser im Verhältnis von 5:4:1 Rf-Wert = 0,37 (b) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von Methanol und
Chloroform im Verhältnis von 1:1 Rt-Wert = 0,28.
Arbeitet man nach den obigen Methoden unter Verwendung eines entsprechenden 7(3-Chloracetamidoderivates anstelle von 7 B-Bromacetamido-7 a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure, so erhält man ähnliche Resultate.
Beispiel 2
7 ss-(Imidazol-2-yl-thioacetamido)-7 a-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
20 mg 2-Mercaptoimidazol werden in 0,2 ml ln-Natriumhy- droxyd gelöst und die so erhaltene Lösung mit einer Lösung von 117 mg 7 7ss-Bromacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 0,2 ml ln-Natriumhydroxyd versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und der pH-Wert durch Zugabe von 2n-Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt. Hierauf wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Schicht gefriergetrocknet und mit Methanol extrahiert.
Der in Methanol lösliche Teil wird auf einer Kieselgelplatte unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Chloroform (50:50) abgetrennt und mit Methanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt destilliert, wobei man 80 mg des reinen, gewünschten Produktes in Form eines Pulvers erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D20), 6 ppm: 7,09 (Singulett, H des Imidazols) 5,02 (Singulett, H in 6-Stellung) 3,75 (Singulett, -S-CH2-CO-) 3,39 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) Ultraviolettabsorptionsspektrum, X max (Phosphorsäurepuffer mit pH 6,86) mll:
257 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), vcm-1:
1765 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): (a) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von n-Butanol, Essig säure und Wasser im Verhältnis von 5:4:1 Rf-Wert = 0,21 (b) Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:1 Rt-Wert = 0,31
Arbeitet man nach den obigen Methoden unter Verwendung eines entsprechenden 7 B-Chloracetamidoderivates anstelle von 7 7ss-Bromacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure, so gelangt man zu ähnlichen Resultaten.
Beispiel 3 7 ss-(1 3,4-Thiadiazol-2-yl-thioacetamido)-7 a- methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 117 mg 7ss-Bromacetamido-7a-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 0,2 ml ln- Natriumhydroxyd wird einer Lösung von 23,6 mg 2-Mercapto
1,3,4-thiadiazol in 0,2 ml ln-Natriumhydroxyd zugegeben und das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann der pH-Wert durch Zugabe von 2n-Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt. Dann wird fünfmal unter Verwendung von jeweils 15 ml Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht hierauf über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 69 mg eines Karamels erhält.
Dieses Karamel wird auf einer Kieselgelplatte abgeschieden, wobei man eine Mischung von Methanol und Chloroform (Mischungsverhältnis 50:50) verwendet. Dann wird mit Methanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man 34 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D2O), 6ppm: 9,30 (Singulett, H des Thiazols) 5,03 (Singulett, H in 6-Stellung) 4,16 (Singulett, S-CH2-CO-) 3,46 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung Ultraviolettabsorptionsspektrum, Xmax (Phosphorsäurepuffer vom pH-Wert 6,86) mit
263 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), acm 1:
1760 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): (a) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von n-Butanol, Essig säure und Wasser im Verhältnis von 5:4:1 Rf-Wert = 0,49 (b) Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:1 Rf-Wert = 0,29
Arbeitet man in der obigen Weise unter Verwendung eines entsprechenden 7 7ss-Chloracetamidoderivates anstelle von 7 P- Bromacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3cephem-4-carbonsäure, so erhält man ähnliche Resultate.
Beispiele von in der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen erhältlichen Verbindungen und deren Eigenschaften finden sich nachstehend.
Die Symbole A, B, C, D (a) und (b), welche weiter unten verwendet werden, beziehen sich auf die folgenden physikalischen Eigenschaften: A: Magnetisches Kernresonanzspektrum (in CD3CN + D2O, sofern nichts anderes ausgesagt wird), 6 ppm B: Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Phosphorsäure puffermittel mit einem pH-Wert von 6,86), Xmax mF C: Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), vcm-t D: Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) (a) erhaltener Rf-Wert, sofern man eine Mischung von n Butanol, Essigsäure, Wasser in einem Mischungsverhältnis von 5:4:1 verwendet (b) erhaltener Rf-Wert, sofern man eine Mischung von Methanol und Chloroform im Mischungsverhältnis von 1:1 verwendet.
7ss-(5-Methyl- 1,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetamido)-7a- methoxy-3carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,02 (Singulett, H in 6-Stellung)
4,05 (Singulett, S-CH2CO-)
3,43 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
2,64 (Singulett, H des Thiadiazols) B: 263 C: 1770 D: (a) = 0,45, (b) = 0,38 7 ss-Propargylthioacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A: (DMSO-d6):
5,15 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,40 (Multiplett, -CH2-SCH2 und OCH3 in 7-Stellung) B: 242,265 C: 1780 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A:
(DMSO-d6):
5,06 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,58 (Singulett, NC-CH2SCH2) B: 246.265 C: 1720, 1775 7l3-(5-Methyl-1,2.4-triazol-3-yl-thioacetamido)-7ot-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,02 (Singulett, H in 6-Stellung) 4.05 (Singulett. SCH2CO-) 3,43 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) 2,64 (CH3 des Imidazols) B: 263 C: 1780 D: (a) = 0.39. (b) = 0.29 7p-(5-Äthyl- 1,2,4-triazol-3-yl-thioacetamido)-7ot-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,13 (Singulett, Hin 6-Stellung)
4.00 (Singulett, S-CH2-CO)
3,52 (Singulett.
OCH3 in 7-Stellung)
2,83 und 1,31 (Quartett und Triplett, CHsCH des
Triazols) B: 262 C: 1765 D: (a) = 0,46, (b) = 0,33 7ss-(5-Propyl-1,2,4-triazol-3-ylthioacetamido)7-a-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,07 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,95 (Singulett, S-CH2CO-) 3,49 (Singulett, OCH in 7-Stellung) B: 263 C: 1765 D: (a) = 0,51, (b) = 0,44 713-(5-Phenyl- 1 ,2,4-triazol-3-ylthioacetamido)-7ot-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 4,94 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,92 (Singulett, S-CH2-CO-)
3,38 (Singulett, OCH in 7-Stellung)
7,3-8,0 (H des Benzols) B: 253,235 C: 1765 D:
(a) = 0,61, (b) = 0,53 7ss-(4-Phenyl- 1,2,4-triazol-3-ylthioacetamido)-7a-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 4,99 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,99 (Singulett, SCH2CO-)
3,41 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 260 C: 1765 D: (a) = 0,43(b) = 0,38 7ss-(4-Phenyl-5-methyl- 1,2,4-triazol-3-ylthioacetamido)- 7a-methoxy-3 -carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,00 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,92 (Singulett, SCH2CO-)
3,42 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
2,19 (Singulett, CH3 des Triazols) B: 260 C: 1765 D: (a) = 0,41, (b) = 0,41 7ss-(2-Pyridylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A:
5,02 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,89 (Singulett, SCH20-)
3,39 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
7,0-8,5 (H des Pyridins)
B: 266,239
C: 1770
D: (a) = 0,57, (b) = 0,43 7P-(4-Methyl-2-pyrimidylthioacetamido)-7ot-methoxy-3- carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,02 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,93 (Singulett. SCH2CO-)
3,43 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
2,42 (Singulett, CH3 des Pyrimidins)
B: 242,270
C: 1780
D: (a) = 0,51, (b) = 0,39
7ss-(2-Pyrimidylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,04 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,96 (Singulett, SCH2CO-)
3,46 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
7,22 und 8,58 (Triplett und Dublett, H des Pyrimidins) B: 242,265 C: 1760,1700 D:
(a) = 0,43, (b) = 0,43 7ss-(8-Purinylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 4,99 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,37 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
8,65 und 8,70 (H des Purins) B: 287 C: 1770 D: (a) = 0,35, (b) = 0,18 7ss-(6-Purinylthioacetamido)-7a-methoxy-3 -carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,01 (Singulett, Hin 6-Stellung)
4,14 (Singulett, SCll2C)
3,43 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
8,31 und 8,63 (H des Purins) B: 278 C: 1765 D: (a) = 0,40, (b) = 0,20 7ss-(2-Benzimidazolylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carba- moyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 4,95 (Singulett, H in 6-Stellung)
4,16 (Singulett, SCH2CO-)
3,41 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 281,287 C: 1780,1680 D:
(a) = 0,48, (b) = 0,51 7ss-(2-Benzoxazolylthioacetamido)-7a-methoxy-3 -carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,05 (Singulett, H in 6-Stellung)
4,14 (Singulett, SCH2CO-)
3,50 (Singulett, OCH in 7-Stellung) B: 283,276,245 C: 1780,1720 D: (a) = 0,61, (b) = 0,48 7P-(2-Benzthiazolylthioacetamido)-7o-methoxy-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: (CD30D):
5,04 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,45 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 297,271 C: 1770 D: (a) = 0,58, (b) = 0,48 7ss-(s-Triazolo-[4,3-a]-pyridyl-3-thioacetamido)-7a-methoxy- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 4,94 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,95 (Singulett, SCH2CO-)
3,40 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 269 C:
1770,1690 D: (a) = 0,29, (b) = 0,39 7ss-(2-Naphthylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 4,92 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,72 (Singulett, SCH2-CO-)
3,29 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
7,3-7,9 (H des Naphthalins) B: 248,270 (Schulter) C: 1765 D: (a) = 0,61, (b) = 0,60 7ss-(2-Thiazolinylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyl- oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 5,08 (Singulett, Hin 6-Stellung)
3,92 (Singulett, SCH2CO)
3,50 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 258,239 C: 1770,1690 D: (a) = 0,49, (b) = 0,49 7ss-Cyclohexylthioacetamido-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A:
5,08 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,81 (Singulett, SCH2CO-)
3,48 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
1,0-2,0 (CH2 des Cyclohexans) B: 266 D: (a) = 0,56, (b) = 0,50 7p- (n-Propylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: (CD30D):
5,04 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,45 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 265 C: 1770 D: (a) = 0,55, (b) = 0,55 7ss-(n-Pentylthioacetamido)-7a-methoxy-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure A: (CD30D):
5,04 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,46 (Singulett, OCH) in 7-Stellung) B: 265 C: 1770 D:
(a) = 0,60, (b) = 0,54
Beispiel 4 7ss-(2-Butylthioacetamido)-7 a-methoxy-3 carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
45 mg sek.-Butanthiol werden zusammen mit 0,5 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung in wässrigem 50%igem Methanol gelöst, worauf man dieser Lösung 0,5 ml 7 ss-Brom- acetamido-7ot-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4- carbonsäure hinzugibt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden geschüttelt und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wässrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungs mittelwirddann abdestilliert,wobei man rohen 7ss-(2-Butylthio- acetamido)-7ot-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäurebenzhydrylester erhält. Dieses rohe Produkt wird in 0,1 ml Anisol gelöst und die Lösung mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Dann wird das Gemisch während 6 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das feste Produkt wird in 20 ml Äthylacetat und 20 ml 0,2-molarer Phosphorsäurepufferlösung (pH = 7,5) gelöst und das Gemisch geschüttelt und hierauf stehen gelassen, wobei sich zwei Phasen bilden. Die wässrige Schicht wird noch einmal mit Äthylacetat gewaschen und der pH-Wert der wässrigen Schicht auf 2,5 eingestellt.
Hierauf wird die wässrige Schicht viermal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Karamel erhält. Dieses Karamel wird abgetrennt und über einer Kieselgelplatte unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Chloroform im Mischungsverhältnis 50:50 gereinigt, wobei man 115 mg des gewünschten Produktes in Form eines Pulvers erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD30D), Ï ppm: 5,08 (Singulett, H in 6-Stellung) 3,58 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
CHIOH Ultraviolettabsorptionsspektrum, max
267 (E = 9140) Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), vcm-1:
1795,1720,1680 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): (a) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von n-Butanol, Essig säure und Wasser im Verhältnis von 5:4:1
Rf-Wert = 0,59 (b) Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 1:1 Rf-Wert = 0,60
Beispiel 5 7 ss-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-thioacetamido)-7 a- methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
33 mg 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol werden in 0,24 ml ln- Natriumhydroxydlösung gelöst und diese Lösung wird hierauf mit einer Lösung von 0,27 Millimol (100 mg) 7ss-Chloracet- amido-7a-methoxy-3 -acetoxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäure in 0,5n-Natriumhydrogencarbonat versetzt. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und der pH-Wert durch Zugabe von 0,1n-Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt. Das Gemisch wird hierauf dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Äthylacetatschicht abdestilliert, wobei man 113 mg eines Karamels erhält. Dieses Produkt wird über einer Kieselgelplatte unter Verwendung von Chloroform, welches 40% Methanol als Lösungsmittel enthält, abgeschieden und mit Methanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man 69 mg des gewünschten Produktes erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D2O), Ï ppm: 9,23 (Singulett, H des Thiadiazols) 5,00 (Singulett, H in 6-Stellung) 4,73 (Dublett, CH2 in 3-Stellung) 4,11 (Singulett, SCH2-CO) 3,42 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) 1,98 (Singulett, O-CO-CH3) Ultraviolettabsorptionsspektrum, Xmax (Phosphorsäurepuffer vom pH-Wert 6,86)mol:
263 (± = 8789) Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), acm¯':
1760 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis von 1:1 Rt-Wert = 0.45
Beispiele von in der gleichen Weise in den obigen Beispielen erhältlichen Verbindungen und deren Eigenschaften (nachstehend als A, B, C, D, (a) und (b) in der oben erwähnten Weise bezeichnet) finden sich nachstehend: 3-Acetoxymethyl-7ss-cyanomethylthioacetamido- ia-methoxy- 3 -cephem-4-carbonsäure A: (CDtCN):
5.06 (Singulett, H in 6-Stellung) 4,765,06 (Quartett, -CH20CO- in 3-Stellung)
3.60 (Singulett.
NCCH2S oder SCH2CO)
3,52 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
3,42 (Singulett, NCCH2S oder SCH2CO) 3.32-3,55 (Quartett, H in 2-Stellung)
2,02 (Singulett, OCOCH3) B: 247 (E = 8000)
267 (E = 8400) C: 1775 3-Acetoxymethyl-7ss-propargylthioacetamido-7a-methoxy- 3-cephem-4-carbonsäure A: (DMSO-dU):
5.05 (Singulett, H in 6-Stellung)
4.9-4.6 (Quartett, -CH20CO- in 3-Stellung)
3,36 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
3.2-3,5 (Multiplett, 2-Stellung, H2,-CH und-SCH-)
3,05 (Triplett, HCC)
1,98 (Singulett, OCOCH3) B: 245 (E = 7800)
268 (E = 8200) C:
1775
Gibt man 83 mg der so erhaltenen Carbonsäure zu 8 ml Wasser hinzu, versetzt man das Gemisch allmählich mit 17 mg Natriumhydrogencarbonat und unterwirft man die so erhaltene homogene Lösung einer Gefriertrocknung, so erhält man ein Natriumsalz der oben erwähnten Carbonsäure in Form eines amorphen Pulvers.
3-Acetoxymethyl-7-azidomethylthioacetamido-7tt-methozy- 3-cephem-4-carbonsäure A: (DMSO-d6):
5,14 (Singulett, H in 6-Stellung)
4,69-4,98 (Quartett, -CH2-OCO- in 3-Stellung)
4,51 (Singulett, N3CH2S-)
3,40 (Singulett, 7-Stellung, OCH3, S-CH2-CO)
3,3-3,6 (Quartett, H2 in 2-Stellung)
2,00 (Singulett.
OCO-CH3) B: 247 (E = 7800)
269 (E = 8000) C: 1775 3 -Acetoxymethyl-7 P-(2-imidazolyl) -thioacetamido-7a- methoxy-3-cephem-4-carbonsäure A: 7,11 (Singulett, H in 4- und 5-Stellung des Imidazols)
5,02 (Singulett, H in 6-Stellung)
4,78 (breites Singulett, H2 in 3-Stellung)
3,78 (Singulett, -S-CH2CO-)
3,38 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung)
2,02 (Singulett, -O-COCH3) B: 265 C: 1760 D:
(b) = 0,46
Beispiel 6
7 8-2-(1 ,3,4-Thiadiazolyl)-thioacetamido-7 ot-methoxy-
3-(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem
4-carbonsäure
33 mg 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol werden in 0,24 ml ln- Natriumhydroxyd gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von 117 mg (0,27 Millimol) 7ss-Chloracetamido-7a-methoxy- 3-( 1H- 1-methyl- lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure in 0,5n-Natriumhydrogencarbonat versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und der pH-Wert durch Zugabe von 0,ln- Phosphorsäure auf 2,5 eingestellt.
Dann wird das Gemisch dreimal mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 125 mg eines Karamels erhält. Dieses Karamel wird über einer Kieselgelplatte unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Chloroform im Mischungsverhältnis 50:50 abgeschieden und dann mit Methanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man 70 mg des gewünschten Produktes in Form eines amorphen Pulvers erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D2O), Ï ppm: 9,28 (Singulett, H in 5-Stellung des Thiadiazols) Ultraviolettabsorptionsspektrum, kmaY mF (Phosphorsäurepuffer vom pH-Wert 6,86):
266 (E = 9270) Infrarotabsorptionsspektrum (KBr). v cm-'
1760 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 1:1 Rt-Wert = 0,38
Beispiele von in der gleichen Weise wie im obigen Beispiel erhältlichen Verbindungen und deren Eigenschaften (nachstehend wie oben angegeben als A, B, C, D, (a) und (b) bezeichnet) finden sich nachstehend: 7ss-(2-Imidazolyl)-thioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: 7,03 (Singulett, H in 4- und 5-Stellung des Imidazols)
4,95 (Singulett, H in 6-Stellung)
3,84 (Singulett, CH3 in 1-Stellung des Tetrazolrings)
3,36 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B: 265 (E = 7200) C: 1760 D: (b)= 0,36 7ss-Cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure A:
5,10 (Singulett, Hin 6-Stellung)
4,3-4,6 (Quartett, CH2-S in 3-Stellung)
3,98 (Singulett, CH3 in 1-Stellung des Tetrazolrings)
3,70 (Singulett, -NCCH2S oder -SCH2CO)
3,5-3,7 (Quartett, H2 in 2-Stellung)
3,60 (Singulett, -NCCH2S oder -SCH2CO)
3,50 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) B:
274 (E = 9000) 7a-Methoxy-7ss-propargylthioacetamido-3-(1 -methyl- 1 H- tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure A: (DMSOd6)
5,05 (Singulett, H in 6-Stellung)
4,2-4,3 (Quartett, CH2-S in 3-Stellung)
3,90 (Singulett, CH3 in 1-Stellung des Tetrazolrings) um 3,5 (Multiplett, OCH3 in 7-Stellung,
H2, -CH2-SCH1CO in 2-Stellung)
3,20 (Triplett, HC=-C-)
Beispiel 7 7 t3-(1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl-thioacetamido)-7 a-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5 -yl)-thiomethyl-3 -cephem
4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 596 mg 2-[7ss-Bromacetamido-7a- methoxy-3-( 1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4 carbonyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on in 30 ml Aceton gibt man eine Lösung von 86 mg 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol hinzu, worauf man 84 mg Natriumhydrogencarbonat in 8 ml Wasser und die nach den obigen Angaben erhaltene Lösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur rührt.
Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Äthylacetat versetzt und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man rohes 2-r7 B-(1,3,4-Thiadiazol-2-ylthioacetamido)- 7 a-methoxy3-(l -methyltetrazol-5 -yl)-thiomethyl-3 -cephem-4- carbonylj-s-triazolo-[3 ,4-ajpyrid-3-on als Pulver erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCL3), o ppm: 3,43 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 3,90 (Singulett, N-CH3 in 3-Stellung des Tetrazols) 4,25 (Singulett, -SCH2-CO in 7-Stellung)
EMI9.1
<tb> 5,24 <SEP> (Singulett, <SEP> 6-Stellung, <SEP> H
<tb> <SEP> -N-N.H
<tb> 6,3-7,9 <SEP> (Multiplett, <SEP> 4-Stellung, <SEP> -C ¯NX <SEP> H
<tb> 9,08 <SEP> (7-Stellung, <SEP> Thiadiazol) <SEP> h
<tb> Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol), ycm-l
1770,1700,1650 Ä THF Ultraviolettabsorptionsspektrum, X m nm: max
227,261,359 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): (a) Entwicklerlösungsmittel: 10% Methanol enthaltendes
Chloroform Rf-Wert = 0,56 (b) Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von n-Butanol, Essig säure und Wasser im Verhältnis von 4:1:1 Rt-Wert = 0,47
Zu einer Lösung der nach den obigen Angaben erhaltenen Verbindung in einer Mischung von 15 ml TetrahydIofuran und 7,5 ml Wasser gibt man 600 mg Kupferacetatmonohydrat hinzu. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur anschliessend gerührt und dann mit 50 ml Äthylacetat und 7,5 ml einer 0,5-molaren Zitronensäurelösung versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die organische Schicht wird gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab destilliert, wobei man ein Karamel erhält. Dieses Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man als Lösungsmittelsystem eine Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser (Mischungsverhältnis 4:1:1) verwendet.
Auf diese Weise erhält man das gewünschte Produkt.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN+ D2O), ö ppm: 3,46 (Singulett, O-CH3 in 7-Stellung) 3,94 (Singulett, 3-Stellung, Tetrazol N-CH3) 5,02 Singulett, 6-Stellung, 9,28 (Singulett, 7-Stellung,
EMI9.2
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), nxm-1:
1760 Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Phosphorsäurepuffer vom pH-Wert 6,86), Xmax nm:
266 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 1:1 Rf-Wert = 0,38
Beispiel 8 7,3-(2-Carboxyphenylthioacetamido)-7 ot-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem
4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 596 mg 2-[7ss-Bromacetamido-7a- methoxy-3-(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonyl]-s-triazolo-[4,3-a]-pyrid-3-on in 30 ml Aceton gibt man eine Lösung von 152 mg Thiosalicylsäure und 173 mg Natriumhydrogencarbonat in 8 ml Wasser hinzu. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der so erhaltene Rückstand mit 50 ml Äthylacetat versetzt und anschliessend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man rohes 2-[7 f3-(2-Carboxyphenylthioacetamido)-7ot- methoxy-3 -(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3 -cephem-4- carbonyl]-s-triazolo-[3 ,4-a]-pyrid-3-on als pulvrigen Rückstand erhält.
Das so erhaltene Produkt wird als solches in einer Mischung von 15 ml Tetrahydrofuran und 7,5 ml Wasser gelöst und hierauf mit 600 mg Kupferacetat-monohydrat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 50 ml Äthylacetat und 7,5 ml einer 0,5 molaren Zitronensäurelösung versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die organische Schicht wird dreimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man als Lösungsmittelsystem eine Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser (Mischungsverhältnis 4:1:1) verwendet. Auf diese Weise gelangt man zum gewünschten Produkt.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D20), Ï ppm: 7,2-7,6 (Multiplett, Proton im Phenylteil) 5,13 (Singulett, 6-Stellung,
EMI9.3
4,07 (Singulett, 3-Stellung, Tetrazol N-CH3) 3,47 (Singulett, 7-Stellung, -OCH3) Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), v cm-1:
1775 Ultraviolettabsorptionsspektrun, imaz nm:
253 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): (a) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von n-Butanol, Essig säure und Wasser im Verhältnis von 4:1:1 Rf-Wert = 0,36 (b) Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Chloroform,
Methanol und Wasser im Verhältnis von 6:4:1 Rr-Wert = 0,20
Beispiel 9
7 ss-(2-Hydroxyäthylthioacetamido)-7-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5 -yl)-thiomethyl-3 -cephem -
4-carbonsäure
In 20 ml Wasser, welches 84 mg Natriumhydrogencarbonat enthält, werden 434 mg 7ss-Chloracetamido-7c-methoxy-3-(1- methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-3 -cephem-4-carbonsäure gelöst und diese Lösung wird hierauf mit 156 mg Thioglycol versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 3 Stunden gerührt, wobei man den pH-Wert durch Zugabe einer ln-Natriumhydroxydlösung auf einen pH Wert von 8,0 bis 8,5 hält.
Hierauf wird der pH-Wert durch Zugabe von lL*n-Salzsäure auf 2,0 bis 2,5 eingestellt und das Gemisch gefriergetrocknet. Dann wird der Rückstand mit Methanol extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung einer Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser (Mischungsverhältnis 4:1:1) als Entwicklerlösungsmittel gereinigt, wobei man 360 mg des gewünschten Produktes als Pulver erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCN + D2O), ö ppm: 5,20 (Singulett, 6-Stellung, 4,15-4,25 (Quartett, 3-Stellung,
EMI10.1
3.90 (Singulett, 3-Stellung, Tetrazol
EMI10.2
3,44 (Sinulett, 7-Stellung, -()CH3) 3,30 (Singulett, 7-Stellung,
EMI10.3
3,68 und 2,74 (Triplett, 7-Stellung, HO-CH2CH2-S-) Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), ycm-': 1740, 1675 Ultraviolettabsorptionsspektrum, kmax mit (Phosphorsäurepuffer vom pH-Wert 6,86):
270 (± = 9450)
Die Ausgangsverbindungen lassen sich wie folgt herstellen:
:
Beispiel A
7 ss-Bromacetamido-7 ot-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- 3-cephem-4-carbonsäure
Ein Becher wird mit 808 mg Bromacetylbromid und 1,030 g Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid beschickt und das erhaltene Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf versetzt man das Gemisch mit 5 ml Methylenchlorid, worauf man das so erhaltene Gemisch mit einer Lösung von 879 mg 7ss-(D-tert.-Butoxycarbonylamino-5'- carboxyvaleramido) -7 a-methoxy-3 -carbamoyloxymethyl-3 -cephem-4-carbonsäuredibenzhydrylester in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Hierauf wird der Becher mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Gemisch vereinigt. Das Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit einer Mischung von Eis und Kochsalz mit 1 g Natriumhydrogencarbonat, worauf man das Reaktionsgemisch mit 20 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und es während 30 Minuten in ausreichender Weise schüttelt. Die Methylenchloridschicht wird mit den Waschflüssigkeiten, welche man beim Waschen der wässrigen Schicht mit 10 ml Methylenchlorid erhält, vereinigt und das Gemisch zweimal mit 20 ml einer 20 %igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,194 g rohen 7P-[D-5'-tert.-Butoxy- carbonylamino-5'-carboxyvaleryl)-bromacetylaminoj-3-carba- moyloxymethyl-7a-methoxy-3 -cephem-4-carbonsäurebenz- hydrylester in Form eines gelben Karamels erhält.
Das so erhaltene, gelbe Karamel wird in 1 ml Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und die erhaltene Lösung während 5 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Die erhaltene, gelbe, viskose Paste wird in 20 ml Äthylacetat und 20 ml eines 0,2-molaren Phosphorsäurepuffermittels bei einem pH-Wert von 7,5 gelöst und die Lösung in einen Scheidetrichter übergeführt und gründlich geschüttelt. Nachdem sich die Phasen getrennt haben, wird der pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von in-Salzsäure auf 2,5 eingestellt und die wässrige Schicht fünfmal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 300 mg des gewünschten Produktes in Form eines Karamels erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDsCN + D2O), Ï ppm: 5,12 (Singulett, H in 6-Stellung) 3,95 (Singulett, BrCH2CO) 3,53 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) Ultraviolettabsorptionsspektrum, k CH3CH, mit: max
263 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), v cm-l:
1780, 1700 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): (a) Entwicklerlösungsmittel: Mischung von n-Butanol,
Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 5:4:1 Rt-Wert = 0,53 (b) Entwicklerlösungsmittel:
Mischung von Methanol und
Chloroform im Verhältnis von 1:1 Rt-Wert = 0,44
Beispiel B
7 B-Chloracetamido-7 cr-methoxy3 -carbamoyloxymethyl-3 - cephem-4-carbonsäure
In ähnlicher Weise wie in Beispiel A wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man anstelle von Bromacetylbromid Chloracetylchlorid verwendet, wobei man die Nachbehandlungen in der gleichen Weise wie im Beispiel A durchführt. Auf diese Weise erhält man gleichfalls das gewünschte Produkt in Form eines Karamels.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D2O), 6 ppm: 5,1 (Singulett, H in 6-Stellung) 3,48 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) 4,11 (Singulett, SICH20) Ultraviolettabsorptionsspektrum, Xmax, mit (Phosphorsäurepuffer vom pH-Wert 6,86):
264 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), v cm-l:
1780,1700 Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Entwicklerlösungsmittel: Mischung von Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:1 Rf-Wert = 0,35
Beispiel C
3-Acetoxymethyl-7 P-chloracetamido-7 a-methoxy 3-cephem-4-carbonsäure
438,5 mg 3-Acetoxymethyl-7ss-chloracetamido-7a-meth- oxy-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester werden in 0,4 ml Anisol gelöst, worauf man diese Lösung mit 0,8 ml Trifluoressigsäure versetzt.
Das Gemisch wird dann während 5 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt. Alsdann wird das Reaktionsgemisch rasch zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit n-Hexan gewaschen und in 5 ml einer 0,25 molaren Phosphorsäurepufferlösung (pH = 7,5) gelöst und die Lösung durch Zugabe einer 5 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 60 %iger Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die ausgefällte, ölige Substanz mit Äthylacetat extrahiert. Dann wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 276 mg des gewünschten Produktes in Form eines amorphen Pulvers erhält.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CD3CN + D2O), 6 ppm: 5,08 (Singulett, H in 6-Stellung) 4,08 (Singulett, C1CH2CO) 3,55 (Singulett, OCH3 in 7-Stellung) Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Entwicklerlösungsmittel: Mischung von Chloroform und Methanol im Verhältnis von 9:1 Rr-Wert = 0,41
Beispiel D 7ss-Chloracetamido-7 a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-
2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
27,6 g des Dinatriumsalzes der 7ss-(D-5-Amino-5-carboxy- valeramido)3 -carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3 -cephem-4- carbonsäure werden in 1090 ml einer 5 %igen wässrigen Dikaliumphosphatlösung gelöst und die Lösung mit 715 ml Aceton versetzt.
Hierauf versetzt man die Lösung mit 8,1 g 4-Dimethylaminopyridin und stellt den pH-Wert durch Zugabe einer wässrigen 2,5n-Natriumhydroxydlösung auf 9,5 ein. Dann versetzt man mit 34,5 ml tert.-Butoxycarbonylazid, worauf man das Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur unter Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 9,0 bis 9,5 schüttelt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4OC stehen gelassen und dann mit 1000 ml Äthylacetat versetzt und in ausreichender Weise geschüttelt. Die wässrige Schicht wird gesammelt und mit einer weiteren Menge von 1000 ml Äthylacetat versetzt. Hierauf wird der pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 0 bis 20C auf 2,5 eingestellt.
Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 1200 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung so lange gewaschen, bis der pH-Wert der Waschflüssigkeit 4 bis 5 erreicht hat. Dann wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Lösungsmittel erhält man 22,1 g 7 ss-(D-5-tert.-But- oxycarbonylamino-5-carboxyvaieramido )3-carbamoyloxyme- thyl-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure. Die so erhaltene Verbindung wird zu einer Phosphorsäurepufferlösung mit einem pH-Wert von 7,0, welche 10 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol enthält, hinzugegeben und das Gemisch während 30 Minuten bei 95oC geschüttelt.
Dann wird der pH-Wert unter Eiskühlung und unter Zugabe von Salzsäure auf 2,5 eingestellt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung so lange gewaschen, bis der pH-Wert der Waschflüssigkeiten ungefähr 4 bis ungefähr 5 erreicht hat.
Hierauf wird der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird die so erhaltene Lösung mit einer Ätherlösung, welche 20 g Diphenyldiazomethan enthält, versetzt und das Gemisch während 2 Stunden geschüttelt.
Dann wird nacheinander mit einer 20 %igen Natriumchloridlösung und einer 5 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst, auf einer mit Kieselgel beschickten Säule adsorbiert und mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (Mischungsverhältnis 1 Mol% pro 1 Mol%) eluiert. Nachdem das Lösungsmittel aus dem Eluierungsmittel abdestilliert worden ist, erhält man den 7 p- (D-5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-7 a methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäuredibenzhydrylester.
Hierauf werden 5 Millimol der so erhaltenen Verbindung in 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung einem Gemisch von 2,26 g Chloracetylchlorid und 2,26 g Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid hinzugegeben, wobei man diese Lösung zuvor während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen hatte. Das erhaltene Gemisch wird während 100 Stunden auf 40 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in eine 5 %ige wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und das Gemisch während 30 Minuten geschüttelt. Die organische Schicht wird dann gesammelt und mit einer 20 %gen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der gewaschenen Lösung abdestilliert und der Rückstand in 5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure gelöst.
Die Lösung wird während 5 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in einer 1-molaren Phosphorsäurepufferlösung (pH = 7,5) gelöst und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die wässrige Schicht sammelt und den pH-Wert durch Zugabe von ln-Salzsäure auf 2,5 einstellt. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert, wobei man 7ss-
Chloracetamido-7 a-methoxy-3-(1 -methyltetrazol-2-yl) -thio- methyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines amorphen Pulvers erhält.