Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen Derivate der Formel I, worin Rl für niederes Alkyl steht R2 Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl. niederes Alkoxy oder, falls R2 Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rs Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen. indem man in Verbindungen der Formel II. worin RI, R2, R3 R4 und Rs obige Bedeutung besitzen die CN-Gruppe zur COOH-Gruppe hydrolysiert und die Verbindungen der Formel I als Säure oder als Salze gewinnt.
Die durch R und R4 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Methoxygruppen.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Verbindungen der Formel II z. B. in Gegenwart stark saurer oder stark basischer Katalysatoren wie z. B. konzentrierter Salzsäure, 20 bis 75%ihrer Schwefelsäure oder 10 bis 5057eigen Alkalihydroxidlösungen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Äthanol, Amylalkohol oder Athylenglykol oder Dioxan während ca. 3 bis 24 Stunden auf Temperaturen zwischen ca. 60 und 1600C, gegebenenfalls im Bombenrohr erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu und können beispielsweise wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Formel lla. worin Rl. R2, R3 und Rs obige Bedeutung besitzen, und Rl für niederes Alkyl steht, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel llb. worin Rl, R2, R3 und Rs obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R4 obige Bedeutung besitzt, und X für Chlor, Brom, Jod, eine RlSO2- Gruppe. worin R4 obige Bedeutung besitzt, oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, alkyliert.
Die Alkylierung kann beispielsweise so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel IIb in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise in flüssigem Ammoniak oder einem organischen aprotischen, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder in einem Äther wie Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran oder auch in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit Hilfe eines starken basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallsalzes, eines Alkalimetallamides wie Natriumamid, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalkoholats, in ihr Anion überführt und die erhaltene Reaktionsmischung mit einer Verbindung der Formel III bei Temperaturen von ca. - 50 bis ca. + 60 umsetzt.
Falls Rs in den Verbindungen der Formel lIb für Wasserstoff steht und nur eine Monoalkylierung am Kohlenstoff gewünscht wird, wird die Reaktion vorzugsweise in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart von nur äquivalenten Mengen Natriumamid bei tiefen Temperaturen durchgeführt und das Alkylierungsmittel nur langsam zugegeben.
b) Verbindungen der Formel llc, worin Ri, R2 und R3 obige
Bedeutung besitzen, können z. B. erhalten werden, indem man
Verbindungen der Formel lid, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid mit Methyljodid umsetzt.
c) Verbindungen der Formel IId können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und X' Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Metallcyanid umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man Alkalimetallcyanide wie Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder auch in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oder einem niederen Alkohol gegebenenfalls unter Zusatz eines Metalljodides wie Natriumjodid erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und 100o, vorzugsweise Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, betragen und die Reaktion kann zwischen ca. 2 und 24 Stunden dauern.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z. B.
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel behandelt, z. B. mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden. Beispielsweise wird die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. - 25 und 0 durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel V sind neu und können z. B.
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R6 für niederes Alkyl steht, reduziert.
Die Reduktion kann z. B. mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydrobis (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Verbindungen der Formel VI können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, vorzugsweise in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der Formel VIII oder VIIIa, worin Rl und X' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach einer zur Phenolätherdarstellung gebräuchlichen Methode veräthert.
Als basische Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallalkoholate, Natriumamid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel benutzt werden. Als Lösungsmittel können z. B. ein niederer Alkohol oder ein Di-(nieder)alkylamid einer niederen Carbonsäure wie Dimethylformamid, oder ein Überschuss des Alkylierungsmittels dienen. Als besonders günstig erwiesen sich z. B. die Reaktion mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid und die Umsetzung mit Dimethylsul- fat unter Zusatz von 5057ciger Natriumhydroxidlösung.
Verbindungen der Formel VII können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel IX wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen alipha tischen Alkohol wie Athanol durchgeführt. In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel IX wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel IXa, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel IX können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel X, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, in bekannter Weise erhalten werden.
Verbindungen der Formel X können beispielsweise durch Umsetzung von ss-Mercaptopropionsäurealkylestern der Formel XI, worin R6 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen und welche ihrerseits durch Reaktion von Phenylessigsäurederivaten der Formel XIII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, mit Bromsuccinimid erhalten werden, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von ca. 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht und im subchronischen Granulombeutel-Test in Dosen von ca. 20 bis 80 mg/kg Körpergewicht. Die Substanzen können als Antiphlogistika bzw.
zur Hemmung des Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 30 bis 300 mg. Als besonders wirksam erwiesen sich beispielsweise die 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure und die 2-(4-Methoxy-5-phenyl-5-thienyl)-propionsäure und deren Salze bzw. Derivate, insbesondere die (+)-2-(4-Methoxy-5 phenyl-3 -thienyl)propionsäure .
Die neuen Substanzen besitzen ebenfalls eine arthritishemmende Wirkung. So wirken sie im Freund-Adjuvans-Arthritis Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend und können daher zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten abgewandt werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 100 bis 500 mg. Als besonders geeignet erwiesen sich beispielsweise die 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure und deren Salze bzw. Derivate, insbesondere die (+ )-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure
2 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril werden unter Zugabe von wenig Äthanol während 18 Stunden in 40 ml 2N Natronlauge am Rückfluss gekocht. Dann wird mit 2N Schwefelsäure kongosauer gestellt, mit Äther extrahiert und die ätherische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft den Äther und kristallisiert die zurückbleibende Titelverbindung aus Äther/Pentan um. Smp. 88 bis 940.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 10 g 4-Hydroxy-5 -phenyl-3-thiophencarbonsäureäthyl- ester werden mit 0,97 g in 40 ml Dimethylformamid dispergiertem Natriumhydrid während 15 Minuten auf 600 erhitzt.
Dann werden zu dem wieder auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisch 5,5 g in 20 ml Dimethylformamid gelöstes Methyljodid zugetropft und 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessendwird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchloridschicht mit eisgekühlter 2N Natronlauge ausgezogen. Der nach Eindampfen der mit Natriumchloridlösung gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridphase zurückbleibende rohe 4-Methoxy-5 -phenyl-3-thiophencarbonsäure- äthylester wird im Hockmann-Kolben destilliert (Kp. 0,(19 = 1440) und kristallisiert beim Erkalten. Smp. 55 bis 570.
b) Zueiner Aufschlämmung von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 1 Tetrahydrofuran wird während 2 Stunden eine Lösung von 542 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäureäthylester in 1,5 1 Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft und das Reaktionsgemisch noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nur leicht exotherme Reaktion kann durch zweitweiliges Kühlen mit Eiswasser auf einer Reaktionstemperatur von 20 bis 35 gehalten werden. Anschliessend wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung unter guter Kühlung zersetzt. Man verdünnt mit 2 1 Benzol, filtriert den entstehenden Niederschlag ab, wäscht mit Benzol nach und dampft die vereinigten Filtrate ein.
Der verbleibende rohe 4-Methoxy-5-phenyl-3-thienylalkohol wird im fld'ckmann-Kolben destilliert, Kp. o.l = 139 bis 1410; gelbes Öl.
c) Eine Lösung von 533 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylalkohol in 1,5 1 Chloroform wird bei -20 tropfenweise mit 316 g Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 200 gerührt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die mit verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformphase wird eingedampft.und das zurückbleibende rohe 4 Methoxy-5-phenyl-4-thenylchlorid im Hickmann-Kolben destilliert, Kp. o,l = 1380. Man erhält das 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid als viskoses Öl, welches nach längerem Stehen kristallisiert.
d) Zu 37 g Natriumcyanid und 15 g Natriumjodid in 60 ml Wasser und 500 ml Aceton wird unter Rühren eine Lösung von 150 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid in 200 ml Aceton zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Aceton abgedampft und der Rückstand an Benzol/ Wasser verteilt. Nach Eindampfen der Benzolphase verbleibt das rohe 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril als gelber Rückstand und wird im Hickmann-Kolben destilliert, Kp. o = 1460.
Beispiel 2
5-(4-Fluorphenyl-4-methoxy-3 -thiophenessigsäure 5 -(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3 -thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 114 bis 1160 (aus Äther/Petrol äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 5 -(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure- äthylester: hergestellt analog Beispiel la). Kp. o,ls = 1600.
Smp. des aus Athanol umkristallisierten Produktes: 94 bis 950.
b) 5-(4-Fluorphenyl)-4methoxy-3-thenvlalkohol. heroestellt analog Beispiel lb). Die rohe Verbindung wird nach Trocknen am Hochvakuum bei 500 direkt weiterverarbeitet.
c) 5(4-Huorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlon.d, hergestellt analog Beispiel lc). Das ölige Produkt wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 3
5 -(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3 -thiophenessigsäure
5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 85 bis 87 (aus Äther/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden.
a) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure äthylester hergestellt analog Beispiel la). Smp. 98 bis 101 (aus Methanol).
b) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlon.d, hergestellt analog Beispiel lc). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril.
hergestellt analog Beispiel ld). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 4
4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 101 bis 104 (ab 80 sintern, aus Äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäureäthylester. hergestellt analog Beispiel la). 4-Methoxy-5-(4methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäureäthylester wird durch Destillation im Hickmann-Kolben gereinigt. Kp. o.l = 160% viskoses Ö1. das beim Abkühlen kristallin erstarrt.
b) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thenylchlorid. hergestellt analog Beispiel lc). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
d) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld). Die Verbindung kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther rein aus. Smp. 75 bis 77
Beispiel 5
5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure 5 -(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 101 bis 103 (aus Aceton/Petrol äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Mischung aus 58 g einer SOQigen Natriumhydriddispersion und 500 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre 160,0 g 0-Mercaptopropionsäureäthylester bei 60 innerhalb von 90 Minuten zugetropft, das Gemisch weitere 30 Minuten bei 90o gerührt. auf 250 abkühlen gelassen und eine Lösung von 330 g a-Brom-3-chlorphenylessigsäureäthylester in 500 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Eiskühlung mit Wasser ausgeschüttelt. Beim Einengen der Toluolphase bleibt der (x-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3-chlor- phenylessigsäureäthylester als gelbes viskoses Öl zurück und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Zu einer aus 55 g Natrium hergestellten Natriumäthylatsuspension in 11 Toluol wird eine Lösung von 358 g rohem a-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol-3-chlorphenylessigsäureäthylester in 500 ml Toluol während 60 Minuten zugetropft, das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und weitere 7 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf ein Gemisch aus Eis und i 2N Schwefelsäure gegossen.
Beim Einengen der mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschenen organischen Phase bleibt der rohe 5-(3-Chlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester zurück und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) Zu einer Lösung von 315 g 5-(3-Chlorphenyl)tetrahydro4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester in 500 ml Äthanol werden bei 60400 ml einer 30 40%igen Wasserstoffperoxidlö- sung zugetropft, die Reaktionsmischung eine weitere Stunde auf 60 gehalten, im Eisbad gekühlt, durch Zugabe von 2 1 Wasser verdünnt, und mit Benzol extrahiert. Der nach Einengen der Benzolphase zurückbleibende 5-(3-Chlorphenyl)-4hydroxy-3-thiophencarbonsäureäthylester wird aus Methanol um kristallisiert. Smp. 84 bis 870.
d) 5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure- äthylester. hergestellt analog Beispiel la). Smp. des aus Äthanol/Petroläther umkristallisierten Produktes: 74 bis 760.
e) 5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel Ib). farbloses viskoses Öl. Kp. o,l = 154 bis 1550.
f) 5 -(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Das Rohprodukt wird als gelbes viskoses Öl erhalten und direkt weiterverarbeitet.
g) 5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Kp. 0.08 = 164 bis 166q gelbes viskoses 01.
Beispiel 6
4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe Ver bindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt,
Elutionsmittel: Toluol. Smp. der Titelverbindung: 60 bis 620 (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von 18 g Natrium in 400 ml Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 100 g a-Mercaptopropion- säureäthylester bei 5 bis 10 zugetropft, dann werden 157 g a Chlor-o-tolylessigsäureäthylester zugetropft, wobei die Tem peratur 400 nicht überschreiten darf; das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde am
Rückfluss gekocht, eingeengt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Der nach Einengen der mit Natriumchloridlösung gewaschenen organischen Phase als orangenes Öl erhaltene rohe a-[2-(Carbäthoxy)-äthylthio]-o-tolylessigsäureäthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-o-tolyl-3 -thiophencarbonsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 5b). Die rohe Verbindung wird als orangenes Öl erhalten und ohne Reinigung weiterver arbeitet.
c) 4-Hydroxy-5-o-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch zwischen eiskalter 5 zeiger Natriumchlorid lösung und Chloroform verteilt, die organische mit Natrium chloridlösung und mit einer Eisen-II-Sulfatlösung gewaschene
Phase eingeengt und das erhaltene Öl an Kieselgel chromato graphiert, wobei die Verbindung mit Toluol eluiert wird. Smp.
3 bis 45 (aus Pentan).
d) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt und das hierbei erhaltene Ol ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
e) Eine Lösung von 87 g des vorstehend beschriebenen Esters in 400 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch von 185 ml einer 70%gen benzolischen Lösung von Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat und 400 ml Toluol bei 600 zugetropft, die Mischung 21/2 Stunden bei 600 gerührt und anschliessend unter Eiskühlung 120 ml 30 %ige Natronlauge zugetropft, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Beim Einengen der mit 2 N Natronlauge und Natriumchloridlösung gewaschenen Toluolphase erhält man den rohen 4-Methoxy-5-o-tolyl-3thenylalkohol als Öl, welches direkt weiterverarbeitet wird.
f) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel Ic). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
g) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld) Reaktionszeit 7 Stunden. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und die nach Elution mit Toluol als gelbes Öl erhaltene Verbindung direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 7
4-Methoxy-5-m-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 89 bis 90 (aus Äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-m-tolylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6a). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-m-tolyl-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Die als Öl erhaltene rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) 4-Hydroxy-5-m-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6c). Die rohe ölige Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester hergestellt analog Beispiel 6d). Die ölige rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
e) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die ölige rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
f) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
g) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 6g). Die Verbindung wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 8
4-Methoxy-5 -p-tolyl-3 -thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 88 bis 90 (aus Äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-p-tolylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6a). Die rohe ölige Verbindung wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-p-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 5b). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die Verbindung mit Toluol eluiert. Smp. 75 bis 760 (aus Pentan).
c) 4-Hydroxy-5-p-tolyl-3-thioophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6c). Smp. 74 bis 75o (aus Pentan).
d) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6d). Die ölige Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
e) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
f) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3 -thenylchlorid, hergestellt analog eispiel lc). D als Öl anfallende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
g) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 6g). Die ölige Verbindung wird direkt weiter verarbeitet.
Beispiel 9
5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure 5 -(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 97 bis 100o (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio] -2-chlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 6a), Reaktionszeit 15
Stunden bei Raumtemperatur. Die als viskoses rötliches Öl anfallende Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 5-(2-Chlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbon- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die mit Toluol eluierte ölige Verbindung direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(2-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 6c). Smp. 47 bis 490.
d) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel la). Die als Öl erhaltene rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe ölige Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
f) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel 1c). Die ölige rohe Verbindung wird ohne
Reinigung weiterverarbeitet.
g) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 6g). Die ölige Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 10 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umge setzt. Smp. der Titelverbindung: 107 bis 109 (aus Diäthyl äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer im Ölbad auf 100 erwärmten Lösung von
120,5 g Natriumcyanid in 96 ml Wasser, tropft man eine Lösung von 310 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 600 ml Äthanol und erhitzt das Gemisch 1 i/2 Stunden am Rückfluss. Dann wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt und das nach Einengen des Ätherextraktes verbleibende rohe ölige 2,4-Dichlorphenylacetonitril im Hochvakuum destilliert. Kp.
0,03 = 140 bis 1430.
b) Eine Lösung von 80,0 g 2,4-Dichlorphenylacetonitril in
510 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, mit 15 ml Wasser versetzt und weitere 3 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt und die getrocknete Ben zolphase eingeengt. Der zurückbleibende rohe 2*4-Dichlor- phenylessigsäureäthylester wird im Hochvakuum destilliert.
Kp. lullS = 90.
c) 95.0 g 2.4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, 80,3 g N Bromsuccinimid und 0*6 g Dibenzoylperoxid werden in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf - 20 wird das Succinimid abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck völlig eingeengt. Der zurückbleibende ölige rohe a-Brom-2,4-dichlorphenylessigsäure äthylester wird im Hochvakuum destilliert. Kp = 113 bis 1150.
d) a-['-(Carbäthoxy)äthylthio]-2n4-dichlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 6a), Lösungsmittel: Benzol, Reaktionszeit 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 500. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis Wasser gegossen, mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert, die Benzolphase abgetrennt. mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die zurückbleibende ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,3; Adsorbens: Kie segel: Fliessmittel: Benzol; n24D 1,5330) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-4-thiophencar- bonsäureäthylester. hergestellt analog Beispiel 5b), Reaktionszeit 16 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf eine Eiswasser-Salzsäuremischung von pH 3 gegossen, die wässrige Phase mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigten, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschenen organischen Phasen eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 69 bis 71n f) 5-(2,4-Di chlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester. hergestellt analog Beispiel 5c), Reaktionszeit 18 Stunden im Ölbad bei 600. Nach Kühlung der Reaktionsmi schung auf - l 100 scheidet sich die Verbindung kristallin ab.
wird abfiltriert und zweimal mit kaltem Äthanol gewaschen.
Smp. 105 bis 107 g) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Reaktionszeit 20 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen mit 1 N Salzsäure auf pH 4 gestellt mit Diäthyläther extrahiert und die mit einer gesäctig- ten Natriumchloridlösung gewaschene und über Tierkohle gereinigte organische Phase eingeengt. Die zurückbleibende Verbindung wird aus Diäthyläther/Pentan 1:2 umkristallisiert.
Smp. 78 bis 80).
h) 5-(2,4-Di chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe Verbindung (Rf-Wert pos65 Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform/Äthanol 9:1) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
i) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Kp. ().Oh = 150 bis 160.
j) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led), Reaktionszeit 4 Stunden bei 60'. Die rohe ölige Verbindung (Rf-Wert 0,35; Adsorbend: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 11
5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 90 bis 92 (aus Diäthyläther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-Brom-3-fluorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lot). Kp. 13 = 138 bis 140 b) ci-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3-fluorphenylessigsäure äthylester, heregestellt analog Beispiel 10d). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,3; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel; Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(3-Fluorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 10e). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,5; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 10f). Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert, die organische Phase eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand an der lOfachen Menge Kieselsäure mit Chloroform chromatographiert, wobei die Verbindung in den ersten Fraktionen anfällt. Smp. 600 (aus Pentan); Rf-Wert 0,6 (Adsorbens: Kieselgel: Fliessmittel: Chloroform).
e) 5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 10g). Smp. 62 bis 640 (aus Diäthyläther/Pentan).
F) 5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,65, Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform/Äthanol 9:1) wird direkt weiterverarbeitet.
g) 5-(3 -Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,6; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
h) 5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Die rohe ölige Verbindung (Rf-Wert 0,45; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 12 5-(3 ,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5 -(3 *4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 125 bis 1270 (aus Diäthyl äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 3.4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lOb). Kp. o.l = 115 ; n2Z 1,5310.
b) o.-Brom-3,4-dichlorpehenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 10c). KP. o,l = 1460; n25 1,5650.
c) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3,4-dichlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 6a), Reaktionszeit 3 Stunden im Eisbad. Die rohe Verbindung wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Kp. 0.04 = 1550.
d) Zu einer Lösung von 18,3 g des vorstehend beschriebenen Esters in 50 ml Toluol tropft man bei 00 eine Suspension von Natriumäthylat (hergestellt aus 1,3 g Natrium und 50 ml Äthanol) in 50 ml Toluol, rührt das Gemisch noch 11/2 Stunden bei Raumtemperatur giesst sodann auf ein Gemisch von 100 g Eis, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Äther.
Der nach Einengen der mit Wasser gewaschenen und mit Tierkohle gereinigten organischen Phase zurückbleibende rohe 5-(3 ,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester (Rf-Wert 0,3: Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Benzol/Äthanol/konzentrierter Ammoniak 75:15:10) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Zur Aufarbeitung tropft man in das noch warme Reaktionsgemisch 40 ml Wasser und lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die halbkristalline rohe Verbindung wird abfiltriert, in Benzol aufgenommen, die Benzolphase mehrmals mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Nach Umkristailisa- tion aus Chloroform/Pentan schmilzt die Verbindung bei 103 bis 1050.
f) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel 10g). Smp. 87 bis 890 (aus Diäthyläther/Pentan).
g) 5 -(3 ,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe Verbindung wird durch Destillation am Hochvakuum gereinigt. Kp. o.l = 170 bis
1800; Smp. 91 bis 920 (aus Äther/Pentan).
h) 5-(3 ,4-DichlorphenylZ-4-methoxy-3 -thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Reaktionszeit 24 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Chloroform/Pentan kristallisiert.
Smp. 67 bis 680.
i) 5-(3 ,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3 -thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld). Die ölige Verbindung (Rf
Wert 0,4; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 13
5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umge setzt. Smp. der schwachgelben Titelverbindung: 123 bis 1260 (aus Benzol/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol]-34-dimethoxyphenylessig- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6a). Die rohe Ver bindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-tetrahydro-4-oxo-3-thiophen- carbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Die rohe ölige Verbindung kristallisiert beim Anspritzen mit Ätha nol. Smp. 79 bis 800 (aus Äthanol).
c) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbon säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Beim Abküh len der Reaktionsmischung kristallisiert die Verbindung in
Form leicht gelb gefärbter Kristalle aus. Smp. 80 bis 820 (aus Äthanol).
d) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbon säureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Die rohe ölige
Verbindung wird durch Destillation im Hickmann-Kolben gereinigt. Kp. 0,05 = 1830; Smp. 74 bis 770 (aus Petroläther).
e) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Reaktionszeit 2'/2 Stunden bei
Raumtemperatur. Die als viskoses Öl verbleibende rohe Titel verbindung kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther. Smp.
79 bis 820.
f) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-4-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Beim Einengen der gereinigten organischen Phase kristallisiert die Verbindung aus. Smp. 94 bis 970 (aus Äther/Petroläther).
g) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetoni tril, hergestellt analog Beispiel led). Die als viskoses Öl anfal lende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 14 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure
4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
der Titelverbindung: 630 (aus Äther/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3 -thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Reaktionszeit 3 Stunden bei
600. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit der 2 fachen Menge leicht angesäuerten Wassers versetzt und mit
Benzol extrahiert. Die organische Phase wird unter Eiskühlung mit 2 N Natronlauge ausgeschüttelt, mit gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen und eingeengt. Die als viskoses gelbes Öl zurückbleibende rohe Verbindung wird durch Destillation im Hickmann-Kolben gereinigt. Kp. 0,05 = 1400.
b) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die als viskoses gelbes Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die als viskoses gelbes Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
d) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 15 4-Äthoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure
4-Äthoxy-5-phenyl-4-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 53 bis 570 (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Athoxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la) aus 4-Hydroxy-5-phenyl-3thiophencarbonsäureäthylester und Äthyljodid. Die Rohverbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 4-Äthoxy-4-phenyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die Rohverbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 4-Äthoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die Rohrverbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 4-Äthoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Die Rohverbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 16 2-(4-Methoxy-Sphenyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3 -thienyl)propionitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 50 %iger Natronlauge umgesetzt. Reaktionszeit 16 Stunden. Smp. des Racemates der Titelverbindung: 101 bis 1020 (aus Äther-Petroläther).
a) (-)-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure
Das Racemat der 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure wird in der zwölffachen Menge Aceton gelöst mit der berechneten Menge Cinchonidin versetzt. Nach 3 Stunden filtriert man den kristallisierten Niederschlag, welcher das Cinchonidinsalz der (-)-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)- propionsäure stark angespeichert enthält, ab und kristallisiert mehrmals aus Äthanol um. Smp. des Cinchonidinsalzes: 131 bis 1340 [a]D = (-) 970 (in Äthanol, c = 1).
Die aus dem Cinchonidinsalz hergestellte freie Säure bildet ein zähes Harz [a]D = (-)760 (in Chloroform, c = 1).
Smp. des Natriumsalzes der (-)-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3thienyl)propionsäure: 200 bis 2020 (aus Äthanol) [a]D = (-)19,5 (in Wasser, c = 1).
b) (+ )-2-(4-Methoxy-5-phenyl--thienyl)propionsäure
Die nach Abfiltrieren des vorstehend auskristallisierten
Cinchonidinsalzes erhaltenen Mutterlaugen werden mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der nach Einengen der Ätherphase verbleibende Rückstand, welcher die (+ )2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionsäure stark angereichert enthält, wird mit der berechneten Menge (- Methylbenzylamin in ein Salz überführt und dieses mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Smp. des a-Methylbenzylaminsalzes: 154 bis 1570, [a]D = (+)260 (ion Äthanol, c = 1).
Die aus dem a-Methylbenzylaminsalz hergestellte freie Säure bildet ein zähes Harz, [a]D = (+)760 (in Chloroform, c = 1). Smp. des Natriumsalzes der (+ )-2-(4-Methoxy-5-phe- nyl-3-thienyl)propionsäure 201 bis 3030 (aus Äthanol) []D = 19.5 (in Wasser, c = 1).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 5.6 g Kalium-tert.-butylat in 80 ml Äther werden unter Stickstoffatmosphäre mit einer ätherischen Lösung von 11.5 g 4-Methoxv-5-phenyl-3-thiophenacetonitril versetzt. Dann werden langsam 7,8 g Methyljodid zugetropft, das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend mit Eiswasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 7- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril zurück und wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 17 2-[4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thienyl]-propionsäure
2-[4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenes Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 99 bis 101 (aus Äther'Petroläther).
Beispiel 18 '-[5-(4-Chlorphenvl )-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel l6a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 82".
Beispiel 19 2-5-(4-Fluorphenyl )-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thienyljpropionitril (hergestellt analog 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 101 bis 103". (aus Ather/Petroläther).
Beispiel 20 2-[5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyljpropionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 77 bis 78 , (aus Petroläther/Äther).
Beispiel 21 2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)hexansäure 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)hexansäurenitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 68 bis 69, (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 22 2-(4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol' Essigsäureäthylester 19:1) gereinigt. Smp. der Titelverbindung: 71 bis 72", (aus Pentan).
Beispiel 23
2-(4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 82 bis 85". (aus Pentan).
Beispiel 24 2-(4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 22 beschriebe nen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 86 bis 880. (aus Pentan).
Beispiel 25 2-[5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbin dung: 108 bis 1100, (aus Äther/Pentan).
Beispiel 26 2-[5-(2-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbin dung: 75 bis 77 (aus Äther/Pentan).
Beispiel 27 2-[5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbin dung: 78 bis 800 (aus Äther/Pentan).
Beispiel 28 2-[5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propion- säure
2-[5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-ffiienyl]propioni tril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. 10 g der rohen Titel verbindung werden in 25 ml Methanol gelöst, mit 24 ml 1 N
Natronlauge versetzt und die Mischung zur Trockne einge dampft. Das so erhalte'ne Natriumsalz der Titelverbindung -wird dreimal mit absolutem Äthanol abgedampft, am Hochva Vakuum bei 700 getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Smp.
245 bis 2470.
Beispiel 29 2(4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure '-(4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 28 beschriebe nen Verfahren umgesetzt. Smp. des Natirumsalzes der Titel verbindung: 213 bis 2150 (aus Aceton).
Beispiel Bespiel 30
2-(4-Äthoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure
2-(4-Äthoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebe nen Verfahren umgesetzt und die rohe Titelverbindung analog
Beispiel 28 ins Kaliumsalz überführt. Smp. des Kaliumsalzes der Titelverbindung: 2180 (aus Aceton/Äther).
Beispiel 31 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)buttersäure
2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)butyronitril (hergestellt analog Beispiel 16a) aus 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenace tonitril und Äthyljodid wird nach dem in Beispiel 16 beschrie benen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 79 bis 81) (aus Äther/Petroläther).
Smp. des Kaliumsalzes der Titelverbindung: 208 bis 2100 (aus
Aceton/Äther).
Beispiel 32 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thiophenessigsäure 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3 -thiophenacetoni tril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 98 bis 100o (aus Äther/
Petroläther).
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt erhalten werden: a) o-Brom-m-trifluormethylphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 10c), Reaktionszeit 24 Stunden.
Die ölige rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt.
Kp. 12 = 1330.
b) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-m-trifluormethylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 5a). Die rohe ölige Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. o,ol = 130 bis 1400.
c) 5-(m-Trifluormethylphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophen-carbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b).
Die Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(m-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5a). Beim Abkühlen der mit Wasser versetzten Reaktionsmischung kristallisiert die Verbindung aus. Smp. 98 bis 99o (aus wässrigem Äthanol).
e) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Reaktionszeit 16 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Der nach Einengen der getrockneten Methylenchloridphase erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Kieselgelsäure chromatographiert, wobei die Verbindung mit Benzol eluiert wird. Die zuerst eluierten Fraktionen enthalten Nebenprodukte und werden verworfen. Die später eluierten Fraktionen werden eingedampft und die verbleibende Verbindung destilliert. Kp. 0,05 = 121 bis 1240, 25 = 1,5395.
f) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. 0,07 = 1290, D25 = 1,5612.
g) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. 0,05 = 121 bis 1230, 23 =
1,5620.
h) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Reaktionszeit 5 Stunden.
Die rohe Verbindung wird an Methylenchlorid/Wasser verteilt, die Methylenchloridphase eingeengt und die Verbindung durch Destillation in einem Luftbad von 130 bis 1400 bei 0,01 mm Hg gereinigt.
Beispiel 33
4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 93 bis 95 (aus Äther/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu 11,7 g o-Methoxy-mandelsäureäthylester tropft man
14 ml Thionylchlorid und rührt die Mischung 4 Stunden bei
Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss.
Der nach Einengen der Reaktionsmischung verbleibende rohe a-Chlor-o-methoxyphenylessigsäureäthylester wird durch
Destillation gereinigt. Kp. 0,04 = 103 bis 1050 b) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-o-methoxyphenylessigsäure äthylester, hergestellt durch Umsetzung von P-Mercaptopro pionsäureäthylester mit a-Chlor-o-methoxyphenylessigsäure- äthylester, analog Beispiel 6a). Die Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(2-Methoxyphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencar bonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Reaktions zeit 2 Stunden bei 600. Die rohe Verbindung wird direkt wei terverarbeitet.
d) 4-Hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäu reäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert die Verbindung aus. Smp.
95 bis 97o (aus Äthanol).
e) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 32e). Smp. 53 bis 550.
f) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Kp. 0,02 = 160 bis 1700.
g) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel 1c). Die rohe Verbindung wird im Kugelrohr destilliert. Kp. 0,02 = 170 bis 1900.
h) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 32h). Kp. 0,05 170 bis 1800.
Beispiel 34 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 93 bis 960 (aus Äther/Petrol äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden.
a) eine Lösung von 321,3 g 2,5-Dichlormandelsäure in 1300 ml absolutem Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt, 18 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit 2 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 2,5-Dichlormandelsäureäthylester wird im Vakuum destilliert. Kp. 0,3 = 116 bis 1170.
b) Eine Lösung von 270,5 g 5,5-Dichlormandelsäureäthylester in 700 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur portionsweise mit 227 g Phosphorpentachlorid- versetzt, die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht, eingeengt und der ölige Rückstand in 500 ml Äthanol eingerührt. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemepratur gerührt, das Äthanol im Vakuum verdampft und der zurückbleibende cc- Chlor-2,5-dichlorphenylessigsäureäthylester destilliert. Kp. 0,5 = 1080.
c) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol]-2,5-dichlorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5a). Reaktionszeit 2 Stunden bei 00 und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. ool = 155 bis 1650.
d) 5-(2,5-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencar- bonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Reaktionszeit 1 Stunde bei 600. Smp. der Verbindung: 84 bis 860 (aus Äthanol/Wasser).
e) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Beim Abkühlen der mit Wasser versetzetn Reaktionslösung kristallisiert die Verbindung aus. Smp. 113 bis 1150 (aus 80%igem Äthanol).
f) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel 32e). Smp. 78 bis 800.
g) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Kp. 0,05 = 155 bis 1600.
h) 5-(2,5 -Dichlorphenyl)-4-methoxy-4-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Kp. 0,07 = 1370.
i) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 32h). Kp. 0,03 = 1580.
Beispiel 35
2-[5-(m-Trifluormethylphenyl)-4-methoxy-3-thienylpropion- säure
2-[-(m-Trifluormethylphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propio- nitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 106 bis 1090 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 36 ' -[5 -( -Methoxyphenyl)-4-methoxy-3 -thienyl]-propionsäure
2-[5-(2-Methoxyphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitn.l (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 113 bis 1150 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 37 2-[5-( 25-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]-propionsäure 2- .5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 108 bis 112" (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 38 2-Methyl-2-(4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl)-propionsäure
2-Methyl-2-(4-methoxy-5-phenyl-3-thienylpropionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) aus 2-(4-Methoxy-5-phenyl3-thienyl)-propionitril und Methyljodid wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 134 bis 1370 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 39
2-Methyl-3-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)-hexansäure
2-Methyl-2-(4-methoxy-5 -phenyl-3-thienyl)hexansäurenitril (hergestellt analog Beispiel 16a) aus 2-(4-Methoxy-5-phenyl-:3- thienyl)propionitril und Butyljodid) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 126 bis 1270 (aus Äther/Petroläther).
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