Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thiophen Derivate der Formel I, worin Rl für niederes Alkyl steht R2 Wasserstoff, Chlor, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet, R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, niederes Alkyl. niederes Alkoxy oder, falls R2 Wasserstoff bedeutet, auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und Rs Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Salzen. indem man in Verbindungen der Formel II. worin RI, R2, R3 R4 und Rs obige Bedeutung besitzen die CN-Gruppe zur COOH-Gruppe hydrolysiert und die Verbindungen der Formel I als Säure oder als Salze gewinnt.
Die durch R und R4 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methyl oder Methoxygruppen.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse der Verbindungen der Formel II z. B. in Gegenwart stark saurer oder stark basischer Katalysatoren wie z. B. konzentrierter Salzsäure, 20 bis 75%ihrer Schwefelsäure oder 10 bis 5057eigen Alkalihydroxidlösungen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols wie Äthanol, Amylalkohol oder Athylenglykol oder Dioxan während ca. 3 bis 24 Stunden auf Temperaturen zwischen ca. 60 und 1600C, gegebenenfalls im Bombenrohr erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt werden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu und können beispielsweise wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Formel lla. worin Rl. R2, R3 und Rs obige Bedeutung besitzen, und Rl für niederes Alkyl steht, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel llb. worin Rl, R2, R3 und Rs obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R4 obige Bedeutung besitzt, und X für Chlor, Brom, Jod, eine RlSO2- Gruppe. worin R4 obige Bedeutung besitzt, oder den Rest einer organischen Sulfonsäure steht, alkyliert.
Die Alkylierung kann beispielsweise so erfolgen, dass man Verbindungen der Formel IIb in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise in flüssigem Ammoniak oder einem organischen aprotischen, vorzugsweise polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder in einem Äther wie Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran oder auch in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, mit Hilfe eines starken basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallsalzes, eines Alkalimetallamides wie Natriumamid, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalkoholats, in ihr Anion überführt und die erhaltene Reaktionsmischung mit einer Verbindung der Formel III bei Temperaturen von ca. - 50 bis ca. + 60 umsetzt.
Falls Rs in den Verbindungen der Formel lIb für Wasserstoff steht und nur eine Monoalkylierung am Kohlenstoff gewünscht wird, wird die Reaktion vorzugsweise in flüssigem Ammoniak, in Gegenwart von nur äquivalenten Mengen Natriumamid bei tiefen Temperaturen durchgeführt und das Alkylierungsmittel nur langsam zugegeben.
b) Verbindungen der Formel llc, worin Ri, R2 und R3 obige
Bedeutung besitzen, können z. B. erhalten werden, indem man
Verbindungen der Formel lid, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid mit Methyljodid umsetzt.
c) Verbindungen der Formel IId können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und X' Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Metallcyanid umsetzt.
Vorzugsweise verwendet man Alkalimetallcyanide wie Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder auch in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oder einem niederen Alkohol gegebenenfalls unter Zusatz eines Metalljodides wie Natriumjodid erfolgen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50 und 100o, vorzugsweise Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, betragen und die Reaktion kann zwischen ca. 2 und 24 Stunden dauern.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und können z. B.
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel behandelt, z. B. mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden. Beispielsweise wird die Reaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin bei niederen Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. - 25 und 0 durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel V sind neu und können z. B.
erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R6 für niederes Alkyl steht, reduziert.
Die Reduktion kann z. B. mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydrobis (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Verbindungen der Formel VI können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, vorzugsweise in Form ihrer Salze, mit Verbindungen der Formel VIII oder VIIIa, worin Rl und X' obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels nach einer zur Phenolätherdarstellung gebräuchlichen Methode veräthert.
Als basische Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallalkoholate, Natriumamid oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel benutzt werden. Als Lösungsmittel können z. B. ein niederer Alkohol oder ein Di-(nieder)alkylamid einer niederen Carbonsäure wie Dimethylformamid, oder ein Überschuss des Alkylierungsmittels dienen. Als besonders günstig erwiesen sich z. B. die Reaktion mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid und die Umsetzung mit Dimethylsul- fat unter Zusatz von 5057ciger Natriumhydroxidlösung.
Verbindungen der Formel VII können z. B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, oxidiert.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel IX wird vorteilhafterweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, polaren Lösungsmittel, z. B. in einem niederen alipha tischen Alkohol wie Athanol durchgeführt. In einem solchen Lösungsmittel liegt eine Verbindung der Formel IX wahrscheinlich teilweise in Form einer Verbindung der Formel IXa, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, vor. Als Oxidationsmittel kann beispielsweise Luftsauerstoff, Wasserstoffperoxid, Chlor, Bromsuccinimid, Braunstein, Kaliumpermanganat, Bleidioxid u.a.m. verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel IX können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel X, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, in bekannter Weise erhalten werden.
Verbindungen der Formel X können beispielsweise durch Umsetzung von ss-Mercaptopropionsäurealkylestern der Formel XI, worin R6 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel XII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen und welche ihrerseits durch Reaktion von Phenylessigsäurederivaten der Formel XIII, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, mit Bromsuccinimid erhalten werden, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallalkoholats, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen antiphlogistische Eigenschaften, wie sich durch Tierversuche zeigen lässt. So hemmen sie bei Ratten die Ödembildung im Carrageen-Pfotenödem-Test in Dosen von ca. 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht und im subchronischen Granulombeutel-Test in Dosen von ca. 20 bis 80 mg/kg Körpergewicht. Die Substanzen können als Antiphlogistika bzw.
zur Hemmung des Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 30 bis 300 mg. Als besonders wirksam erwiesen sich beispielsweise die 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure und die 2-(4-Methoxy-5-phenyl-5-thienyl)-propionsäure und deren Salze bzw. Derivate, insbesondere die (+)-2-(4-Methoxy-5 phenyl-3 -thienyl)propionsäure .
Die neuen Substanzen besitzen ebenfalls eine arthritishemmende Wirkung. So wirken sie im Freund-Adjuvans-Arthritis Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca. 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht schwellungshemmend und können daher zur Prophylaxe und Behandlung von Arthritis und rheumatischen Krankheiten abgewandt werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa 100 bis 500 mg. Als besonders geeignet erwiesen sich beispielsweise die 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure und deren Salze bzw. Derivate, insbesondere die (+ )-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure
2 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril werden unter Zugabe von wenig Äthanol während 18 Stunden in 40 ml 2N Natronlauge am Rückfluss gekocht. Dann wird mit 2N Schwefelsäure kongosauer gestellt, mit Äther extrahiert und die ätherische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft den Äther und kristallisiert die zurückbleibende Titelverbindung aus Äther/Pentan um. Smp. 88 bis 940.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) 10 g 4-Hydroxy-5 -phenyl-3-thiophencarbonsäureäthyl- ester werden mit 0,97 g in 40 ml Dimethylformamid dispergiertem Natriumhydrid während 15 Minuten auf 600 erhitzt.
Dann werden zu dem wieder auf Raumtemperatur abgekühlten Reaktionsgemisch 5,5 g in 20 ml Dimethylformamid gelöstes Methyljodid zugetropft und 21/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessendwird auf Eis gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchloridschicht mit eisgekühlter 2N Natronlauge ausgezogen. Der nach Eindampfen der mit Natriumchloridlösung gewaschenen und über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchloridphase zurückbleibende rohe 4-Methoxy-5 -phenyl-3-thiophencarbonsäure- äthylester wird im Hockmann-Kolben destilliert (Kp. 0,(19 = 1440) und kristallisiert beim Erkalten. Smp. 55 bis 570.
b) Zueiner Aufschlämmung von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 1 Tetrahydrofuran wird während 2 Stunden eine Lösung von 542 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäureäthylester in 1,5 1 Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft und das Reaktionsgemisch noch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nur leicht exotherme Reaktion kann durch zweitweiliges Kühlen mit Eiswasser auf einer Reaktionstemperatur von 20 bis 35 gehalten werden. Anschliessend wird das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung unter guter Kühlung zersetzt. Man verdünnt mit 2 1 Benzol, filtriert den entstehenden Niederschlag ab, wäscht mit Benzol nach und dampft die vereinigten Filtrate ein.
Der verbleibende rohe 4-Methoxy-5-phenyl-3-thienylalkohol wird im fld'ckmann-Kolben destilliert, Kp. o.l = 139 bis 1410; gelbes Öl.
c) Eine Lösung von 533 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylalkohol in 1,5 1 Chloroform wird bei -20 tropfenweise mit 316 g Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 200 gerührt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die mit verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformphase wird eingedampft.und das zurückbleibende rohe 4 Methoxy-5-phenyl-4-thenylchlorid im Hickmann-Kolben destilliert, Kp. o,l = 1380. Man erhält das 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid als viskoses Öl, welches nach längerem Stehen kristallisiert.
d) Zu 37 g Natriumcyanid und 15 g Natriumjodid in 60 ml Wasser und 500 ml Aceton wird unter Rühren eine Lösung von 150 g 4-Methoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid in 200 ml Aceton zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Aceton abgedampft und der Rückstand an Benzol/ Wasser verteilt. Nach Eindampfen der Benzolphase verbleibt das rohe 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril als gelber Rückstand und wird im Hickmann-Kolben destilliert, Kp. o = 1460.
Beispiel 2
5-(4-Fluorphenyl-4-methoxy-3 -thiophenessigsäure 5 -(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3 -thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 114 bis 1160 (aus Äther/Petrol äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 5 -(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure- äthylester: hergestellt analog Beispiel la). Kp. o,ls = 1600.
Smp. des aus Athanol umkristallisierten Produktes: 94 bis 950.
b) 5-(4-Fluorphenyl)-4methoxy-3-thenvlalkohol. heroestellt analog Beispiel lb). Die rohe Verbindung wird nach Trocknen am Hochvakuum bei 500 direkt weiterverarbeitet.
c) 5(4-Huorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlon.d, hergestellt analog Beispiel lc). Das ölige Produkt wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 3
5 -(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3 -thiophenessigsäure
5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 85 bis 87 (aus Äther/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden.
a) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure äthylester hergestellt analog Beispiel la). Smp. 98 bis 101 (aus Methanol).
b) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlon.d, hergestellt analog Beispiel lc). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril.
hergestellt analog Beispiel ld). Die rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 4
4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 101 bis 104 (ab 80 sintern, aus Äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäureäthylester. hergestellt analog Beispiel la). 4-Methoxy-5-(4methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäureäthylester wird durch Destillation im Hickmann-Kolben gereinigt. Kp. o.l = 160% viskoses Ö1. das beim Abkühlen kristallin erstarrt.
b) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thenylchlorid. hergestellt analog Beispiel lc). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
d) 4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld). Die Verbindung kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther rein aus. Smp. 75 bis 77
Beispiel 5
5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure 5 -(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 101 bis 103 (aus Aceton/Petrol äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Mischung aus 58 g einer SOQigen Natriumhydriddispersion und 500 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre 160,0 g 0-Mercaptopropionsäureäthylester bei 60 innerhalb von 90 Minuten zugetropft, das Gemisch weitere 30 Minuten bei 90o gerührt. auf 250 abkühlen gelassen und eine Lösung von 330 g a-Brom-3-chlorphenylessigsäureäthylester in 500 ml Toluol zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Eiskühlung mit Wasser ausgeschüttelt. Beim Einengen der Toluolphase bleibt der (x-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3-chlor- phenylessigsäureäthylester als gelbes viskoses Öl zurück und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Zu einer aus 55 g Natrium hergestellten Natriumäthylatsuspension in 11 Toluol wird eine Lösung von 358 g rohem a-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol-3-chlorphenylessigsäureäthylester in 500 ml Toluol während 60 Minuten zugetropft, das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und weitere 7 Stunden am Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen auf ein Gemisch aus Eis und i 2N Schwefelsäure gegossen.
Beim Einengen der mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschenen organischen Phase bleibt der rohe 5-(3-Chlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester zurück und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) Zu einer Lösung von 315 g 5-(3-Chlorphenyl)tetrahydro4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester in 500 ml Äthanol werden bei 60400 ml einer 30 40%igen Wasserstoffperoxidlö- sung zugetropft, die Reaktionsmischung eine weitere Stunde auf 60 gehalten, im Eisbad gekühlt, durch Zugabe von 2 1 Wasser verdünnt, und mit Benzol extrahiert. Der nach Einengen der Benzolphase zurückbleibende 5-(3-Chlorphenyl)-4hydroxy-3-thiophencarbonsäureäthylester wird aus Methanol um kristallisiert. Smp. 84 bis 870.
d) 5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure- äthylester. hergestellt analog Beispiel la). Smp. des aus Äthanol/Petroläther umkristallisierten Produktes: 74 bis 760.
e) 5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel Ib). farbloses viskoses Öl. Kp. o,l = 154 bis 1550.
f) 5 -(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Das Rohprodukt wird als gelbes viskoses Öl erhalten und direkt weiterverarbeitet.
g) 5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Kp. 0.08 = 164 bis 166q gelbes viskoses 01.
Beispiel 6
4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe Ver bindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt,
Elutionsmittel: Toluol. Smp. der Titelverbindung: 60 bis 620 (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von 18 g Natrium in 400 ml Äthanol werden unter Stickstoffatmosphäre 100 g a-Mercaptopropion- säureäthylester bei 5 bis 10 zugetropft, dann werden 157 g a Chlor-o-tolylessigsäureäthylester zugetropft, wobei die Tem peratur 400 nicht überschreiten darf; das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde am
Rückfluss gekocht, eingeengt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Der nach Einengen der mit Natriumchloridlösung gewaschenen organischen Phase als orangenes Öl erhaltene rohe a-[2-(Carbäthoxy)-äthylthio]-o-tolylessigsäureäthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-o-tolyl-3 -thiophencarbonsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 5b). Die rohe Verbindung wird als orangenes Öl erhalten und ohne Reinigung weiterver arbeitet.
c) 4-Hydroxy-5-o-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch zwischen eiskalter 5 zeiger Natriumchlorid lösung und Chloroform verteilt, die organische mit Natrium chloridlösung und mit einer Eisen-II-Sulfatlösung gewaschene
Phase eingeengt und das erhaltene Öl an Kieselgel chromato graphiert, wobei die Verbindung mit Toluol eluiert wird. Smp.
3 bis 45 (aus Pentan).
d) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol) gereinigt und das hierbei erhaltene Ol ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
e) Eine Lösung von 87 g des vorstehend beschriebenen Esters in 400 ml Toluol werden unter Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch von 185 ml einer 70%gen benzolischen Lösung von Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat und 400 ml Toluol bei 600 zugetropft, die Mischung 21/2 Stunden bei 600 gerührt und anschliessend unter Eiskühlung 120 ml 30 %ige Natronlauge zugetropft, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Beim Einengen der mit 2 N Natronlauge und Natriumchloridlösung gewaschenen Toluolphase erhält man den rohen 4-Methoxy-5-o-tolyl-3thenylalkohol als Öl, welches direkt weiterverarbeitet wird.
f) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel Ic). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
g) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld) Reaktionszeit 7 Stunden. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und die nach Elution mit Toluol als gelbes Öl erhaltene Verbindung direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 7
4-Methoxy-5-m-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 89 bis 90 (aus Äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-m-tolylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6a). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-m-tolyl-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Die als Öl erhaltene rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) 4-Hydroxy-5-m-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6c). Die rohe ölige Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester hergestellt analog Beispiel 6d). Die ölige rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
e) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die ölige rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
f) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
g) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 6g). Die Verbindung wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 8
4-Methoxy-5 -p-tolyl-3 -thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 88 bis 90 (aus Äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-p-tolylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6a). Die rohe ölige Verbindung wird ohne Reinigung direkt weiterverarbeitet.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-p-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthyl- ester, hergestellt analog Beispiel 5b). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die Verbindung mit Toluol eluiert. Smp. 75 bis 760 (aus Pentan).
c) 4-Hydroxy-5-p-tolyl-3-thioophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6c). Smp. 74 bis 75o (aus Pentan).
d) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6d). Die ölige Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
e) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die als Öl anfallende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
f) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3 -thenylchlorid, hergestellt analog eispiel lc). D als Öl anfallende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
g) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 6g). Die ölige Verbindung wird direkt weiter verarbeitet.
Beispiel 9
5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure 5 -(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 97 bis 100o (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio] -2-chlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 6a), Reaktionszeit 15
Stunden bei Raumtemperatur. Die als viskoses rötliches Öl anfallende Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 5-(2-Chlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbon- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die mit Toluol eluierte ölige Verbindung direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(2-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 6c). Smp. 47 bis 490.
d) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel la). Die als Öl erhaltene rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe ölige Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
f) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel 1c). Die ölige rohe Verbindung wird ohne
Reinigung weiterverarbeitet.
g) 5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 6g). Die ölige Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 10 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umge setzt. Smp. der Titelverbindung: 107 bis 109 (aus Diäthyl äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer im Ölbad auf 100 erwärmten Lösung von
120,5 g Natriumcyanid in 96 ml Wasser, tropft man eine Lösung von 310 g 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 600 ml Äthanol und erhitzt das Gemisch 1 i/2 Stunden am Rückfluss. Dann wird das Äthanol bei vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt und das nach Einengen des Ätherextraktes verbleibende rohe ölige 2,4-Dichlorphenylacetonitril im Hochvakuum destilliert. Kp.
0,03 = 140 bis 1430.
b) Eine Lösung von 80,0 g 2,4-Dichlorphenylacetonitril in
510 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, mit 15 ml Wasser versetzt und weitere 3 Stunden am Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in Benzol aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt und die getrocknete Ben zolphase eingeengt. Der zurückbleibende rohe 2*4-Dichlor- phenylessigsäureäthylester wird im Hochvakuum destilliert.
Kp. lullS = 90.
c) 95.0 g 2.4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, 80,3 g N Bromsuccinimid und 0*6 g Dibenzoylperoxid werden in 350 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf - 20 wird das Succinimid abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck völlig eingeengt. Der zurückbleibende ölige rohe a-Brom-2,4-dichlorphenylessigsäure äthylester wird im Hochvakuum destilliert. Kp = 113 bis 1150.
d) a-['-(Carbäthoxy)äthylthio]-2n4-dichlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 6a), Lösungsmittel: Benzol, Reaktionszeit 30 Minuten bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 500. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis Wasser gegossen, mit 0,5 N Salzsäure neutralisiert, die Benzolphase abgetrennt. mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die zurückbleibende ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,3; Adsorbens: Kie segel: Fliessmittel: Benzol; n24D 1,5330) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-4-thiophencar- bonsäureäthylester. hergestellt analog Beispiel 5b), Reaktionszeit 16 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf eine Eiswasser-Salzsäuremischung von pH 3 gegossen, die wässrige Phase mit Diäthyläther ausgeschüttelt und die vereinigten, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschenen organischen Phasen eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 69 bis 71n f) 5-(2,4-Di chlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester. hergestellt analog Beispiel 5c), Reaktionszeit 18 Stunden im Ölbad bei 600. Nach Kühlung der Reaktionsmi schung auf - l 100 scheidet sich die Verbindung kristallin ab.
wird abfiltriert und zweimal mit kaltem Äthanol gewaschen.
Smp. 105 bis 107 g) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Reaktionszeit 20 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen mit 1 N Salzsäure auf pH 4 gestellt mit Diäthyläther extrahiert und die mit einer gesäctig- ten Natriumchloridlösung gewaschene und über Tierkohle gereinigte organische Phase eingeengt. Die zurückbleibende Verbindung wird aus Diäthyläther/Pentan 1:2 umkristallisiert.
Smp. 78 bis 80).
h) 5-(2,4-Di chlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe Verbindung (Rf-Wert pos65 Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform/Äthanol 9:1) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
i) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Kp. ().Oh = 150 bis 160.
j) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led), Reaktionszeit 4 Stunden bei 60'. Die rohe ölige Verbindung (Rf-Wert 0,35; Adsorbend: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 11
5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 90 bis 92 (aus Diäthyläther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-Brom-3-fluorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lot). Kp. 13 = 138 bis 140 b) ci-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3-fluorphenylessigsäure äthylester, heregestellt analog Beispiel 10d). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,3; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel; Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(3-Fluorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 10e). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,5; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(3-Fluorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 10f). Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert, die organische Phase eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand an der lOfachen Menge Kieselsäure mit Chloroform chromatographiert, wobei die Verbindung in den ersten Fraktionen anfällt. Smp. 600 (aus Pentan); Rf-Wert 0,6 (Adsorbens: Kieselgel: Fliessmittel: Chloroform).
e) 5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäure äthylester, hergestellt analog Beispiel 10g). Smp. 62 bis 640 (aus Diäthyläther/Pentan).
F) 5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,65, Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform/Äthanol 9:1) wird direkt weiterverarbeitet.
g) 5-(3 -Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die ölige rohe Verbindung (Rf-Wert 0,6; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
h) 5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Die rohe ölige Verbindung (Rf-Wert 0,45; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 12 5-(3 ,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5 -(3 *4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 125 bis 1270 (aus Diäthyl äther/Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: a) 3.4-Dichlorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel lOb). Kp. o.l = 115 ; n2Z 1,5310.
b) o.-Brom-3,4-dichlorpehenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 10c). KP. o,l = 1460; n25 1,5650.
c) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-3,4-dichlorphenylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 6a), Reaktionszeit 3 Stunden im Eisbad. Die rohe Verbindung wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. Kp. 0.04 = 1550.
d) Zu einer Lösung von 18,3 g des vorstehend beschriebenen Esters in 50 ml Toluol tropft man bei 00 eine Suspension von Natriumäthylat (hergestellt aus 1,3 g Natrium und 50 ml Äthanol) in 50 ml Toluol, rührt das Gemisch noch 11/2 Stunden bei Raumtemperatur giesst sodann auf ein Gemisch von 100 g Eis, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Äther.
Der nach Einengen der mit Wasser gewaschenen und mit Tierkohle gereinigten organischen Phase zurückbleibende rohe 5-(3 ,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarbonsäureäthylester (Rf-Wert 0,3: Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Benzol/Äthanol/konzentrierter Ammoniak 75:15:10) wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
e) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Zur Aufarbeitung tropft man in das noch warme Reaktionsgemisch 40 ml Wasser und lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die halbkristalline rohe Verbindung wird abfiltriert, in Benzol aufgenommen, die Benzolphase mehrmals mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Nach Umkristailisa- tion aus Chloroform/Pentan schmilzt die Verbindung bei 103 bis 1050.
f) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel 10g). Smp. 87 bis 890 (aus Diäthyläther/Pentan).
g) 5 -(3 ,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe Verbindung wird durch Destillation am Hochvakuum gereinigt. Kp. o.l = 170 bis
1800; Smp. 91 bis 920 (aus Äther/Pentan).
h) 5-(3 ,4-DichlorphenylZ-4-methoxy-3 -thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Reaktionszeit 24 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende Verbindung aus Chloroform/Pentan kristallisiert.
Smp. 67 bis 680.
i) 5-(3 ,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3 -thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel ld). Die ölige Verbindung (Rf
Wert 0,4; Adsorbens: Kieselgel; Fliessmittel: Chloroform) wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 13
5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umge setzt. Smp. der schwachgelben Titelverbindung: 123 bis 1260 (aus Benzol/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol]-34-dimethoxyphenylessig- säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 6a). Die rohe Ver bindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-tetrahydro-4-oxo-3-thiophen- carbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Die rohe ölige Verbindung kristallisiert beim Anspritzen mit Ätha nol. Smp. 79 bis 800 (aus Äthanol).
c) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbon säureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Beim Abküh len der Reaktionsmischung kristallisiert die Verbindung in
Form leicht gelb gefärbter Kristalle aus. Smp. 80 bis 820 (aus Äthanol).
d) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbon säureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Die rohe ölige
Verbindung wird durch Destillation im Hickmann-Kolben gereinigt. Kp. 0,05 = 1830; Smp. 74 bis 770 (aus Petroläther).
e) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Reaktionszeit 2'/2 Stunden bei
Raumtemperatur. Die als viskoses Öl verbleibende rohe Titel verbindung kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther. Smp.
79 bis 820.
f) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-4-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Beim Einengen der gereinigten organischen Phase kristallisiert die Verbindung aus. Smp. 94 bis 970 (aus Äther/Petroläther).
g) 5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetoni tril, hergestellt analog Beispiel led). Die als viskoses Öl anfal lende rohe Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 14 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure
4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp.
der Titelverbindung: 630 (aus Äther/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3 -thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la), Reaktionszeit 3 Stunden bei
600. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit der 2 fachen Menge leicht angesäuerten Wassers versetzt und mit
Benzol extrahiert. Die organische Phase wird unter Eiskühlung mit 2 N Natronlauge ausgeschüttelt, mit gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen und eingeengt. Die als viskoses gelbes Öl zurückbleibende rohe Verbindung wird durch Destillation im Hickmann-Kolben gereinigt. Kp. 0,05 = 1400.
b) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die als viskoses gelbes Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die als viskoses gelbes Öl anfallende rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
d) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Die rohe Verbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Beispiel 15 4-Äthoxy-5-phenyl-3-thiophenessigsäure
4-Äthoxy-5-phenyl-4-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 53 bis 570 (aus Pentan).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 4-Athoxy-5-phenyl-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la) aus 4-Hydroxy-5-phenyl-3thiophencarbonsäureäthylester und Äthyljodid. Die Rohverbindung wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) 4-Äthoxy-4-phenyl-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel lb). Die Rohverbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 4-Äthoxy-5-phenyl-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die Rohrverbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 4-Äthoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Die Rohverbindung wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 16 2-(4-Methoxy-Sphenyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3 -thienyl)propionitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 50 %iger Natronlauge umgesetzt. Reaktionszeit 16 Stunden. Smp. des Racemates der Titelverbindung: 101 bis 1020 (aus Äther-Petroläther).
a) (-)-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure
Das Racemat der 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure wird in der zwölffachen Menge Aceton gelöst mit der berechneten Menge Cinchonidin versetzt. Nach 3 Stunden filtriert man den kristallisierten Niederschlag, welcher das Cinchonidinsalz der (-)-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)- propionsäure stark angespeichert enthält, ab und kristallisiert mehrmals aus Äthanol um. Smp. des Cinchonidinsalzes: 131 bis 1340 [a]D = (-) 970 (in Äthanol, c = 1).
Die aus dem Cinchonidinsalz hergestellte freie Säure bildet ein zähes Harz [a]D = (-)760 (in Chloroform, c = 1).
Smp. des Natriumsalzes der (-)-2-(4-Methoxy-5-phenyl-3thienyl)propionsäure: 200 bis 2020 (aus Äthanol) [a]D = (-)19,5 (in Wasser, c = 1).
b) (+ )-2-(4-Methoxy-5-phenyl--thienyl)propionsäure
Die nach Abfiltrieren des vorstehend auskristallisierten
Cinchonidinsalzes erhaltenen Mutterlaugen werden mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der nach Einengen der Ätherphase verbleibende Rückstand, welcher die (+ )2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionsäure stark angereichert enthält, wird mit der berechneten Menge (- Methylbenzylamin in ein Salz überführt und dieses mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Smp. des a-Methylbenzylaminsalzes: 154 bis 1570, [a]D = (+)260 (ion Äthanol, c = 1).
Die aus dem a-Methylbenzylaminsalz hergestellte freie Säure bildet ein zähes Harz, [a]D = (+)760 (in Chloroform, c = 1). Smp. des Natriumsalzes der (+ )-2-(4-Methoxy-5-phe- nyl-3-thienyl)propionsäure 201 bis 3030 (aus Äthanol) []D = 19.5 (in Wasser, c = 1).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) 5.6 g Kalium-tert.-butylat in 80 ml Äther werden unter Stickstoffatmosphäre mit einer ätherischen Lösung von 11.5 g 4-Methoxv-5-phenyl-3-thiophenacetonitril versetzt. Dann werden langsam 7,8 g Methyljodid zugetropft, das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend mit Eiswasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleibt das rohe 7- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril zurück und wird direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 17 2-[4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thienyl]-propionsäure
2-[4-Methoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenes Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 99 bis 101 (aus Äther'Petroläther).
Beispiel 18 '-[5-(4-Chlorphenvl )-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel l6a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 82".
Beispiel 19 2-5-(4-Fluorphenyl )-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thienyljpropionitril (hergestellt analog 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 101 bis 103". (aus Ather/Petroläther).
Beispiel 20 2-[5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(3-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyljpropionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 77 bis 78 , (aus Petroläther/Äther).
Beispiel 21 2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)hexansäure 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)hexansäurenitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 68 bis 69, (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 22 2-(4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die rohe Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Toluol' Essigsäureäthylester 19:1) gereinigt. Smp. der Titelverbindung: 71 bis 72", (aus Pentan).
Beispiel 23
2-(4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 82 bis 85". (aus Pentan).
Beispiel 24 2-(4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thienyl)propionsäure 2-(4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 22 beschriebe nen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 86 bis 880. (aus Pentan).
Beispiel 25 2-[5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(2-Chlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbin dung: 108 bis 1100, (aus Äther/Pentan).
Beispiel 26 2-[5-(2-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbin dung: 75 bis 77 (aus Äther/Pentan).
Beispiel 27 2-[5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionsäure
2-[5-(3-Fluorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbin dung: 78 bis 800 (aus Äther/Pentan).
Beispiel 28 2-[5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propion- säure
2-[5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-ffiienyl]propioni tril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. 10 g der rohen Titel verbindung werden in 25 ml Methanol gelöst, mit 24 ml 1 N
Natronlauge versetzt und die Mischung zur Trockne einge dampft. Das so erhalte'ne Natriumsalz der Titelverbindung -wird dreimal mit absolutem Äthanol abgedampft, am Hochva Vakuum bei 700 getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Smp.
245 bis 2470.
Beispiel 29 2(4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure '-(4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 28 beschriebe nen Verfahren umgesetzt. Smp. des Natirumsalzes der Titel verbindung: 213 bis 2150 (aus Aceton).
Beispiel Bespiel 30
2-(4-Äthoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionsäure
2-(4-Äthoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebe nen Verfahren umgesetzt und die rohe Titelverbindung analog
Beispiel 28 ins Kaliumsalz überführt. Smp. des Kaliumsalzes der Titelverbindung: 2180 (aus Aceton/Äther).
Beispiel 31 2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)buttersäure
2-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)butyronitril (hergestellt analog Beispiel 16a) aus 4-Methoxy-5-phenyl-3-thiophenace tonitril und Äthyljodid wird nach dem in Beispiel 16 beschrie benen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 79 bis 81) (aus Äther/Petroläther).
Smp. des Kaliumsalzes der Titelverbindung: 208 bis 2100 (aus
Aceton/Äther).
Beispiel 32 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thiophenessigsäure 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3 -thiophenacetoni tril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 98 bis 100o (aus Äther/
Petroläther).
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt erhalten werden: a) o-Brom-m-trifluormethylphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 10c), Reaktionszeit 24 Stunden.
Die ölige rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt.
Kp. 12 = 1330.
b) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-m-trifluormethylessigsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 5a). Die rohe ölige Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. o,ol = 130 bis 1400.
c) 5-(m-Trifluormethylphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophen-carbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b).
Die Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
d) 5-(m-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5a). Beim Abkühlen der mit Wasser versetzten Reaktionsmischung kristallisiert die Verbindung aus. Smp. 98 bis 99o (aus wässrigem Äthanol).
e) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thiophencarbonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel la). Reaktionszeit 16 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Der nach Einengen der getrockneten Methylenchloridphase erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Kieselgelsäure chromatographiert, wobei die Verbindung mit Benzol eluiert wird. Die zuerst eluierten Fraktionen enthalten Nebenprodukte und werden verworfen. Die später eluierten Fraktionen werden eingedampft und die verbleibende Verbindung destilliert. Kp. 0,05 = 121 bis 1240, 25 = 1,5395.
f) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. 0,07 = 1290, D25 = 1,5612.
g) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. 0,05 = 121 bis 1230, 23 =
1,5620.
h) 4-Methoxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel led). Reaktionszeit 5 Stunden.
Die rohe Verbindung wird an Methylenchlorid/Wasser verteilt, die Methylenchloridphase eingeengt und die Verbindung durch Destillation in einem Luftbad von 130 bis 1400 bei 0,01 mm Hg gereinigt.
Beispiel 33
4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophenessigsäure
4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Smp. der Titelverbindung: 93 bis 95 (aus Äther/Petroläther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu 11,7 g o-Methoxy-mandelsäureäthylester tropft man
14 ml Thionylchlorid und rührt die Mischung 4 Stunden bei
Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden am Rückfluss.
Der nach Einengen der Reaktionsmischung verbleibende rohe a-Chlor-o-methoxyphenylessigsäureäthylester wird durch
Destillation gereinigt. Kp. 0,04 = 103 bis 1050 b) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthio]-o-methoxyphenylessigsäure äthylester, hergestellt durch Umsetzung von P-Mercaptopro pionsäureäthylester mit a-Chlor-o-methoxyphenylessigsäure- äthylester, analog Beispiel 6a). Die Verbindung wird direkt weiterverarbeitet.
c) 5-(2-Methoxyphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencar bonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Reaktions zeit 2 Stunden bei 600. Die rohe Verbindung wird direkt wei terverarbeitet.
d) 4-Hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäu reäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallisiert die Verbindung aus. Smp.
95 bis 97o (aus Äthanol).
e) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophencarbonsäure- äthylester, hergestellt analog Beispiel 32e). Smp. 53 bis 550.
f) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Kp. 0,02 = 160 bis 1700.
g) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel 1c). Die rohe Verbindung wird im Kugelrohr destilliert. Kp. 0,02 = 170 bis 1900.
h) 4-Methoxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 32h). Kp. 0,05 170 bis 1800.
Beispiel 34 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenessigsäure
5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung 93 bis 960 (aus Äther/Petrol äther).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden.
a) eine Lösung von 321,3 g 2,5-Dichlormandelsäure in 1300 ml absolutem Äthanol wird bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt, 18 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit 2 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 2,5-Dichlormandelsäureäthylester wird im Vakuum destilliert. Kp. 0,3 = 116 bis 1170.
b) Eine Lösung von 270,5 g 5,5-Dichlormandelsäureäthylester in 700 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur portionsweise mit 227 g Phosphorpentachlorid- versetzt, die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht, eingeengt und der ölige Rückstand in 500 ml Äthanol eingerührt. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemepratur gerührt, das Äthanol im Vakuum verdampft und der zurückbleibende cc- Chlor-2,5-dichlorphenylessigsäureäthylester destilliert. Kp. 0,5 = 1080.
c) a-[2-(Carbäthoxy)äthylthiol]-2,5-dichlorphenylessigsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5a). Reaktionszeit 2 Stunden bei 00 und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die rohe Verbindung wird durch Destillation gereinigt. Kp. ool = 155 bis 1650.
d) 5-(2,5-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-oxo-3-thiophencar- bonsäureäthylester, hergestellt analog Beispiel 5b). Reaktionszeit 1 Stunde bei 600. Smp. der Verbindung: 84 bis 860 (aus Äthanol/Wasser).
e) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel 5c). Beim Abkühlen der mit Wasser versetzetn Reaktionslösung kristallisiert die Verbindung aus. Smp. 113 bis 1150 (aus 80%igem Äthanol).
f) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophencarbonsäu- reäthylester, hergestellt analog Beispiel 32e). Smp. 78 bis 800.
g) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thenylalkohol, hergestellt analog Beispiel 6e). Kp. 0,05 = 155 bis 1600.
h) 5-(2,5 -Dichlorphenyl)-4-methoxy-4-thenylchlorid, hergestellt analog Beispiel lc). Kp. 0,07 = 1370.
i) 5-(2,5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thiophenacetonitril, hergestellt analog Beispiel 32h). Kp. 0,03 = 1580.
Beispiel 35
2-[5-(m-Trifluormethylphenyl)-4-methoxy-3-thienylpropion- säure
2-[-(m-Trifluormethylphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propio- nitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 106 bis 1090 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 36 ' -[5 -( -Methoxyphenyl)-4-methoxy-3 -thienyl]-propionsäure
2-[5-(2-Methoxyphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitn.l (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 113 bis 1150 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 37 2-[5-( 25-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]-propionsäure 2- .5-Dichlorphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 108 bis 112" (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 38 2-Methyl-2-(4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl)-propionsäure
2-Methyl-2-(4-methoxy-5-phenyl-3-thienylpropionitril (hergestellt analog Beispiel 16a) aus 2-(4-Methoxy-5-phenyl3-thienyl)-propionitril und Methyljodid wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 134 bis 1370 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 39
2-Methyl-3-(4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl)-hexansäure
2-Methyl-2-(4-methoxy-5 -phenyl-3-thienyl)hexansäurenitril (hergestellt analog Beispiel 16a) aus 2-(4-Methoxy-5-phenyl-:3- thienyl)propionitril und Butyljodid) wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. der Titelverbindung: 126 bis 1270 (aus Äther/Petroläther).
EMI9.1
EMI10.1
EMI11.1
The invention relates to a process for the preparation of new thiophene derivatives of the formula I, in which Rl is lower alkyl, R2 is hydrogen, chlorine, lower alkyl or lower alkoxy, and R3 is hydrogen, chlorine, bromine, lower alkyl. lower alkoxy or, if R2 is hydrogen, also stands for fluorine or trifluoromethyl, R4 is hydrogen or lower alkyl and Rs is hydrogen or methyl, and their salts.
According to the invention one arrives at the compounds of the formula I and their salts. by hydrolyzing the CN group to the COOH group in compounds of the formula II in which RI, R2, R3, R4 and Rs have the above meaning and the compounds of the formula I are obtained as acids or as salts.
The lower alkyl groups symbolized by R and R4 preferably consist of 1 to 4 carbon atoms. The lower alkyl or alkoxy groups symbolized by R2 and R3 preferably have 1 to 3 carbon atoms and are in particular methyl or methoxy groups.
The hydrolysis according to the invention of the compounds of formula II z. B. in the presence of strongly acidic or strongly basic catalysts such. B. concentrated hydrochloric acid, 20 to 75% of its sulfuric acid or 10 to 5057eigen alkali metal hydroxide solutions with water, optionally with the addition of a water-miscible organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. an alcohol such as ethanol, amyl alcohol or ethylene glycol or dioxane for about 3 to 24 hours at temperatures between about 60 and 1600C, optionally in a sealed tube.
The compounds of the formula I can be isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se and, if desired, converted into their salts.
The compounds of the formula II required as starting material are new and can be obtained, for example, as follows: a) Compounds of the formula IIa. wherein Rl. R2, R3 and Rs have the above meaning, and Rl stands for lower alkyl, can, for. B. be obtained by adding compounds of formula IIb. in which Rl, R2, R3 and Rs have the above meaning, with compounds of the formula III in which R4 has the above meaning, and X represents chlorine, bromine, iodine, an RlSO2 group. in which R4 has the above meaning or is the radical of an organic sulfonic acid, alkylated.
The alkylation can be carried out, for example, that compounds of the formula IIb in the presence of a solvent inert under the reaction conditions, for example in liquid ammonia or an organic aprotic, preferably polar solvent, such as. B. dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide or in an ether such as dimethoxyethane or tetrahydrofuran or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, with the help of a strong basic condensing agent, e.g. B. an alkali metal salt, an alkali metal amide such as sodium amide, an alkali metal hydride such as sodium hydride or an alkali metal alcoholate, converted into their anion and the reaction mixture obtained with a compound of the formula III at temperatures from about -50 to about +60.
If Rs in the compounds of formula Ib stands for hydrogen and only monoalkylation on the carbon is desired, the reaction is preferably carried out in liquid ammonia, in the presence of only equivalent amounts of sodium amide at low temperatures and the alkylating agent is added only slowly.
b) Compounds of the formula IIc, wherein Ri, R2 and R3 are above
Have meaning, z. B. can be obtained by
Reacts compounds of the formula lid, in which R1, R2 and R3 have the above meaning, in liquid ammonia in the presence of sodium amide with methyl iodide.
c) Compounds of formula IId can, for. B. be obtained by reacting compounds of the formula IV, in which R1, R2 and R3 have the above meaning and X 'is chlorine or bromine, with a metal cyanide.
Alkali metal cyanides such as sodium or potassium cyanide, or copper-I cyanide are preferably used. The reaction can be carried out, for example, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions or else in a mixture of water and an organic solvent, e.g. B. acetone or a lower alcohol optionally with the addition of a metal iodide such as sodium iodide. The reaction temperature can be between 50 and 100o, preferably the boiling point of the reaction mixture, and the reaction can last between about 2 and 24 hours.
The compounds of formula IV are new and can, for. B.
be obtained by treating compounds of the formula V, in which Rl, R2 and R3 have the above meanings, with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g. B. with thionyl or phosphorus halides. For example, the reaction is carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, for. B. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, optionally with the addition of an acid-binding agent such as pyridine or triethylamine at low temperatures, preferably at temperatures between about - 25 and 0 carried out.
The compounds of formula V are new and can, for. B.
be obtained by reducing compounds of the formula VI in which Rl, R2 and R3 have the above meanings and R6 stands for lower alkyl.
The reduction can e.g. B. with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) aluminate, etc. in an inert organic solvent under the reaction conditions, for. B.
an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, or an aromatic hydrocarbon such as benzene and is preferably carried out at room temperature.
Compounds of formula VI can, for. B. be obtained by compounds of the formula VII in which R2, R3 and R6 have the above meaning, preferably in the form of their salts, with compounds of the formula VIII or VIIIa, in which Rl and X 'have the above meaning, in the presence of a basic condensing agent etherified by a method commonly used to prepare phenol ethers.
As a basic condensing agent, for. B. alkali metal hydroxides, alkali metal alcoholates, sodium amide or sodium hydride can be used in a suitable solvent. As a solvent, for. B. a lower alcohol or a di (lower) alkylamide of a lower carboxylic acid such as dimethylformamide, or an excess of the alkylating agent. To be particularly favorable z. B. the reaction with alkyl halides in the presence of sodium hydride in dimethylformamide and the reaction with dimethyl sulfate with the addition of 5057ciger sodium hydroxide solution.
Compounds of formula VII can, for. B. be prepared by oxidizing compounds of the formula IX in which R2, R3 and R6 have the above meanings.
The oxidation of the compounds of the formula IX is advantageously carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. carried out in a lower aliphatic alcohol such as ethanol. In such a solvent, a compound of the formula IX is likely to be partially in the form of a compound of the formula IXa, in which R2, R3 and R6 are as defined above. Oxygen in the air, hydrogen peroxide, chlorine, bromosuccinimide, manganese dioxide, potassium permanganate, lead dioxide, etc. can be used as oxidizing agents. be used.
The compounds of the formula IX can be obtained in a known manner by cyclizing compounds of the formula X in which R2, R3 and R6 have the above meanings.
Compounds of the formula X can, for example, by reacting ss-mercaptopropionic acid alkyl esters of the formula XI, in which R6 has the above meaning, with compounds of the formula XII, in which R2, R3 and R6 have the above meaning and which in turn are produced by reaction of phenylacetic acid derivatives of the formula XIII, in which R2 , R3 and R6 have the above meaning, are obtained with bromosuccinimide, in the presence of a basic condensing agent, e.g. B. an alkali metal alcoholate, in an inert organic solvent under the reaction conditions.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
They have anti-inflammatory properties, as can be shown by animal experiments. In rats, for example, they inhibit edema formation in the carrageenan paw edema test in doses of approx. 5 to 30 mg / kg body weight and in the subchronic granuloma bag test in doses of approx. 20 to 80 mg / kg body weight. The substances can be used as anti-inflammatory drugs or
to inhibit exudation in inflammation or in edema use. The daily dose is around 30 to 300 mg. For example, 4-methoxy-5-phenyl-3-thiopheneacetic acid and 2- (4-methoxy-5-phenyl-5-thienyl) -propionic acid and their salts or derivatives, in particular the (+) - 2- (4-methoxy-5 phenyl-3-thienyl) propionic acid.
The new substances also have an arthritis-inhibiting effect. In the Freund's adjuvant arthritis latency test in rats, in doses of approx. 30 to 100 mg / kg body weight, they have an anti-swelling effect and can therefore be used for the prophylaxis and treatment of arthritis and rheumatic diseases. The daily dose is around 100 to 500 mg. For example, 2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid and its salts or derivatives, in particular (+) -2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl), have proven to be particularly suitable ) propionic acid.
The new compounds or their water-soluble, physiologically tolerable salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliary substances.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I.
4-methoxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acid
2 g of 4-methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitrile are refluxed with the addition of a little ethanol for 18 hours in 40 ml of 2N sodium hydroxide solution. Then it is made Congo acidic with 2N sulfuric acid, extracted with ether and the ethereal phase is washed with saturated sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulphate, the ether is evaporated and the remaining title compound is recrystallized from ether / pentane. M.p. 88 to 940.
The starting material can be obtained as follows: a) 10 g of ethyl 4-hydroxy-5-phenyl-3-thiophenecarboxylate are heated to 600 with 0.97 g of sodium hydride dispersed in 40 ml of dimethylformamide for 15 minutes.
5.5 g of methyl iodide dissolved in 20 ml of dimethylformamide are then added dropwise to the reaction mixture, which has been cooled to room temperature again, and the mixture is stirred at room temperature for 21/2 hours. It is then poured onto ice, extracted with methylene chloride, and the methylene chloride layer is extracted with ice-cold 2N sodium hydroxide solution. The crude ethyl 4-methoxy-5-phenyl-3-thiophenecarboxylate which remains after the methylene chloride phase has been washed with sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate has been evaporated down is distilled in a Hockmann flask (b.p. 0, (19 = 1440) and crystallizes on cooling. 55 to 570.
b) To a suspension of 100 g of lithium aluminum hydride in 1.5 1 of tetrahydrofuran, a solution of 542 g of 4-methoxy-5-phenyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester in 1.5 1 of tetrahydrofuran is added dropwise under a nitrogen atmosphere and the reaction mixture is added dropwise for a further 16 hours stirred at room temperature. The only slightly exothermic reaction can be kept at a reaction temperature of 20 to 35 by cooling it twice with ice water. The excess lithium aluminum hydride is then decomposed by adding saturated aqueous sodium sulfate solution with good cooling. It is diluted with 2 liters of benzene, the resulting precipitate is filtered off, washed with benzene and the combined filtrates are evaporated.
The remaining crude 4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl alcohol is distilled in a Fld'ckmann flask, boiling point o.l = 139 to 1410; yellow oil.
c) A solution of 533 g of 4-methoxy-5-phenyl-3-thenyl alcohol in 1.5 l of chloroform is treated dropwise at -20 with 316 g of thionyl chloride. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 200, the solvent evaporated and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform phase, washed with dilute sodium hydrogen carbonate solution and dried over magnesium sulphate, is evaporated and the crude 4-methoxy-5-phenyl-4-thenyl chloride that remains is distilled in a Hickmann flask, boiling point 0.1 = 1380. The 4-methoxy-5- phenyl-3-thenyl chloride as a viscous oil which crystallizes after prolonged standing.
d) To 37 g of sodium cyanide and 15 g of sodium iodide in 60 ml of water and 500 ml of acetone, a solution of 150 g of 4-methoxy-5-phenyl-3-thenyl chloride in 200 ml of acetone is added dropwise with stirring and the reaction mixture is then added for 20 hours Stirring heated to reflux. The acetone is then evaporated off and the residue is distributed in benzene / water. After evaporation of the benzene phase, the crude 4-methoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitrile remains as a yellow residue and is distilled in a Hickmann flask, boiling point o = 1460.
Example 2
5- (4-Fluorophenyl-4-methoxy-3-thiopheneacetic acid 5 - (4-fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
M.p. of the title compound: 114 to 1160 (from ether / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows: a) 5 - (4-fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester: prepared analogously to Example la). Kp. O, ls = 1600.
Melting point of the product recrystallized from ethanol: 94 to 950.
b) 5- (4-fluorophenyl) -4methoxy-3-thenyl alcohol. hero made analogous to example lb). The crude compound is processed further directly after drying in a high vacuum at 500.
c) 5 (4-Huophenyl) -4-methoxy-3-thenylchlon.d, prepared analogously to Example lc). The oily product is processed further directly.
d) 5- (4-fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to example ld). The raw compound is processed further directly.
Example 3
5 - (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophene acetic acid
5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
M.p. of the title compound: 85 to 87 (from ether / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows.
a) 5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester prepared analogously to Example la). M.p. 98 to 101 (from methanol).
b) 5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example Ib). The raw compound is processed further directly.
c) 5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thenylchlon.d, prepared analogously to Example lc). The raw compound is processed further directly.
d) 5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile.
produced analogously to example ld). The raw compound is processed further directly.
Example 4
4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thiophenacetic acid
4-Methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
Mp. Of the title compound: 101 to 104 (sinter from 80, from ether).
The starting product can be obtained as follows: a) 4-Methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester. produced analogously to example la). 4-Methoxy-5- (4methoxyphenyl) -3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester is purified by distillation in a Hickmann flask. Kp. O.l = 160% viscous oil. which solidifies in a crystalline manner on cooling.
b) 4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thenyl alcohol, prepared analogously to example lb). The raw compound is processed further without purification.
c) 4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thenyl chloride. produced analogously to example lc). The raw compound is processed further without purification.
d) 4-methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to example ld). The compound crystallizes out in pure form on trituration with petroleum ether. M.p. 75 to 77
Example 5
5- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiopheneacetic acid 5 - (3-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
M.p. of the title compound: 101 to 103 (from acetone / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows: a) To a mixture of 58 g of a SOQigen sodium hydride dispersion and 500 ml of toluene, 160.0 g of ethyl 0-mercaptopropionate are added dropwise over 90 minutes under a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred for a further 30 minutes at 90 °. Allowed to cool to 250 and a solution of 330 g of a-bromo-3-chlorophenylacetic acid ethyl ester in 500 ml of toluene was added dropwise. The reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature and then extracted with water while cooling with ice. When the toluene phase is concentrated, the ethyl (x- [2- (carbethoxy) ethylthio] -3-chlorophenyl acetic acid ethyl ester) remains as a yellow, viscous oil and is processed further without purification.
b) A solution of 358 g of crude a- [2- (carbethoxy) ethylthiol-3-chlorophenylacetic acid ethyl ester in 500 ml of toluene is added dropwise over 60 minutes to a sodium ethylate suspension prepared from 55 g of sodium in 11 toluene, and the reaction mixture is stirred for one hour at room temperature and heated to reflux for a further 7 hours and, after cooling, poured onto a mixture of ice and 2N sulfuric acid.
When the organic phase washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water is concentrated, the crude ethyl 5- (3-chlorophenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylate remains and is processed further without purification.
c) To a solution of 315 g of 5- (3-chlorophenyl) tetrahydro4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester in 500 ml of ethanol is added dropwise at 60400 ml of a 30 40% hydrogen peroxide solution, the reaction mixture is kept at 60 for a further hour Cooled ice bath, diluted by adding 2 l of water, and extracted with benzene. The ethyl 5- (3-chlorophenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylate remaining after concentrating the benzene phase is crystallized from methanol. M.p. 84 to 870.
d) 5- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester. produced analogously to example la). Mp. Of the product recrystallized from ethanol / petroleum ether: 74 to 760.
e) 5- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example Ib). colorless viscous oil. Kp. O, l = 154 to 1550.
f) 5 - (3-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). The crude product is obtained as a yellow viscous oil and further processed directly.
g) 5- (3-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example led). Bp. 0.08 = 164 to 166q yellow viscous 01.
Example 6
4-methoxy-5-o-tolyl-3-thiophene acetic acid
4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenacetonitrile is according to the in
Example 1 described method implemented. The crude compound is purified by chromatography on silica gel,
Eluent: toluene. M.p. of the title compound: 60 to 620 (from pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) To a solution of 18 g of sodium in 400 ml of ethanol 100 g of a-mercaptopropionic acid ethyl ester are added dropwise at 5 to 10 under a nitrogen atmosphere, then 157 g of chloro-o-tolylacetic acid ethyl ester are added dropwise, the Tem perature must not exceed 400; the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and 1 hour am
Boiled to reflux, concentrated and partitioned between water and ether. The crude a- [2- (carbethoxy) -ethylthio] -o-tolylacetic acid ethyl ester obtained after concentrating the organic phase washed with sodium chloride solution as an orange oil is further processed without purification.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-o-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). The crude compound is obtained as an orange oil and processed further without purification.
c) 4-Hydroxy-5-o-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5c). To work up the
Reaction mixture distributed between ice-cold 5 pointers sodium chloride solution and chloroform, the organic with sodium chloride solution and washed with an iron (II) sulfate solution
Phase concentrated and the resulting oil chromatographed on silica gel, the compound being eluted with toluene. M.p.
3 to 45 (from pentane).
d) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). The crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: toluene) and the oil obtained in this way is processed further without further purification.
e) A solution of 87 g of the ester described above in 400 ml of toluene is added dropwise under a nitrogen atmosphere to a mixture of 185 ml of a 70% benzene solution of sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate and 400 ml of toluene at 600, the mixture was stirred for 21/2 hours at 600 and then 120 ml of 30% sodium hydroxide solution were added dropwise while cooling with ice, diluted with 400 ml of water and extracted with toluene. Concentration of the toluene phase washed with 2N sodium hydroxide solution and sodium chloride solution gives the crude 4-methoxy-5-o-tolyl-3-thenyl alcohol as an oil, which is further processed directly.
f) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example Ic). The crude compound that occurs as oil is processed further without purification.
g) 4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example ld) reaction time 7 hours. The crude product is chromatographed on silica gel and the compound obtained as a yellow oil after elution with toluene is processed further directly.
Example 7
4-methoxy-5-m-3-thiophene acetic acid
4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. M.p. of the title compound: 89 to 90 (from ether / pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) a- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -m-tolylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6a). The crude compound that occurs as oil is processed further without purification.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-m-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). The crude compound obtained as an oil is processed further without purification.
c) 4-Hydroxy-5-m-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6c). The raw oily compound is processed further directly.
d) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester prepared analogously to Example 6d). The oily raw compound is further processed directly.
e) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The oily raw compound is further processed directly.
f) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). The raw compound that occurs as oil is processed further directly.
g) 4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example 6g). The compound is processed further without purification.
Example 8
4-methoxy-5-p-tolyl-3-thiophene acetic acid
4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. M.p. of the title compound: 88 to 90 (from ether / pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) a- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -p-tolylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6a). The raw oily compound is further processed directly without purification.
b) Tetrahydro-4-oxo-5-p-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). The crude product is purified by chromatography on silica gel and the compound is eluted with toluene. M.p. 75 to 760 (from pentane).
c) 4-Hydroxy-5-p-tolyl-3-thioophencarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6c). M.p. 74 to 75o (from pentane).
d) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6d). The oily compound is processed further directly.
e) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The raw compound that occurs as oil is processed further directly.
f) 4-methoxy-5-p-tolyl-3-thenyl chloride, prepared analogously to example lc). The crude compound obtained as oil is further processed directly.
g) 4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example 6g). The oily compound is processed further directly.
Example 9
5- (2-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiopheneacetic acid 5 - (2-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
M.p. of the title compound: 97 to 100o (from pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) a- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -2-chlorophenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6a), reaction time 15
Hours at room temperature. The compound, which occurs as a viscous reddish oil, is processed further without cleaning.
b) 5- (2-chlorophenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). The crude product is purified by chromatography on silica gel and the oily compound eluted with toluene is further processed directly.
c) 5- (2-chlorophenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6c). M.p. 47 to 490.
d) 5- (2-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). The crude compound obtained as an oil is processed further without purification.
e) 5- (2-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The crude oily compound is processed further without purification.
f) 5- (2-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example 1c). The oily crude compound becomes without
Cleaning processed.
g) 5- (2-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example 6g). The oily compound is processed further directly.
Example 10 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetic acid
5- (2,4-Dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is implemented according to the method described in Example 1. Mp. Of the title compound: 107 to 109 (from diethyl ether / pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) To a solution heated to 100 in an oil bath
120.5 g of sodium cyanide in 96 ml of water, a solution of 310 g of 2,4-dichlorobenzyl chloride in 600 ml of ethanol is added dropwise and the mixture is refluxed for 1 1/2 hours. The ethanol is then distilled off under reduced pressure, the residue is partitioned between diethyl ether and water and the crude oily 2,4-dichlorophenylacetonitrile remaining after concentrating the ether extract is distilled in a high vacuum. Kp.
0.03 = 140 to 1430.
b) A solution of 80.0 g of 2,4-dichlorophenylacetonitrile in
510 ml of ethanol is saturated with hydrogen chloride gas at room temperature, refluxed for 20 hours, mixed with 15 ml of water and refluxed for a further 3 hours.
The reaction mixture is then completely concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in benzene, extracted with water and the dried benzene phase is concentrated. The remaining crude 2 * 4-dichlorophenylacetic acid ethyl ester is distilled in a high vacuum.
Kp. LullS = 90.
c) 95.0 g of ethyl 2,4-dichlorophenylacetate, 80.3 g of N bromosuccinimide and 0 * 6 g of dibenzoyl peroxide are refluxed in 350 ml of carbon tetrachloride for 16 hours. After cooling to -20, the succinimide is filtered off and the filtrate is completely concentrated under reduced pressure. The remaining oily crude a-bromo-2,4-dichlorophenylacetic acid ethyl ester is distilled in a high vacuum. Kp = 113 to 1150.
d) a - ['- (Carbethoxy) ethylthio] -2n4-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6a), solvent: benzene, reaction time 30 minutes at room temperature and 1 hour at 500 °. For working up, the reaction mixture is poured onto ice water, neutralized with 0.5 N hydrochloric acid, the benzene phase separated. washed with a saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. The remaining oily crude compound (Rf value 0.3; adsorbent: Kie sails: flow agent: benzene; n24D 1.5330) is processed further without purification.
e) 5- (2,4-dichlorophenyl) tetrahydro-4-oxo-4-thiophenecarboxylic acid ethyl ester. prepared analogously to Example 5b), reaction time 16 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is poured onto an ice-water-hydrochloric acid mixture of pH 3, the aqueous phase is extracted with diethyl ether and the combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution are concentrated and the remaining compound is recrystallized from ethanol.
Mp. 69 to 71n f) 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester. prepared analogously to example 5c), reaction time 18 hours in an oil bath at 600. After cooling the reaction mixture to -1100, the compound separates out in crystalline form.
is filtered off and washed twice with cold ethanol.
Melting point 105 to 107 g) ethyl 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylate, prepared analogously to Example 1a), reaction time 20 hours at room temperature. For working up, the mixture is poured onto ice water, adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid, extracted with diethyl ether and the organic phase washed with a saturated sodium chloride solution and purified over animal charcoal is concentrated. The remaining compound is recrystallized from diethyl ether / pentane 1: 2.
M.p. 78 to 80).
h) 5- (2,4-Dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The crude compound (Rf value pos65 adsorbent: silica gel; flow agent: chloroform / ethanol 9: 1) is processed further without purification.
i) 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). Kp. () .Oh = 150 to 160.
j) 5- (2,4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example led), reaction time 4 hours at 60 '. The crude oily compound (Rf value 0.35; adsorbent: silica gel; flow agent: chloroform) is processed further without purification.
Example 11
5- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetic acid
5- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
Mp. Of the title compound: 90 to 92 (from diethyl ether / pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) a-Bromo-3-fluorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example Lot). Bp. 13 = 138 to 140 b) ethyl ci- [2- (carbethoxy) ethylthio] -3-fluorophenylacetic acid, prepared analogously to Example 10d). The oily crude compound (Rf value 0.3; adsorbent: silica gel; flow agent; chloroform) is processed further directly.
c) 5- (3-fluorophenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10e). The oily crude compound (Rf value 0.5; adsorbent: silica gel; flow agent: chloroform) is processed further directly.
d) 5- (3-Fluorophenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10f). For work-up, the reaction mixture is poured into water, extracted with benzene, the organic phase is concentrated and the remaining oily residue is chromatographed on 10 times the amount of silica with chloroform, the compound being obtained in the first fractions. M.p. 600 (from pentane); Rf value 0.6 (adsorbent: silica gel: flow agent: chloroform).
e) 5- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10g). M.p. 62 to 640 (from diethyl ether / pentane).
F) 5- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The crude oily compound (Rf value 0.65, adsorbent: silica gel; flow agent: chloroform / ethanol 9: 1) is processed further directly.
g) 5- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example 1c). The oily crude compound (Rf value 0.6; adsorbent: silica gel; flow agent: chloroform) is processed further directly.
h) 5- (3-fluorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to example led). The crude oily compound (Rf value 0.45; adsorbent: silica gel; flow agent: chloroform) is processed further directly.
Example 12 5- (3, 4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiopheneacetic acid
5 - (3 * 4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. Mp. Of the title compound: 125 to 1270 (from diethyl ether / pentane).
The starting product can be prepared as follows: a) 3,4-Dichlorophenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10b). Bp o.l = 115; n2Z 1.5310.
b) o.-Bromo-3,4-dichlorophenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10c). KP. o, l = 1460; n25 1.5650.
c) a- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -3,4-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6a), reaction time 3 hours in an ice bath. The crude compound is purified by distillation under high vacuum. Bp 0.04 = 1550.
d) A suspension of sodium ethylate (prepared from 1.3 g of sodium and 50 ml of ethanol) in 50 ml of toluene is added dropwise at 00 to a solution of 18.3 g of the ester described above in 50 ml of toluene, and the mixture is stirred for a further 11 / 2 hours at room temperature then poured onto a mixture of 100 g of ice, 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 200 ml of ether.
The crude 5- (3, 4-dichlorophenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester (Rf value 0.3: adsorbent: silica gel; eluent: benzene / ethanol) that remains after concentrating the organic phase washed with water and purified with animal charcoal / concentrated ammonia 75:15:10) is processed further without purification.
e) 5- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5c). For work-up, 40 ml of water are added dropwise to the still warm reaction mixture and the mixture is stirred at room temperature overnight. The semicrystalline crude compound is filtered off, taken up in benzene, the benzene phase is washed several times with a saturated sodium chloride solution and concentrated. After recrystallization from chloroform / pentane, the compound melts at 103 to 1050.
f) 5- (3,4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10g). M.p. 87 to 890 (from diethyl ether / pentane).
g) 5 - (3, 4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The crude compound is purified by distillation in a high vacuum. Kp. O.l = 170 to
1800; M.p. 91 to 920 (from ether / pentane).
h) 5- (3, 4-dichlorophenylZ-4-methoxy-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example 1c). Reaction time 24 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the compound which remains is crystallized from chloroform / pentane.
M.p. 67 to 680.
i) 5- (3, 4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example 1d). The oily compound (Rf
Value 0.4; Adsorbent: silica gel; Flow agent: chloroform) is processed further directly.
Example 13
5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-thiopheneacetic acid 5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is converted according to the method described in Example 1. Mp. Of the pale yellow title compound: 123 to 1260 (from benzene / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows: a) a- [2- (Carbethoxy) ethylthiol] -34-dimethoxyphenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 6a). The raw compound is processed further without cleaning.
b) 5- (3,4-Dimethoxyphenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). The crude oily compound crystallizes when sprayed with ethanol. M.p. 79 to 800 (from ethanol).
c) 5- (3, 4-dimethoxyphenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarbon acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5c). When the reaction mixture cools, the compound crystallizes in
Form slightly yellow colored crystals. M.p. 80 to 820 (from ethanol).
d) 5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarbon acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). The raw oily
Compound is purified by distillation in a Hickmann flask. B.p. 0.05 = 1830; M.p. 74 to 770 (from petroleum ether).
e) 5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example Ib). Response time 2 1/2 hours at
Room temperature. The crude title compound remaining as a viscous oil crystallizes on trituration with petroleum ether. M.p.
79 to 820.
f) 5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-4-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). The compound crystallizes out when the purified organic phase is concentrated. M.p. 94 to 970 (from ether / petroleum ether).
g) 5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example led). The raw compound, which is obtained as a viscous oil, is processed further directly.
Example 14 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acid
4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. M.p.
of the title compound: 630 (from ether / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows: a) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la), reaction time 3 hours at
600. For working up, the reaction mixture is mixed with twice the amount of slightly acidic water and mixed with
Benzene extracted. The organic phase is extracted with 2N sodium hydroxide solution while cooling with ice, washed with saturated sodium chloride solution and concentrated. The crude compound remaining as a viscous yellow oil is purified by distillation in a Hickmann flask. Bp 0.05 = 1400.
b) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example Ib). The crude compound obtained as a viscous yellow oil is processed further without purification.
c) 4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). The crude compound obtained as a viscous yellow oil is processed further without purification.
d) 4-isopropoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to example led). The raw compound is processed further without purification.
Example 15 4-Ethoxy-5-phenyl-3-thiophene acetic acid
4-Ethoxy-5-phenyl-4-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. M.p. of the title compound: 53 to 570 (from pentane).
The starting product can be obtained as follows: a) ethyl 4-ethoxy-5-phenyl-3-thiophenecarboxylate, prepared analogously to Example la) from ethyl 4-hydroxy-5-phenyl-3thiophenecarboxylate and ethyl iodide. The raw compound is processed further without purification.
b) 4-Ethoxy-4-phenyl-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example lb). The raw connection is processed further directly.
c) 4-Ethoxy-5-phenyl-3-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). The pipe connection is processed further directly.
d) 4-Ethoxy-5-phenyl-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example led). The raw connection is processed further directly.
Example 16 2- (4-Methoxy-sphenyl-3-thienyl) propionic acid 2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionitrile is reacted according to the method described in Example 1 using 50% strength sodium hydroxide solution. Response time 16 hours. Mp. Of the racemate of the title compound: 101 to 1020 (from ether-petroleum ether).
a) (-) - 2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid
The racemate of 2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid is dissolved in twelve times the amount of acetone and mixed with the calculated amount of cinchonidine. After 3 hours, the crystallized precipitate, which contains the cinchonidine salt of (-) - 2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid, is filtered off and recrystallized several times from ethanol. M.p. of the cinchonidine salt: 131 to 1340 [a] D = (-) 970 (in ethanol, c = 1).
The free acid produced from the cinchonidine salt forms a tough resin [a] D = (-) 760 (in chloroform, c = 1).
Mp. Of the sodium salt of (-) - 2- (4-methoxy-5-phenyl-3thienyl) propionic acid: 200 to 2020 (from ethanol) [a] D = (-) 19.5 (in water, c = 1) .
b) (+) -2- (4-Methoxy-5-phenyl-thienyl) propionic acid
The crystallized after filtering off the above
The mother liquors obtained from cinchonidine salt are acidified with 2N sulfuric acid and extracted with ether. The residue remaining after concentrating the ether phase, which contains the (+) 2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid, is converted into a salt with the calculated amount of (- methylbenzylamine and this several times from ethanol m.p. of the a-methylbenzylamine salt: 154 to 1570, [a] D = (+) 260 (ion ethanol, c = 1).
The free acid produced from the a-methylbenzylamine salt forms a tough resin, [a] D = (+) 760 (in chloroform, c = 1). M.p. of the sodium salt of (+) -2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid 201 to 3030 (from ethanol) [] D = 19.5 (in water, c = 1).
The starting product can be obtained as follows: a) 5.6 g of potassium tert-butoxide in 80 ml of ether are mixed with an ethereal solution of 11.5 g of 4-methoxy-5-phenyl-3-thiophene acetonitrile under a nitrogen atmosphere. 7.8 g of methyl iodide are then slowly added dropwise, the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, and then extracted with ice water and dried over magnesium sulfate. After the solvent has evaporated, the crude 7- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionitrile remains and is directly processed further.
Example 17 2- [4-Methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thienyl] propionic acid
2- [4-Methoxy-5- (4-methoxyphenyl) -3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is implemented by the method described in Example 16. M.p. of the title compound: 99 to 101 (from ether / petroleum ether).
Example 18 '- [5- (4-Chlorophenvl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (4-chlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the process described in Example 16. M.p. of the title compound: 82 ".
Example 19 2-5- (4-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (4-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thienylpropionitrile (prepared analogously to 16a) is reacted according to the process described in Example 16. M.p. of the title compound: 101 to 103 ". (From ether / petroleum ether).
Example 20 2- [5- (3-Chlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (3-Chlorophenyl) -4-methoxy-3-thienylpropionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the process described in Example 16. Mp. Of the title compound: 77 to 78 (from petroleum ether / ether).
Example 21 2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) hexanoic acid 2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) hexanoic acid nitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted by the process described in Example 16. M.p. of the title compound: 68 to 69 (from ether / petroleum ether).
Example 22 2- (4-Methoxy-5-o-tolyl-3-thienyl) propionic acid 2- (4-methoxy-5-o-tolyl-3-thienyl) propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is prepared according to the method described in Example 1 described procedure implemented. The crude title compound is purified by chromatography on silica gel (eluent: toluene and ethyl acetate 19: 1). M.p. of the title compound: 71 to 72 ", (from pentane).
Example 23
2- (4-Methoxy-5-m-tolyl-3-thienyl) propionic acid 2- (4-methoxy-5-m-tolyl-3-thienyl) propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is according to the method described in Example 22 implemented. M.p. of the title compound: 82 to 85 ". (From pentane).
Example 24 2- (4-Methoxy-5-p-tolyl-3-thienyl) propionic acid 2- (4-methoxy-5-p-tolyl-3-thienyl) propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is prepared according to the method described in Example 22 described procedures implemented. M.p. of the title compound: 86 to 880 (from pentane).
Example 25 2- [5- (2-Chlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (2-Chlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the process described in Example 22. Melting point of the title compound: 108 to 1100 (from ether / pentane).
Example 26 2- [5- (2-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (2,4-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the process described in Example 16. Mp. Of the title compound: 75 to 77 (from ether / pentane).
Example 27 2- [5- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (3-Fluorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the process described in Example 16. Mp. Of the title compound: 78 to 800 (from ether / pentane).
Example 28 2- [5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionic acid
2- [5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -4-methoxy-3-ffiienyl] propioni tril (prepared analogously to Example 16a) is implemented by the process described in Example 16. 10 g of the crude title compound are dissolved in 25 ml of methanol, with 24 ml of 1N
Sodium hydroxide solution is added and the mixture is evaporated to dryness. The sodium salt of the title compound obtained in this way is evaporated three times with absolute ethanol, dried in a high vacuum at 700 and recrystallized from acetone. M.p.
245 to 2470.
Example 29 2 (4-Isopropoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid '- (4-isopropoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the process described in Example 28. M.p. of the sodium salt of the title compound: 213 to 2150 (from acetone).
Example example 30
2- (4-Ethoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionic acid
2- (4-Ethoxy-5-phenyl-3-thienyl) propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted according to the method described in Example 16 and the crude title compound is converted analogously
Example 28 converted into the potassium salt. M.p. of the potassium salt of the title compound: 2180 (from acetone / ether).
Example 31 2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) butyric acid
2- (4-Methoxy-5-phenyl-3-thienyl) butyronitrile (prepared analogously to Example 16a) from 4-methoxy-5-phenyl-3-thiophenaceonitrile and ethyl iodide is reacted according to the method described in Example 16. M.p. of the title compound: 79 to 81) (from ether / petroleum ether).
M.p. of the potassium salt of the title compound: 208 to 2100 (from
Acetone / ether).
Example 32 4-Methoxy-5- (m-trifluoromethylphenyl) -3-thiophenacetic acid 4-methoxy-5- (m-trifluoromethylphenyl) -3 -thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. M.p. of the title compound: 98 to 100o (from ether /
Petroleum ether).
The starting compound can be obtained as follows: a) o-Bromo-m-trifluoromethylphenylacetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 10c), reaction time 24 hours.
The oily crude compound is purified by distillation.
Bp 12 = 1330.
b) a- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -m-trifluoromethyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5a). The crude oily compound is purified by distillation. Kp. O, ol = 130 to 1400.
c) 5- (m-Trifluoromethylphenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophene-carboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b).
The connection is processed further directly.
d) 5- (m-Trifluoromethylphenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5a). The compound crystallizes out on cooling the reaction mixture mixed with water. M.p. 98 to 99o (from aqueous ethanol).
e) 4-Methoxy-5- (m-trifluoromethylphenyl) -3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example la). Reaction time 16 hours at room temperature. For working up, the reaction mixture is concentrated and the residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and methylene chloride. The residue obtained after concentrating the dried methylene chloride phase is dissolved in benzene and chromatographed on a silica gel acid, the compound being eluted with benzene. The fractions eluted first contain by-products and are discarded. The fractions eluted later are evaporated and the remaining compound is distilled. Bp 0.05 = 121 to 1240, 25 = 1.5395.
f) 4-Methoxy-5- (m-trifluoromethylphenyl) -3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). The crude compound is purified by distillation. Bp 0.07 = 1290, D25 = 1.5612.
g) 4-methoxy-5- (m-trifluoromethylphenyl) -3-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). The crude compound is purified by distillation. Bp. 0.05 = 121 to 1230, 23 =
1.5620.
h) 4-methoxy-5- (m-trifluoromethylphenyl) -3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to example led). Reaction time 5 hours.
The crude compound is distributed in methylene chloride / water, the methylene chloride phase is concentrated and the compound is purified by distillation in an air bath of 130 to 1400 at 0.01 mm Hg.
Example 33
4-methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thiopheneacetic acid
4-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1.
M.p. of the title compound: 93 to 95 (from ether / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows: a) 11.7 g of ethyl o-methoxy-mandelate are added dropwise
14 ml of thionyl chloride and stir the mixture for 4 hours
Room temperature and then reflux for 2 hours.
The crude a-chloro-o-methoxyphenylacetic acid ethyl ester remaining after concentrating the reaction mixture is through
Purified distillation. Bp. 0.04 = 103 to 1050 b) a- [2- (Carbethoxy) ethylthio] -o-methoxyphenylacetic acid ethyl ester, prepared by reacting P-mercaptopropionic acid ethyl ester with α-chloro-o-methoxyphenylacetic acid ethyl ester, analogous to Example 6a) . The connection is processed further directly.
c) 5- (2-methoxyphenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). Reaction time 2 hours at 600. The crude compound is further processed directly.
d) 4-Hydroxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thiophencarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5c). The compound crystallizes out on cooling the reaction mixture. M.p.
95 to 97o (from ethanol).
e) 4-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 32e). M.p. 53 to 550.
f) 4-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). Bp 0.02 = 160 to 1700.
g) 4-Methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thenyl chloride, prepared analogously to Example 1c). The crude compound is distilled in a bulb tube. Bp. 0.02 = 170 to 1900.
h) 4-methoxy-5- (2-methoxyphenyl) -3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example 32h). Bp 0.05 170 to 1800.
Example 34 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetic acid
5- (2,5-Dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile is reacted according to the method described in Example 1. Mp. Of the title compound 93 to 960 (from ether / petroleum ether).
The starting product can be obtained as follows.
a) a solution of 321.3 g of 2,5-dichloromandelic acid in 1300 ml of absolute ethanol is saturated with hydrogen chloride at room temperature, refluxed for 18 hours, cooled and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in chloroform, the solution is washed with 2N sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The remaining 2,5-dichloromandelic acid ethyl ester is distilled in vacuo. Bp 0.3 = 116 to 1170.
b) A solution of 270.5 g of ethyl 5,5-dichloromandelate in 700 ml of chloroform is mixed with 227 g of phosphorus pentachloride in portions at room temperature, the mixture is refluxed for 2 hours and concentrated and the oily residue is stirred into 500 ml of ethanol. The mixture is stirred for a further hour at room temperature, the ethanol is evaporated in vacuo and the ethyl cc-chloro-2,5-dichlorophenylacetate which remains is distilled. Kp. 0.5 = 1080.
c) a- [2- (Carbethoxy) ethylthiol] -2,5-dichlorophenyl acetic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5a). Reaction time 2 hours at 00 and 1 hour at room temperature. The crude compound is purified by distillation. Kp. Ool = 155 to 1650.
d) 5- (2,5-dichlorophenyl) tetrahydro-4-oxo-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 5b). Reaction time 1 hour at 600. Mp. Of the compound: 84 to 860 (from ethanol / water).
e) ethyl 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-hydroxy-3-thiophenecarboxylate, prepared analogously to Example 5c). On cooling the reaction solution mixed with water, the compound crystallizes out. 113 to 1150 (from 80% ethanol).
f) 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenecarboxylic acid ethyl ester, prepared analogously to Example 32e). M.p. 78 to 800.
g) 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thenyl alcohol, prepared analogously to Example 6e). Bp 0.05 = 155 to 1600.
h) 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-methoxy-4-thenyl chloride, prepared analogously to Example lc). Bp 0.07 = 1370.
i) 5- (2,5-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thiophenacetonitrile, prepared analogously to Example 32h). Bp 0.03 = 1580.
Example 35
2- [5- (m-Trifluoromethylphenyl) -4-methoxy-3-thienylpropionic acid
2 - [- (m-Trifluoromethylphenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is reacted by the process described in Example 16. M.p. of the title compound: 106 to 1090 (from ether / petroleum ether).
Example 36 '- [5 - (-Methoxyphenyl) -4-methoxy-3-thienyl] -propionic acid
2- [5- (2-Methoxyphenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitn.l (prepared analogously to Example 16a) is implemented by the method described in Example 16. M.p. of the title compound: 113 to 1150 (from ether / petroleum ether).
Example 37 2- [5- (25-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] -propionic acid 2- .5-dichlorophenyl) -4-methoxy-3-thienyl] propionitrile (prepared analogously to Example 16a) is according to the in Example 16 implemented method described. M.p. of the title compound: 108 to 112 "(from ether / petroleum ether).
Example 38 2-Methyl-2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) -propionic acid
2-Methyl-2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienylpropionitrile (prepared analogously to Example 16a) from 2- (4-methoxy-5-phenyl3-thienyl) -propionitrile and methyl iodide is obtained by the process described in Example 16 M.p. of the title compound: 134 to 1370 (from ether / petroleum ether).
Example 39
2-methyl-3- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) -hexanoic acid
2-methyl-2- (4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl) hexanoic acid nitrile (prepared analogously to Example 16a) from 2- (4-methoxy-5-phenyl-: 3-thienyl) propionitrile and butyl iodide) is after in Example 16 described method implemented. M.p. of the title compound: 126 to 1270 (from ether / petroleum ether).
EMI9.1
EMI10.1
EMI11.1