Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purinen der Formel:
EMI1.1
worin R, Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Aethoxy, Propoxyd, Isopropoxy), Aralkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie Phenylalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe (z.B. Benzyloxy, Phenyllthyloxy), Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylthio, Aethylthio, Propylthio), Amino, Alkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B.
Methylamino, Aethylamino, Propylamino), Dialkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, MethylHthylamino), Aralkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie Phenylalkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe (u.B.
Benzylamino, Phenyläthylamino), Acylamino, wie Alkanoylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Octanoylamino) oder Benzoylamino, oder Hydroxyamino; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl. Mercapto, Amino, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl), Aryl (z.B.
Phenyl), Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy), Aralkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie Phenylalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe (z. B. Benzyloxy, Phenyllthyloxy) oder Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylthio, Aethylthio, Propylthio); R4 Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Aethylen, Trimethylen, Propylen), das durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist (wobei allerdings keine Hydroxylgruppe an das dem Ringstickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist), die durch Acyl, wie Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyl, Propionyl) oder Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B.
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl), Aralkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie Phenylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe (z. B. Benzyl, Phenylathyl) oder, sofern ein Paar von Hydroxylgruppen an die Alkylengruppe gebunden ist, durch Alkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Aethyliden, Propyliden, Isopropyliden) oder Aralkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylidengruppe, wie Phenylalkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylidengruppen (z. B. Benzyliden) geschiitzt sein können, und R Amino, Alkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylamino, Aethylamino, Propylamino) oder Dialkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe (z. B.
Dimethylamino, Diathylamino, Methyl a.thylamino) bedeuten, sowie von Salzen dieser Verhindungen, z.B. Säureadditionssalzen, wie z.B. organische oder anorganische Säureadditionssalze (wie beispielsweise die Hydrochloride. Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Citrate).
Im folgenden werden unter niederen aliphatischen Resten, wie Alkyl oder Alkylen, solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wenn nichts anderes angegeben ist.
Spezifische Beispiele von Purinverbindungen der Formel (I) sind die folgenden: 4- (6-Aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid, N (nieder) -Alkyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamide [z. B. N-Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-Derythronamid], N,N-Di- (nieder) -alkyl-4- (6-aminopurin-9yl) -4-desoxy-D- erythronamide [z. B. N,N-Dilthyl-4- (6aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid], N- (nieder) Alkyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-2, 3-0,0- (nieder) alkyliden-D-erythronamide [z. B. N-Aethyl-4- (6-aminopurin9-yl) -4-desoxy-2,3-0, O-isopropyliden- D-erythronamid], 4 (6-Hydroxypurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid, 4- (6 Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybutyramid usw.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die Purinverbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:
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oder ein an der Hydroxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat davon mit Ammoniak oder einem Amin der Formel:
R-H worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Beispiele von funktionellen Derivaten der Purinverbindungen der Formel (II) sind Säurehalogenide, Saureanhydride, Azide, Ester und dergleichen. Besonders bevorzugt werden Säurechloride, Säureazide, Alkylphosphorsaure-Mischanhydri- de, Benzylphosphomiiure-Mischanhydride, halogenierte Phos phorsäure-Mischanhydride, Alkylkohlensäure-Mischanhydri- de, Methylester, Aethylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester, Propargylester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Methoxymethylester, Phenylthioester usw.
Das Amin kann in freier Form oder in Form eines Salzes, z. B. eines Chlorhydrates oder Sulfates, verwendet werden. Im letzteren Falle enthält das Reaktionsgemisch vorzugsweise eine Base. Gewiinschtenfalls kann man ein Kondensationsmittel verwendet, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N Cyclohexyl- N'-morpholinolthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl N'- (4-diäthylaminocyclohexyl) -carbodiimid, N,N'-Diäthyl- carbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Aethyl-N'- (3dimethylaminopropyl) -carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonyldi- (2-methylimidazol), Pentamethylenketen N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylene, Polyphosphorslureisopropylester, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin etc.
Im Verlaufe dieser Reaktion kdnnen die durch die Symbole R', R2, oder R3 ' wiedergegebenen Halogenatome, Mercaptooder (nieder)-Alkylthiogruppen durch die Gruppe R aus dem verwendeten Amin der Formel (A) ersetzt werden. Ferner können im Symbol R4' die acylierten Hydroxylgruppen in Hydroxylgruppen iihergefuhrt werden.
Die oben erhaltenen Purinverbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in ihre Salze, z.B. Säure- additionssalze, iibergefiihrt werden.
Die Purinverbindungen der Formel (I) und deren Salze besitzen im allgemeinen eine ausgesprochene hypocholester inämische Wirkung.
Beispiel (A) Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronat (500 mg) wird in 50 cm3 30%igem wiisserigem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird während 2 Stunden auf 60 "C in einem versiegelten Gefäss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 4- (6-Aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamid (240 mg) vom Schmelzpunkt 264 bis 268 "C (Zersetzung) erhält.
(B) Eine Suspension von Aethyl-4- (6-hydroxypurin-9-yl)
4-desoxy-D- erythronat (1,0 g) in 20 cm3 mit Ammoniak geslttigtem Aethanol wird während 3 Stunden bei 80 "C erhitzt. Nach dem Kiihlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man die unlöslichen Kristalle durch Filtrieren sammelt und aus 95 %igem Aethanol umkristallisiert. Dabei erhllt man 4-(6-Hydroxypurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamid (550 mg).
Schmelzpunkt 247 "C (Zersetzung). UV-Spektrum: A H2O max
250,5 my.
(C) Eine Mischung von Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4desoxy-D-erythronat (500 mg) und 4%iger Aethylamin Aethanollösung (5 cm3) wird während 1i Stunden auf 80 "C in einem versiegelten Gefäss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefällten Kristalle werden mit Aethanol gewaschen, wobei man N Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamid (480 mg) erhalt. Schmelzpunkt 192 bis 193 "C (Zersetzung).
(D) Eine Mischung von Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4desoxy-D- erythronat (500 mg), Dilthylamin (1,0 g) und Aethanol (2 cm3) wird während 2 Stunden auf 100 "C erhitzt.
Das Ldsungsmittel wird abdestilliert, wobei man eine gline Substanz erhält. Die Substanz wird in mit Methanol gesättigter Salzsäure gelöst, worauf man Aether der Lösung zugibt. Auf diese Weise erhält man N,N-Diathyl-4- (6-aminopurin-9-yl) 4-desoxy-D- erythronamid (510 mg). Schmelzpunkt 166 bis
168 "C (Zersetzung).
(E) Eine Mischung von Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4 desoxy-2, 3-O,O-isopropyliden-D- erythronat (300 mg) und 4% Aethylamin-lthanolliisung (3 cm3) wird wie unter (C) behandelt, wobei man N-Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4desoxy-2,3-O, O-isopropyliden-D- erythronamid (280 mg) erhält. Schmelzpunkt 179 bis 180 "C (Zersetzung) (aus Aethylacetat umkristallisiert).
(F) Eine Suspension von 500 mg (4- (6-Hydroxyaminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronäthylester- hydrochlorid in 20 cm3 einer mit Ammoniak geslttigten Aethanollösung wird während 4 Stunden auf 80 "C erhitzt. Nach dem Kiihlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man die unlöslichen Kristalle durch Filtrieren sammelt und sie aus 85-%igem Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhllt man 320 mg 4- (6-Hydroxyaminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid vom Smp. 205,5 bis 206 "C (unter Zersetzung).
(G) 1,0 g 4- (6-Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybuttersäure- methylester werden in 20 ml 30 %-iger wässriger Ammoniaklösung suspendiert, die Suspension wird während 2 Stunden in einem geschlossenen Gefäss auf 60 "C gehalten und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen; man erhält 450 mg 4 (6-Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybuttersäureamid .