Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Purinen der Formel:
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worin R, Wasserstoff, Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl, Mercapto, Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Aethoxy, Propoxyd, Isopropoxy), Aralkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie Phenylalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe (z.B. Benzyloxy, Phenyllthyloxy), Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylthio, Aethylthio, Propylthio), Amino, Alkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B.
Methylamino, Aethylamino, Propylamino), Dialkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe (z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, MethylHthylamino), Aralkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie Phenylalkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe (u.B.
Benzylamino, Phenyläthylamino), Acylamino, wie Alkanoylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Octanoylamino) oder Benzoylamino, oder Hydroxyamino; R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Jod, Fluor), Hydroxyl. Mercapto, Amino, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl), Aryl (z.B.
Phenyl), Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy), Aralkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, wie Phenylalkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe (z. B. Benzyloxy, Phenyllthyloxy) oder Alkylthio mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylthio, Aethylthio, Propylthio); R4 Alkylen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. Aethylen, Trimethylen, Propylen), das durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert ist (wobei allerdings keine Hydroxylgruppe an das dem Ringstickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist), die durch Acyl, wie Alkanoyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyl, Propionyl) oder Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B.
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl), Aralkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, wie Phenylalkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe (z. B. Benzyl, Phenylathyl) oder, sofern ein Paar von Hydroxylgruppen an die Alkylengruppe gebunden ist, durch Alkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Aethyliden, Propyliden, Isopropyliden) oder Aralkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylidengruppe, wie Phenylalkyliden mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Alkylidengruppen (z. B. Benzyliden) geschiitzt sein können, und R Amino, Alkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylamino, Aethylamino, Propylamino) oder Dialkylamino mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe (z. B.
Dimethylamino, Diathylamino, Methyl a.thylamino) bedeuten, sowie von Salzen dieser Verhindungen, z.B. Säureadditionssalzen, wie z.B. organische oder anorganische Säureadditionssalze (wie beispielsweise die Hydrochloride. Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate, Citrate).
Im folgenden werden unter niederen aliphatischen Resten, wie Alkyl oder Alkylen, solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wenn nichts anderes angegeben ist.
Spezifische Beispiele von Purinverbindungen der Formel (I) sind die folgenden: 4- (6-Aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid, N (nieder) -Alkyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamide [z. B. N-Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-Derythronamid], N,N-Di- (nieder) -alkyl-4- (6-aminopurin-9yl) -4-desoxy-D- erythronamide [z. B. N,N-Dilthyl-4- (6aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid], N- (nieder) Alkyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-2, 3-0,0- (nieder) alkyliden-D-erythronamide [z. B. N-Aethyl-4- (6-aminopurin9-yl) -4-desoxy-2,3-0, O-isopropyliden- D-erythronamid], 4 (6-Hydroxypurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid, 4- (6 Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybutyramid usw.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die Purinverbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:
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oder ein an der Hydroxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat davon mit Ammoniak oder einem Amin der Formel:
R-H worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Beispiele von funktionellen Derivaten der Purinverbindungen der Formel (II) sind Säurehalogenide, Saureanhydride, Azide, Ester und dergleichen. Besonders bevorzugt werden Säurechloride, Säureazide, Alkylphosphorsaure-Mischanhydri- de, Benzylphosphomiiure-Mischanhydride, halogenierte Phos phorsäure-Mischanhydride, Alkylkohlensäure-Mischanhydri- de, Methylester, Aethylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester, Propargylester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Methoxymethylester, Phenylthioester usw.
Das Amin kann in freier Form oder in Form eines Salzes, z. B. eines Chlorhydrates oder Sulfates, verwendet werden. Im letzteren Falle enthält das Reaktionsgemisch vorzugsweise eine Base. Gewiinschtenfalls kann man ein Kondensationsmittel verwendet, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N Cyclohexyl- N'-morpholinolthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl N'- (4-diäthylaminocyclohexyl) -carbodiimid, N,N'-Diäthyl- carbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Aethyl-N'- (3dimethylaminopropyl) -carbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Carbonyldi- (2-methylimidazol), Pentamethylenketen N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylene, Polyphosphorslureisopropylester, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin etc.
Im Verlaufe dieser Reaktion kdnnen die durch die Symbole R', R2, oder R3 ' wiedergegebenen Halogenatome, Mercaptooder (nieder)-Alkylthiogruppen durch die Gruppe R aus dem verwendeten Amin der Formel (A) ersetzt werden. Ferner können im Symbol R4' die acylierten Hydroxylgruppen in Hydroxylgruppen iihergefuhrt werden.
Die oben erhaltenen Purinverbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in ihre Salze, z.B. Säure- additionssalze, iibergefiihrt werden.
Die Purinverbindungen der Formel (I) und deren Salze besitzen im allgemeinen eine ausgesprochene hypocholester inämische Wirkung.
Beispiel (A) Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronat (500 mg) wird in 50 cm3 30%igem wiisserigem Ammoniak suspendiert. Die Suspension wird während 2 Stunden auf 60 "C in einem versiegelten Gefäss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei man 4- (6-Aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamid (240 mg) vom Schmelzpunkt 264 bis 268 "C (Zersetzung) erhält.
(B) Eine Suspension von Aethyl-4- (6-hydroxypurin-9-yl)
4-desoxy-D- erythronat (1,0 g) in 20 cm3 mit Ammoniak geslttigtem Aethanol wird während 3 Stunden bei 80 "C erhitzt. Nach dem Kiihlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man die unlöslichen Kristalle durch Filtrieren sammelt und aus 95 %igem Aethanol umkristallisiert. Dabei erhllt man 4-(6-Hydroxypurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamid (550 mg).
Schmelzpunkt 247 "C (Zersetzung). UV-Spektrum: A H2O max
250,5 my.
(C) Eine Mischung von Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4desoxy-D-erythronat (500 mg) und 4%iger Aethylamin Aethanollösung (5 cm3) wird während 1i Stunden auf 80 "C in einem versiegelten Gefäss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefällten Kristalle werden mit Aethanol gewaschen, wobei man N Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-desoxy-D-erythronamid (480 mg) erhalt. Schmelzpunkt 192 bis 193 "C (Zersetzung).
(D) Eine Mischung von Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4desoxy-D- erythronat (500 mg), Dilthylamin (1,0 g) und Aethanol (2 cm3) wird während 2 Stunden auf 100 "C erhitzt.
Das Ldsungsmittel wird abdestilliert, wobei man eine gline Substanz erhält. Die Substanz wird in mit Methanol gesättigter Salzsäure gelöst, worauf man Aether der Lösung zugibt. Auf diese Weise erhält man N,N-Diathyl-4- (6-aminopurin-9-yl) 4-desoxy-D- erythronamid (510 mg). Schmelzpunkt 166 bis
168 "C (Zersetzung).
(E) Eine Mischung von Methyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4 desoxy-2, 3-O,O-isopropyliden-D- erythronat (300 mg) und 4% Aethylamin-lthanolliisung (3 cm3) wird wie unter (C) behandelt, wobei man N-Aethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4desoxy-2,3-O, O-isopropyliden-D- erythronamid (280 mg) erhält. Schmelzpunkt 179 bis 180 "C (Zersetzung) (aus Aethylacetat umkristallisiert).
(F) Eine Suspension von 500 mg (4- (6-Hydroxyaminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronäthylester- hydrochlorid in 20 cm3 einer mit Ammoniak geslttigten Aethanollösung wird während 4 Stunden auf 80 "C erhitzt. Nach dem Kiihlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man die unlöslichen Kristalle durch Filtrieren sammelt und sie aus 85-%igem Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhllt man 320 mg 4- (6-Hydroxyaminopurin-9-yl) -4-desoxy-D- erythronamid vom Smp. 205,5 bis 206 "C (unter Zersetzung).
(G) 1,0 g 4- (6-Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybuttersäure- methylester werden in 20 ml 30 %-iger wässriger Ammoniaklösung suspendiert, die Suspension wird während 2 Stunden in einem geschlossenen Gefäss auf 60 "C gehalten und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen; man erhält 450 mg 4 (6-Aminopurin-9-yl) -2-hydroxybuttersäureamid .
The present invention relates to a process for the preparation of new purines of the formula:
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where R, hydrogen, halogen (e.g. chlorine, bromine, iodine, fluorine), hydroxyl, mercapto, alkoxy with 1 to 8 carbon atoms (e.g. methoxy, ethoxy, propoxide, isopropoxy), aralkoxy with 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy group, such as phenylalkoxy with 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy group (e.g. benzyloxy, phenyllthyloxy), alkylthio with 1 to 8 carbon atoms (e.g. methylthio, ethylthio, propylthio), amino, alkylamino with 1 to 8 carbon atoms (e.g.
Methylamino, ethylamino, propylamino), dialkylamino with 1 to 8 carbon atoms in each alkyl group (e.g. dimethylamino, diethylamino, methylethylamino), aralkylamino with 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group, such as phenylalkylamino with 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group (u.B.
Benzylamino, phenylethylamino), acylamino, such as alkanoylamino with 1 to 8 carbon atoms (e.g. acetylamino, propionylamino, octanoylamino) or benzoylamino, or hydroxyamino; R2 and R3, which can be the same or different, hydrogen, halogen (e.g. chlorine, bromine, iodine, fluorine), hydroxyl. Mercapto, amino, alkyl with 1 to 8 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl), aryl (e.g.
Phenyl), alkoxy with 1 to 8 carbon atoms (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy), aralkoxy with 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy group, such as phenylalkoxy with 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy group (e.g. benzyloxy, phenyllthyloxy) or Alkylthio having 1 to 8 carbon atoms (e.g. methylthio, ethylthio, propylthio); R4 alkylene having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms (e.g. ethylene, trimethylene, propylene), which is substituted by one or more hydroxyl groups (although no hydroxyl group is bonded to the carbon atom adjacent to the ring nitrogen atom), which is Acyl, such as alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms (e.g. acetyl, propionyl) or benzoyl, alkyl having 1 to 8 carbon atoms (e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl), aralkyl with 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group, such as phenylalkyl with 1 to 8 carbon atoms in the alkyl group (e.g. benzyl, phenylethyl) or, if a pair of hydroxyl groups is bonded to the alkylene group , by alkylidene with 1 to 8 carbon atoms (e.g. ethylidene, propylidene, isopropylidene) or aralkylidene with 1 to 8 carbon atoms in the alkylidene group, such as phenylalkylidene with 1 to 8 carbon atoms in the alkylidene groups (e.g. benzylidene) , and R is amino, alkylamino with 1 to 8 carbon atoms (e.g. methylamino, ethylamino, propylamino) or dialkylamino with 1 to 8 carbon atoms in each alkyl group (e.g.
Dimethylamino, diethylamino, methyl a.thylamino) and salts of these compounds, e.g. Acid addition salts, e.g. organic or inorganic acid addition salts (such as, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, tartrates, citrates).
In the following, lower aliphatic radicals, such as alkyl or alkylene, are understood to mean those having 1 to 8 carbon atoms, unless otherwise stated.
Specific examples of purine compounds of formula (I) are as follows: 4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-derythronamide, N (lower) -alkyl-4- (6-aminopurin-9-yl ) -4-deoxy-D-erythronamide [e.g. B. N-ethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-derythronamide], N, N-di- (lower) -alkyl-4- (6-aminopurin-9yl) -4-deoxy -D- erythronamide [e.g. B. N, N-Dilthyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-D- erythronamide], N- (lower) alkyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy- 2,3-0,0- (lower) alkylidene-D-erythronamide [e.g. B. N-ethyl-4- (6-aminopurin9-yl) -4-deoxy-2,3-0, O-isopropylidene-D-erythronamide], 4 (6-hydroxypurin-9-yl) -4-deoxy- D-erythronamide, 4- (6 aminopurin-9-yl) -2-hydroxybutyramide, etc.
According to the present invention, the purine compounds of the formula (I) are obtained by adding a compound of the formula:
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or a derivative thereof which is functionally modified at the hydroxyl group with ammonia or an amine of the formula:
R-H in which R has the above meaning.
Examples of functional derivatives of the purine compounds of the formula (II) are acid halides, acid anhydrides, azides, esters and the like. Acid chlorides, acid azides, alkylphosphoric acid mixed anhydrides, benzylphosphomic acid mixed anhydrides, halogenated phosphoric acid mixed anhydrides, alkyl carbonic acid mixed anhydrides, methyl esters, ethyl esters, cyanomethyl esters, p-nitrophenyl esters, p-nitrophenyl esters, p-nitrophenyl esters, p-nitrophenyl esters, p-nitrophenyl esters, p-nitrophenyl esters, pentachlorophenyl esters, propargranyl esters etc.
The amine can be in free form or in the form of a salt, e.g. B. a chlorohydrate or sulfate can be used. In the latter case, the reaction mixture preferably contains a base. If desired, a condensing agent can be used, such as. B. N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N cyclohexyl- N'-morpholinolthylcarbodiimide, N-cyclohexyl, N'- (4-diethylaminocyclohexyl) -carbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, -N'- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-carbonyldi- (2-methylimidazole), pentamethylene ketene, N-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, alkoxyacetylenes, polyphosphoric acid isopropyl ester, etc., oxalyl chloride
In the course of this reaction, the halogen atoms, mercapto or (lower) -alkylthio groups represented by the symbols R ', R2, or R3' can be replaced by the group R from the amine of the formula (A) used. In addition, the acylated hydroxyl groups in the symbol R4 'can be derived from hydroxyl groups.
The purine compounds of the formula (I) obtained above can be converted into their salts in a manner known per se, e.g. Acid addition salts, can be converted.
The purine compounds of the formula (I) and their salts generally have a pronounced hypocholesterolemic effect.
Example (A) Methyl 4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-derythronate (500 mg) is suspended in 50 cm3 of 30% aqueous ammonia. The suspension is heated to 60 ° C. in a sealed vessel for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals are washed with water and recrystallized from water, whereby 4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-D-erythronamide (240 mg) with a melting point of 264 to 268 "C (decomposition).
(B) A suspension of ethyl 4- (6-hydroxypurin-9-yl)
4-deoxy-derythronate (1.0 g) in 20 cm3 of ethanol saturated with ammonia is heated for 3 hours at 80 ° C. After cooling, the solvent is distilled off, whereupon the insoluble crystals are collected by filtration and 95% Recrystallized from pure ethanol, giving 4- (6-hydroxypurin-9-yl) -4-deoxy-D-erythronamide (550 mg).
Melting point 247 "C (decomposition). UV spectrum: A H2O max
250.5 my.
(C) A mixture of methyl 4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-D-erythronate (500 mg) and 4% ethylamine / ethanol solution (5 cm3) is sealed in a sealed container at 80 ° C. for 11 hours The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The precipitated crystals are washed with ethanol, N-ethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-D-erythronamide (480 mg) being obtained 192 to 193 "C (decomposition).
(D) A mixture of ethyl 4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-derythronate (500 mg), dilethylamine (1.0 g) and ethanol (2 cm3) is heated to 100 "for 2 hours. C heated.
The solvent is distilled off, giving a smooth substance. The substance is dissolved in hydrochloric acid saturated with methanol, after which ether is added to the solution. In this way, N, N-diethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) 4-deoxy-derythronamide (510 mg) is obtained. Melting point 166 to
168 "C (decomposition).
(E) A mixture of methyl 4- (6-aminopurin-9-yl) -4 deoxy-2, 3-O, O-isopropylidene-derythronate (300 mg) and 4% ethylamine-ethanol solution (3 cm3) is treated as under (C), whereby N-ethyl-4- (6-aminopurin-9-yl) -4-deoxy-2,3-O, O-isopropylidene-derythronamide (280 mg) is obtained. Melting point 179 to 180 "C (decomposition) (recrystallized from ethyl acetate).
(F) A suspension of 500 mg (4- (6-Hydroxyaminopurin-9-yl) -4-deoxy-D-erythronäthylester- hydrochloride in 20 cm3 of an ammonia-saturated ethanol solution is heated to 80 "C for 4 hours. After the After cooling, the solvent is distilled off and the insoluble crystals are collected by filtration and recrystallized from 85% ethanol, giving 320 mg of 4- (6-hydroxyaminopurin-9-yl) -4-deoxy-d-erythronamide from m.p. 205.5 to 206 "C (with decomposition).
(G) 1.0 g of 4- (6-aminopurin-9-yl) -2-hydroxybutyric acid methyl ester are suspended in 20 ml of 30% aqueous ammonia solution, the suspension is heated to 60 ° C. in a closed vessel for 2 hours The crystals which have separated out are washed with water to give 450 mg of 4 (6-aminopurin-9-yl) -2-hydroxybutyric acid amide.