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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen oder die Aminogruppe und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten und R 3 entweder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem Fall m und q jeweils 0, n und p 2 oder 3 bedeuten, oder R Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, wobei in diesem Fall m 2, 3 oder 4 und n, p und q jeweils 1 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R4 eine Acyl- oder Benzylgruppe und X eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Y ein Halogenatom bedeutet,
falls X in Formel II eine Aminogruppe darstellt, oder Y eine Aminogruppe bedeutet, falls X in Formel II ein Halogenatom darstellt, und R'Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carb- alkoxyamino-oder Carbobenzyloxyaminogruppe bedeutet, umsetzt, das Reaktionsprodukt erwünschten-
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falls N-alkyliert, hierauf die Reste R4 abspaltet sowie nötigenfalls aus Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppen Rut dite Aminogruppen freisetzt, bzw. Nitro-, Nitroso-, Azo-,
Hydrazo- oder Hydrazidogruppen Rt' zu Aminogruppen reduziert und erwünschtenfalls das Reaktionspro- dukt in ein Säureadditionssalz umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.
Das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III erhalte- ne Reaktionsprodukt kann N-alkyliert werden, wobei man eine Verbindung erhält, worin die Sulfon- amidogruppen N-alkyliert sind, und die übrigen Stickstoffatome geschützt sind oder in Aminogruppen überführbare Reste sind, welche anschliessend in freie Aminogruppen übergeführt werden. Beispielswei- se kann eine Benzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart von Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure und eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten werden. Eine
Acylgruppe kann durch Erhitzen in einem wässerigen alkalischen oder sauren Medium entfernt werden.
Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Art hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen cardioaktive Eigenschaften und können zur Verhinderung der myocardialen Necrose und der durch Sauerstoffmangel verursachten Veränderungen im Herzmuskel verwendet werden. Zusätzlich sind sie gegen Tachycardie und Arrhythmie sowohl auriculärer als auch ventriculärer Genese wirksam. Sie können oral in Dosen zwischen etwa 2, 5 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht und parenteral inDosen zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht unter Anpassung an die Art des zu behandelnden Lebewesens und der individuellen Erfordernisse verabreicht werden. Die Verbindungen sind mit üblichen pharmazeutischen Excipientien kompatibel und können oral oder auf dem Injektionswege, z. B. intravenös in Kombination mit üblichen bekannten Arzneimittelträgern verabreicht werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu 27 g (0, 124 Mol) rohem N, N-bis- (3-Aminopropyl)-benzylamin, gelöst in 300cm3 Methylenchlorid, setzt man im Verlaufe von 30 min bei 20 bis 250 gleichzeitig 47 g (0, 248 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 200 cm Methylenchlorid, und 120 cm310 oige Natronlauge zu. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wird sodann abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zweimal mit je 500 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 71 g (0, 124 Mol) rohe, freie Base erhält.
Zu dem in 100 cm3 heissem Äthanol gelösten Öl setzt man eine Lösung von 23, 6 g (0, 124 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 40 cm3 heissem Äthanol zu. Nach dem Auflösen wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther (50 crn versetzt, bis eine schwache Trübung auftritt. Nach dem Kristallisieren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in einem Vakuumofen bei 800 getrocknet. Man erhält N, Nl- (Benzyliminoditrimethy1en) bis - p-toluolsulfonamid- p-toluolsulfonat vom Fp. 168 bis 1700 (Ausbeute 48 g ; 60 ).
48 g (0, 069 Mol) N, N'- (Benzyliminoditrimethylen) bis-p-toluolsulfonamid-p-toluo1sulfonat werden zwischen einer Mischung von 300 cm3 Methylenchlorid, 50 em3 piger Natronlauge und 100 cm3 Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase zweimal mit je 200 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dreimal mit je 100 em3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in 100 cm3 Äthanol gelöst, mit 20 cm3 8, 5 n-methanolischer Salzsäure angesäuert und mit Äther (20 cm) versetzt, bis eine schwache Trübung auftritt.
Man lässt bei Raumtemperatur kristallisieren, kühlt die Reaktionsmischung in einem Eiswasserbad, filtriert, wäscht mitÄther und trocknet in einem Vakuumofen bei 800. Man erhält N, N'- (Benzyliminoditrimethylen) bis- -p-toluosulfonamid-hydrochlorid vom Fp.155 bis 1560 (Ausbeute 39 g ; 1000/0).
95 g (0, 168 Mol) N,N'-(Benzylminoditrimethylen)-di-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid werden in
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4l, 9 at. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, bis sich Kristalle zu bilden beginnen. Nach dem Kühlen werden die Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 800 getrocknet. Man erhält N, N'- (Iminoditrime- thylen)-di-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid vom Fp. 183 bis 1850 (Ausbeute 56 g ; 70'o). Durch Einengen der Mutterlauge erhält man zusätzlich 5 g eines etwas unreineren Produktes vom Fp. 180 bis 1820.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
246 g (2, 0 Mol) 3, 3'-Iminodipropionitril, 254 g (2, 0 Mol) Benzylchlorid und 240 g (1, 74 Mol) Kaliumcarbonat in 2 1 Äthanol werden unter Rühren 24 h zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das feste Produkt abfiltriert und dreimal mit je 500 cm Äthanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand nacheinander mit 200 cm 40% tiger Natronlauge, 2 1 Wasser und 11 Äther gewaschen. Die organische Schicht
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nitril.
Zu 48 g (0, 225 Mol) rohem 3,3'-Benzyliminodipropionitril setzt man eine Lösung von 42, 7 g (0,225 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 70 cm3 heissem Äthanol zu. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther versetzt, bis eine schwache Trübung auftritt (100 cm1.
Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird das erhaltene feste Produkt abfiltriert und in einem Vakuum-
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Wasser und 50 cms 10% iger Natronlauge behandelt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und dreimal mit je 50 cms Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden einmal mit
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Zu 80 g (0,376 Mol) N-Benzyliminodipropionitril setzt man 40 g Triäthylamin und 40 g RaneyCobalt Katalysator zu. Die Reaktionsmischung wird mit Äthanol auf ein Gesamtvolumen von 600 cm3 verdünnt und bei 90 bis 1000 bei einem Anfangsdruck von 82 atü hydriert. Der Druckabfall beträgt 22, 5 at (theoretisch 21, 5 at). Man lässt den Autoklaven auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert den Katalysator ab und wäscht mit Äthanol. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und liefert rohes N,N'-bis-(3-aminopropyl)-benzylemin (83 g).
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Abkühlen im Eisbad wird das feste, ausgefallene N, N'- (Benzyliminoditrimethylen)-bis- (p-nitrobenzol- sulfonamid)-p-toluolsulfonat abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 55 g (40% d. Th.). Das Produkt schmilzt bei 100 bis 1020.
Zu 15 g (0, 197 Mol) N,N'-(Benzyliminoditrimethylen)-bis-(p-nitrobenzolsuflonamid)-3-toluolsulfonat werden 150 cm3 Äthanol, 8 cms 8, 5n-methanolische Salzsäure und 5 g 10% iges Palladium auf Aktivkohle hinzugegeben. Das Gemisch wird debenzyliert und die Nitrogruppe bei Zimmertemperatur in einer Niederdruck-Hydrierapparatur bei einem Anfangsdruck von 3, 5 at reduziert. Die Wasserstoffaufnahme, die ungefähr nach 1 h aufhört, beträgt 90% der Theorie. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit piger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die wässerige Schicht wird vom ausgefallenen Öl abdekantiert, das danach zweimal mit 150 cms Wasser gewaschen wird.
Das Öl wird in Acetonitril gelöst und mit 70 cm'8, 5n- methanolischer Salzsäure angesäuert. Man erhält 9 g (83ça) N', N'- (Iminoditrimethylen)-disulfanilamidtrihydrochlorid, das bei 237 bis 2390 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 3 : Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 29 g (0, 131 Mol) rohes N, N-bis-(3-Aminopropyl)-benzylemin in 100 cm3 Methylenchlorid mit 55, 5 g (0, 262 Mol) p-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 200 ems Methylenchlorid und 115 ems 10% iger Natronlauge umgesetzt. Man erhält 77 g (0, 131 Mol) der rohen Base.
Die rohe Base wird in das p-toluolsulfonsaure Salz gemäss der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgewandelt. Aus 77 g (0, 131 Mol) der freien Base in 200 cm3 Äthanol und 25, 6 g (0, 131 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 40 cm Äthanol erhält man 48, 2 g (50% d. Th. ) N, N'- (Benzyliminodi- trimethylen)-bis-(p-chlorbenzolsulfonamid)-p-toluosulfonat, das bei 156 bis 1590 schmilzt.
34 g (0, 046 Mol) N, N'-(Benzyliminoditrimethylen)bis-(p-chlorbenzolsulfonamid)-p-toluolsufonat werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in die freie Base (25 g, 0, 046 Mol) umgewandelt.
Die Debenzylierung der Base wird in der in Beispiel 1 angegebenen Art und Weise durchgeführt.
Aus 25 g (0, 046 Mol) der Base gelöst in 100 cm3 Äthanol, 15 cm3 8, 5n-methanolischer Salzsäure und
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2 g 10% gem Palladium auf Aktivkohle erhält man 14 g (60% d. Th.) N, N'- (Iminoditrimethylen)-bis- - (p-chlorbenzolsulfonamid)-hydrochlorid, das bei 181 bis 1820 schmilzt.
Beispiel 4: Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 48 g (0, 217 Mol) rohes N, N-bis- (3-Aminopropyl)-benzylamin in 350 cm Methylenchlorid mit 88 g (0, 434 Mol) Benzolsulfon- säurechlorid in 300 cm3 Methylenchlorid und 200 cm3 10% tiger Natronlauge umgesetzt. Man erhält 128 g (0, 248 Mol) der rohen Base.
Die rohe Base wird in das p-toluolsulfonsaure Salz nach der in Beispiel l angegebenen Vorschrift
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den in 21, 5 g (0, 043 Mol) der Base nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgewandelt.
Die Debenzylierung der rohen Base wird nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift durchgeführt. Aus 21, 5 g (0, 043 Mol) Base, gelöst in 100 cm3 Äthanol, 15 cm3 8, 5n-methanolischer Salzsäure und 4 g eines 10% igen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators erhält man 10 g (520/0 d. Tb.) N, N'- (Imi- noditrimethylen)-bis-(benzolsufonamid)-hydrochlorid, das bei 160 bis 1650 schmilzt.
Beispiel 5 : N, N'-(Benzyliminoditrimethylen)-bis-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid (22,6 g, 0,040 MoD wird in 70 cm3 einer 10%igen Natriumhydroxydlösung gelöst. Man gibt tropfenweise 11, 1 g (0, 088 Mol) Dimethylsulfat über einen Zeitraum von 15 min bei 20 bis 250 hinzu und rührt dann die Lösung weitere 17 h bei Zimmertemperatur. Das sich bildende Öl wird in 150 cm3 Methylenchlorid gelöst und die wässerige Schicht abgetrennt und zweimal mit 100 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenchlorid-Auszüge werden zweimal mit jeweils 100 cm3 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält 22, 3 g der rohen Base.
Die 22, 3 g der rohen Base werden in 100 cm3 Äthanol, 5 cm3 8, 5n-methanolischer Salzsäure und in Gegenwart von 4 g eines 10% igen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift debenzyliert. Man erhält 9 g N, N'- (Iminoditrimethylen)-bis- (N-methyl-p-tolu- olsulfonamid)-hydrochlorid, das bei 160 bis 1660 schmilzt.
5 g, 0, 01 Mol N, N'-(Iminoditrimethylen)-bis-(N-methyl-p-toluolsufonamid)-hydrochlorid werden nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in 4, 7 g der freien Base umgewandelt. Zu einer Lösung von 4,7 g Base in 50 cm3 Äthanol werden 10 cm3 n-Salpetersäurelösung hinzugegeben. Das Gemisch wird mit 10 cm3 Äther bis zum Auftreten einer schwachen Trübung versetzt. Die Kristalle, die sich nach Abkühlen abscheiden, werden abfiltriert und man erhält 4 g (75% d. Th.) N, N'- (Iminoditri- methylen)-bis-(N-methyl-p-toluolsulfonamid)-nitrat, das bei 152 bis 1530 schmilzt.
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Process for the production of new sulfonamides and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new sulfonamides of the general formula
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in which R is hydrogen, alkyl having 1 to 7 carbon atoms, halogen or the amino group and R is hydrogen or alkyl having 1 to 7 carbon atoms and R 3 is either hydrogen, in which case m and q are each 0, n and p is 2 or 3, or R is alkyl having 1 to 7 carbon atoms, in which case m is 2, 3 or 4 and n, p and q are each 1, and their salts, characterized in that a compound of general formula
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in which R4 is an acyl or benzyl group and X is an amino group or a halogen atom, with a compound of the general formula
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in which Y is a halogen atom,
if X in formula II is an amino group, or Y is an amino group, if X in formula II is a halogen atom, and R 'is hydrogen, alkyl having 1 to 1 to 7 carbon atoms, halogen, an acylamino, nitro, nitroso -, azo, hydrazo, hydrazido, carbalkoxyamino or carbobenzyloxyamino group means, converts the reaction product desired-
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if N-alkylated, then the radicals R4 are split off and, if necessary, rut dite amino groups are released from acylamino, carbalkoxyamino or carbobenzyloxyamino groups, or nitro, nitroso, azo,
Hydrazo or hydrazido groups Rt 'are reduced to amino groups and, if desired, the reaction product is converted into an acid addition salt or freed from such a salt.
The reaction product obtained by reacting a compound of the formula II and a compound of the formula III can be N-alkylated to give a compound in which the sulfonamido groups are N-alkylated and the other nitrogen atoms are protected or can be converted into amino groups Are residues which are then converted into free amino groups. For example, a benzyl group can be formed by hydrogenation in the presence of mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid and a palladium catalyst, preferably palladium on activated carbon, are split off. A
Acyl group can be removed by heating in an aqueous alkaline or acidic medium.
If they are not known, the starting compounds can be prepared in a manner known per se.
The compounds of the formula I and their acid addition salts have cardioactive properties and can be used to prevent myocardial necrosis and the changes in the heart muscle caused by a lack of oxygen. In addition, they are effective against tachycardia and arrhythmia of both auricular and ventricular genesis. They can be administered orally in doses between about 2.5 to about 400 mg / kg body weight and parenterally in doses between about 1 and 50 mg / kg body weight, depending on the nature of the animal to be treated and the individual requirements. The compounds are compatible with common pharmaceutical excipients and can be administered orally or by injection, e.g. B. administered intravenously in combination with conventional known excipients.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: To 27 g (0.124 mol) of crude N, N-bis (3-aminopropyl) benzylamine, dissolved in 300 cm3 of methylene chloride, 47 g (0.248 Mol) p-toluenesulfonyl chloride, dissolved in 200 cm of methylene chloride, and 120 cm3 of sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred for a further hour at room temperature. The organic layer is then separated off and the aqueous phase is extracted twice with 200 cm3 of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are washed twice with 500 cm3 of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give 71 g (0.124 mol) of crude, free base.
A solution of 23.6 g (0.124 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 40 cm3 of hot ethanol is added to the oil dissolved in 100 cm3 of hot ethanol. After dissolution, it is cooled to room temperature and ether (50 cm) is added until a slight cloudiness appears. After crystallization at room temperature, the reaction mixture is cooled in an ice bath. The solid product is filtered off, washed with ether and dried in a vacuum oven at 800 m N, Nl- (Benzyliminoditrimethy1en) bis-p-toluenesulfonamide-p-toluenesulfonate of melting point 168 to 1700 are obtained (yield 48 g; 60).
48 g (0.069 mol) of N, N'- (benzyliminoditrimethylene) bis-p-toluenesulfonamide-p-toluenesulfonate are distributed between a mixture of 300 cm3 of methylene chloride, 50 cm3 of sodium hydroxide solution and 100 cm3 of water. The methylene chloride layer is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 200 cm3 of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are washed three times with 100 cubic meters of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and brought to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 cm3 of ethanol, acidified with 20 cm3 of 8.5 N-methanolic hydrochloric acid and treated with ether (20 cm) until a slight cloudiness occurs.
It is allowed to crystallize at room temperature, the reaction mixture is cooled in an ice-water bath, filtered, washed with ether and dried in a vacuum oven at 800. N, N'- (benzyliminoditrimethylene) bis-p-toluenesulfonamide hydrochloride of melting point 155 to 1560 is obtained ( Yield 39 g; 1000/0).
95 g (0.168 mol) of N, N '- (benzylminoditrimethylene) -di-p-toluenesulfonamide hydrochloride are in
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4l, 9 at. The catalyst is filtered off and washed with ethanol. The solution is concentrated in vacuo until crystals begin to form. After cooling, the crystals are filtered off, washed with ethanol and dried in a vacuum oven at 800. N, N'- (iminoditrimethylene) -di-p-toluenesulphonamide hydrochloride of melting point 183 to 1850 (yield 56 g; 70%) is obtained. Concentration of the mother liquor gives an additional 5 g of a somewhat impure product with a melting point of 180 to 1820.
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The raw material is produced as follows:
246 g (2.0 mol) 3,3'-iminodipropionitrile, 254 g (2.0 mol) benzyl chloride and 240 g (1.74 mol) potassium carbonate in 2 l of ethanol are heated to reflux with stirring for 24 h. The reaction mixture is then cooled to room temperature and the solid product is filtered off and washed three times with 500 cm of ethanol each time. The solvent is evaporated in vacuo and the residue is washed successively with 200 cm of 40% sodium hydroxide solution, 2 liters of water and 11 liters of ether. The organic layer
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nitrile.
A solution of 42.7 g (0.225 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 70 cm3 of hot ethanol is added to 48 g (0.225 mol) of crude 3,3'-benzyliminodipropionitrile. The reaction mixture is cooled to room temperature and ether is added until a slight cloudiness appears (100 cm1.
After cooling in an ice bath, the solid product obtained is filtered off and stored in a vacuum
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Treated with water and 50 cms of 10% sodium hydroxide solution. The aqueous layer is separated off and extracted three times with 50 cms of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts are once with
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40 g of triethylamine and 40 g of Raney cobalt catalyst are added to 80 g (0.376 mol) of N-benzyliminodipropionitrile. The reaction mixture is diluted with ethanol to a total volume of 600 cm3 and hydrogenated at 90 to 1000 at an initial pressure of 82 atmospheres. The pressure drop is 22.5 at (theoretically 21.5 at). The autoclave is allowed to cool to room temperature, the catalyst is filtered off and washed with ethanol. The solution is evaporated in vacuo and gives crude N, N'-bis- (3-aminopropyl) -benzylemine (83 g).
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The solid, precipitated N, N'- (benzyliminoditrimethylene) -bis- (p-nitrobenzenesulfonamide) -p-toluenesulfonate is filtered off in an ice bath. The yield is 55 g (40% of theory). The product melts at 100 to 1020.
150 cm3 of ethanol, 8 cm3 of 8, 5N-methanolic hydrochloric acid and 5 g of 10% palladium are added to 15 g (0.197 mol) of N, N '- (benzyliminoditrimethylene) bis (p-nitrobenzenesuflonamide) -3-toluenesulfonate Activated charcoal added. The mixture is debenzylated and the nitro group is reduced at room temperature in a low-pressure hydrogenation apparatus at an initial pressure of 3.5 at. The hydrogen uptake, which ceases after approximately 1 hour, is 90% of theory. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in water and made alkaline with pigerous sodium hydroxide solution. The aqueous layer is decanted from the precipitated oil, which is then washed twice with 150 cms of water.
The oil is dissolved in acetonitrile and acidified with 70 cm −8.5 N methanolic hydrochloric acid. 9 g (83ça) N ', N'- (iminoditrimethylene) -disulfanilamide trihydrochloride are obtained, which melts at 237 to 2390 with decomposition.
Example 3: According to the procedure given in Example 1, 29 g (0.131 mol) of crude N, N-bis (3-aminopropyl) benzylemine in 100 cm3 of methylene chloride with 55.5 g (0.262 mol) of p- Chlorobenzenesulfonyl chloride reacted in 200 ems methylene chloride and 115 ems 10% sodium hydroxide solution. 77 g (0.131 mol) of the crude base are obtained.
The crude base is converted into the p-toluenesulfonic acid salt according to the procedure given in Example 1. From 77 g (0.131 mol) of the free base in 200 cm3 of ethanol and 25.6 g (0.131 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 40 cm of ethanol, 48.2 g (50% of theory) are obtained N, N'- (Benzyliminodi- trimethylene) -bis- (p -chlorobenzenesulfonamide) -p-toluene sulfonate, melting at 156-1590.
34 g (0.046 mol) of N, N '- (benzyliminoditrimethylene) bis (p-chlorobenzenesulfonamide) -p-toluenesulfonate are converted into the free base (25 g, 0.046 mol) according to the procedure given in Example 1.
The debenzylation of the base is carried out in the manner indicated in Example 1.
From 25 g (0.046 mol) of the base dissolved in 100 cm3 of ethanol, 15 cm3 of 8, 5N methanolic hydrochloric acid and
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2 g of 10% palladium on activated charcoal give 14 g (60% of theory) of N, N'- (iminoditrimethylene) bis- (p-chlorobenzenesulfonamide) hydrochloride, which melts from 181 to 1820.
Example 4: According to the procedure given in Example 1, 48 g (0.217 mol) of crude N, N-bis (3-aminopropyl) benzylamine in 350 cm of methylene chloride with 88 g (0.434 mol) of benzenesulfonic acid chloride are added 300 cm3 of methylene chloride and 200 cm3 of 10% sodium hydroxide solution reacted. 128 g (0.248 mol) of the crude base are obtained.
The crude base is converted into the p-toluenesulphonic acid salt according to the instructions given in Example I.
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converted into 21.5 g (0.043 mol) of the base according to the procedure given in Example 1.
The debenzylation of the crude base is carried out according to the procedure given in Example 1. From 21.5 g (0.043 mol) of base dissolved in 100 cm3 of ethanol, 15 cm3 of 8.5N methanolic hydrochloric acid and 4 g of a 10% palladium-on-charcoal catalyst, 10 g (520/0 d Tb.) N, N'- (Imino-nitrimethylene) -bis- (benzenesufonamide) -hydrochloride, which melts at 160-1650.
Example 5: N, N '- (Benzyliminoditrimethylene) -bis-p-toluenesulfonamide hydrochloride (22.6 g, 0.040 MoD is dissolved in 70 cm3 of a 10% strength sodium hydroxide solution. 11.1 g (0.088 mol ) Dimethyl sulfate is added over a period of 15 min at 20 to 250 and the solution is then stirred for a further 17 h at room temperature. The oil which forms is dissolved in 150 cm3 of methylene chloride and the aqueous layer is separated off and extracted twice with 100 cm3 of methylene chloride. The combined methylene chloride Extracts are washed twice with 100 cm3 of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered off and evaporated in vacuo, giving 22.3 g of the crude base.
The 22.3 g of the crude base are debenzylated in 100 cm3 of ethanol, 5 cm3 of 8.5N-methanolic hydrochloric acid and in the presence of 4 g of a 10% palladium-on-charcoal catalyst according to the instructions given in Example 2. 9 g of N, N′- (iminoditrimethylene) bis (N-methyl-p-toluenesulfonamide) hydrochloride, which melts at 160 to 1660, are obtained.
5 g of 0.01 mol of N, N '- (iminoditrimethylene) bis (N-methyl-p-toluenesulfonamide) hydrochloride are converted into 4.7 g of the free base according to the procedure given in Example 1. 10 cm3 of nitric acid solution are added to a solution of 4.7 g of base in 50 cm3 of ethanol. 10 cm3 of ether are added to the mixture until a slight cloudiness appears. The crystals which separate out after cooling are filtered off and 4 g (75% of theory) of N, N'- (iminoditrimethylene) bis (N-methyl-p-toluenesulfonamide) nitrate are obtained melts at 152 to 1530.
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