CH549047A

CH549047A - Verfahren zur herstellung eines neuen thiepinderivates.

Info

Publication number: CH549047A
Application number: CH1685472A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-05-26
Filing date: 1970-05-26
Publication date: 1974-05-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates der Formel I,
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sowie dessen Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Diese Verbindung sowie deren Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Analgetica und Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim test de la traction , wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Do menjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) und W. Theobald und R.

Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen sowie von psychotischen Zuständen.

Die Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydroly siert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Addi tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisen säure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure.

Als Beispiel für Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen Ac durch CN, den Acylrest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85 %iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48 %iger Bromwasserstoffsäure auf ca.

60-700C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel III,
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in denen R eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methylgruppe, oder die Allylgruppe bedeutet, oder aus dem analog zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III herstellbaren 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)lH-dibenzo[2,3 :

:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol hergestellt, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt, wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R entsprechenden Alkyl- oder Allylhalogenids bzw. eines Benzylhalogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Überschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.

Zur Herstellung der wiederum als Ausgangsmaterialien benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher R die angegebene Bedeutung hat, setzt man die Verbindung der Formel IV,
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
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in welcher R die unter Formel III angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels um.

Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-Verbindung mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird an überschüssige Base der allgemeinen Formel V gebunden.

Der Ausgangsstoff 10,1 1-Bis-(brommethyl)-2-(trifluorme- thyl)-dibenzo[b,f]thiepin, welcher der Formel IV entspricht, dann z.B. nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Man geht von der [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)-phenyl]-essigsäure [vgl. K. Pelz und M. Protiva, Collect. Czechoslov. Chem. Communications 34, 3936 (1969)] aus, welche man zunächst in ihren Äthylester überführt und diesen mit Diäthylcarbonat in Gegenwart von Natrium zum [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)phenyl]-malonsäure-diäthylester kondensiert. Dessen Natriumverbindung wird mit Methyljodid umgesetzt und der entstandene, disubstituierte Malonsäurediäthylester unter gleichzeitiger Decarboxylierung zur o-(a,a,z-Trifluor-p-tolylthio)- hydratropasäure hydrolysiert.

Diese Säure liefert bei der Einwirkung von Fluorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur das 11 1-Methyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on, welches mit Methylmagnesiumjodid zum 10,1 1-Dihydro- 10,111-dimethyl-8-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol umgesetzt wird. Aus letzterem entsteht bei der Wasserabspaltung durch Erhitzen im Vakuum vorwiegend 10,11-Dihydro-10-methyl-11-methylen-2- trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin, welches durch Kochen mit äthanolischer Kalilauge in das 10,11 -Dimethyl-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,fjthiepin umgelagert wird.

Diese Dimethylverbindung wird schliesslich mit N Brom-succinimid in Gegenwart von Dibenzoylperoxid zum 10,1 1-Bis-(brommethyl)-2- (trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin der Formel IV bromiert.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I wird anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem organi schen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B.

Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Base deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfon- säure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Der neue Wirkstoff wird, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Base oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2100 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel a) 3,9 g (0,01 Mol) rohes 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro 5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden mit 21 ml Eisessig und 7 ml 48 %iger wässriger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden am Rückfluss gekocht und die Reaktionslösung anschliessend im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/Methylenchlorid (2 1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml 1-m.wässriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen, die vereinigten sauren Extrakte mit konz. Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Äther/ Methylenchlorid (2 1) ausgeschüttelt.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Die erhaltene Rohbase wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach Umkristallisieren des Niederschlages erhält man das reine 2,3-Dihydro-5-(trifluormethyl)-lH-dibenzo- [2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol-hydrochloiid.

Smp. 2452470.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl) lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol wird wie folgt erhalten: b) 4,30 g (0,012 Mol) 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluor methyl)- lH-dibenzo[2,3 :6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol werden in 20 ml abs. Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wird bei Rückflusstemperatur im Verlaufe von 90 Minuten eine Lösung von 1,5 g (0,014 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde am Rückfluss gekocht und anschliessend auf 100 ml Eiswasser gegossen.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml 2-n.Salzsäure und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft.

Man erhält das ölige 2-Äthoxycarbonyl-2,3-dihydro-5 -(trifluormethyl) 1H-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol
Das als Ausgangsmaterial wiederum benötigte 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)- lH-dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol wird auf folgendem Weg hergestellt: c) 224,0 g (0,725 Mol) [o-(a,a,a-Trifluor-p- tolylthio)-phenyl]-essigsäure werden in 2000 ml abs. Äthanol gelöst und 100 ml 6,5-n.äthanolische Salzsäure beigefügt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser extrahiert.

Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Der reine [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)-phenyl] essigsäure-äthylester siedet unter 0,01 Torr bei 132135o; nD = 1,5415.

d) 234 g (0,69 Mol) des nach c) erhaltenen Esters werden in 200 ml Diäthylcarbonat gelöst und bei 1000 im Verlaufe von 20 Minuten zu einer Lösung von 16,3 g (0,71 Mol) Natrium in 800 ml Diäthylcarbonat eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 1000 gerührt und anschliessend das freigesetzte Äthanol abdestilliert (maximale Innentemperatur 1250). Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, auf ein Liter Eiswasser gegossen und mit 2-n.Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Anschliessend wird die organische Phase in Ather aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und nach Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand (287 g) besteht aus dem [o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)- phenyl]-malonsäurediäthylester, der als Rohprodukt weiterverwendet wird.

e) 285 g (0,69 Mol) des rohen [o-(a,a,a-Trifluor- p-tolylthio)-phenylj-malonsäurediäthylester werden in 800 ml abs. Äthanol gelöst und im Verlaufe von 30 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 15,9 g (0,69 Mol) Natrium in 800 ml abs. Äthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann werden 147,0 g (1,03 Mol) Methyljodid innerhalb 30 Minuten eingetropft. Nach beendigter Zugabe des Methyljodids wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird in das Reaktionsgemisch, welches den Methyl-[o-(a,a,a-Trifluor-p-tolylthio)- phenyl] -malonsäurediäthylester enthält, eine Lösung von 84 g (1,50 Mol) Kaliumhydroxid in 690 ml Wasser im Verlaufe von 30 Minuten bei Rückflusstemperatur eingetropft.

Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend das Äthanol innerhalb 3 Stunden aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt, auf 2 Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die alkalische, wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert (pH = 1) und zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die reine o-(a,a,ct-Trifluor-p-tolyl- thio)-hydratropasäure siedet bei 155-160010,01 Torr.

f) 187 g (0,574 Mol) o-(a,aba-Trifluor-p-tolylthio)- hydratropasäure werden in ca. 700 ml wasserfreie Fluorwasserstoffsäure eingetragen und gelöst. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend die Fluorwasserstoffsäure bei 25-30' abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst und mit Wasser und 2-n.Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Pentan umkristallisiert. Das reine 11 -Methyl-8-(trifluormethyl)- dibenzo[b,f]thiepin-10(1 lH)-on schmilzt bei 107-1080.

g) 57 g (0,185 Mol) 11-Methyl-8-(trifluormethyl) dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on werden in 200 ml abs. Benzol gelöst und bei -5 bis 0O im Verlaufe von 2 Stunden in eine aus 8,8 g (0,37 Mol) Magnesium und 52,5 g (0,37 Mol) Methyljodid in 500 ml Äther frisch bereitete Grignard-Lösung eingetropft. Anschliessend wird das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und 12 Stunden bei 45-50O gerührt. Nach erfolgter Abkühlung wird der Kolbeninhalt auf eine Lösung von 100 g Ammoniumchlorid in ein Liter Eiswasser gegossen und mit Ather extrahiert. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, rohe 10,11-Dihydro-10,11-dimethyl-8 (trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin-1 0-ol ist ein viskoses Ö1.

h) 50,8 g (0,157 Mol) des rohen 10,11-Dihydro-10,11 dimethyl-8-(tflfluormethyl)-dibenzo[b,fjthiepin1 0-ol werden 6 Stunden im Vakuum auf 190o erhitzt. Das Rohprodukt wird in Äther gelöst und durch Chromatographie an 700 g Kieselgel neutral (Korngrösse 0,05-0,2 mm, Merck) unter Eluieren mit Petroläther gereinigt. Das eluierte Produkt (42,5 g) wird in 400 ml Abs. Äthanol gelöst und nach Zugabe von 80 g Kaliumhydroxid 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Anschliessend wird das Äthanol unter Vakuum weitgehend abgedampft und der Rückstand mit Äther und Wasser ausgeschüttelt. Die ätherischen Phasen werden mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der erhaltene, ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Das reine 10,1 1-Dimethyl-2-(tnfluor- methyl)-dibenzo[b,f]thiepin siedet bei 125-1300/0,01 Torr und weist einen Smp. von 63 650 auf.

i) 9,81 g (0,03 Mol) 10,11-Dimethyl-2-(trifluormethyl)- dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung versetzt man mit 11,2 g (0,063 Mol) N-Brom-succinimid und 0,1 g Dibenzoylperoxid. Unter Rühren und Belichten mit einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung beendigt (das Succinimid schwimmt oben auf dem Tetrachlorkohlenstoff) und das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt.

Das Succinimid wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff ausgewaschen und die Filtrate mit verdünnten Natriumbicarbonatlösungen ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden hierauf mit Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.

Der Rückstand wird aus Ather-Petroläther umkristallisiert.

Das reine 10,1 -Bis-(brommethyl) -2- (trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 144-1460.

k) 23,2 g (0,05 Mol) 10,11-Bis-(brommethyl)-2-(trifluormethyl)-dibenzo[b,f]thiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40O zu einer Lösung von 55 g (0,9 Mol) Allylamin in 200 ml Metha nol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 50O und destilliert anschliessend die Lösungsmittel und überschüssiges Äthylamin ab. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und die erhaltene Suspension mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und liefert das reine 2-Allyl-2,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-lH- dibenzo[2,3:6,7]thiepino[4,5-c]pyrrol vom Smp. 87-89'.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiepinderivates der Formel I, EMI4.1 sowie dessen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI4.2 in welcher Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.