CH538481A - Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)-niedrig-alkyl-carbamaten und -thiocarbamaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)-niedrig-alkyl-carbamaten und -thiocarbamaten

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CH538481A
CH538481A CH1322970A CH1322970A CH538481A CH 538481 A CH538481 A CH 538481A CH 1322970 A CH1322970 A CH 1322970A CH 1322970 A CH1322970 A CH 1322970A CH 538481 A CH538481 A CH 538481A
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CH1322970A
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Kollonitsch Janos
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Merck & Co Inc
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91Nitro radicals
    • C07D233/92Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verfahren zur Herstellung von   l-Methyl-S-nitro-imidazolyl-(2)-niedrig-    -alkyl-carbamaten und -thiocarbamaten, die gegen durch protozoische Parasiten hervorgerufene Krankheiten verwendbar sind. Die   S-Nitroimidazolyl-(2) -alkylcarbamate    wurden bisher auf verschiedenen Wegen erhalten. Die vorliegende Erfindung stellt ein einfaches Verfahren zur Umwandlung eines   1 -Methyl-Z-hydroxyalkyl-5-nitroimid-    azols in das entsprechende Carbamat bzw. Thiocarbamat bereit.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   1-Methyl-2.(hydroxy-niedrigalkyl)-      -S-nitro-imidazol    mit einem Niederalkyl- oder Arylcarbamat oder -thiocarbamat in Gegenwart eines Aluminiumalkoholat-Umesterungskatalysators umsetzt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wirksam gegen Organismen, die durch protozoische Parasiten entstehende Krankheiten, Trichomoniase und Enterohepatitis hervorrufen. Die letztgenannte Krankheit kommt hauptsächlich bei Truthühnern vor und wird durch den protozoischen Parasit Histomonas meleagridis verursacht.



   Im erfindungsgemässen Verfahren wird z.B. eine Verbindung der Formel
EMI1.1     
 in der R Wasserstoff oder zusammen mit CH einen niedrigen Alkylidenrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel   R2OCONH2    umgesetzt, in der R2 einen niedrigen Alkylrest oder Arylrest darstellt; die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates als Umesterungskatalysator. Anstelle des Carbamats wird bei der Herstellung der Thioverbindungen bei der Umsetzung eine entsprechende   Thio-Verbindung    der Formel R2 SCONH2 eingesetzt, in der   R2    einen niedrigen Alkylrest oder Arylrest bedeutet. In diesem Fall wird das entsprechende Thiocarbamat erhalten.



   Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Wasserstoff, ein Methyl- oder Äthylrest und   R    eine Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Butyl- oder Phenylgruppe.



   Die als Umesterungskatalysatoren verwendeten Aluminiumalkoholate können die Formel   Al(ORS)3    aufweisen in der   R5    eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, Phenylrest oder Cycloalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Geeignete Verbindungen dieser Art sind z.B. Aluminiumäthylat, Aluminiummethylat, Aluminium-n-butylat, Aluminiumhexylat,   Aluminiumcyclohexylat,    Aluminiumbenzylat und Aluminiumphenolat. Diese Katalysatoren sind an sich bekannte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben.



   Die zu verwendende Katalysatormenge hängt vom jeweiligen Katalysator ab. Im allgemeinen sollte die Katalysatormenge zwischen etwa 0,1 und 8 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der umzusetzenden Imidazolverbindung, betragen.



   Bei einer bevorzugten Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Imidazol mit 1 bis 10 Mol und vorzugsweise 3 bis 8 Mol des Carbamats oder Thiocarbamats, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, gemischt, und das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 100 bis 1500C erhitzt. Als Lösungsmittel kann ein inertes organisches Lösungsmittel wie Toluol, Benzol oder dgl. dienen. Das Lösungsmittel erlaubt die Verbesserung der Ausbeute. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittel vermischt. Das resultierende Gemisch aus Imidazol, Carbamat und Lösungsmittel wird heftig gerührt, dann werden 1 bis 10 Gewichtsprozent Katalysator, bezogen auf die Menge der Reaktionsteilnehmer, zugesetzt und das Gemisch wird auf 100 bis 3000C erhitzt. Zur Verbesserung der Reaktionskinetik können Massnahmen zur Entfernung flüchtiger Nebenprodukte ergriffen werden.

  Eine derartige Massnahme besteht in der Verwendung eines langsamen Stromes eines Inertgases, welcher durch das Reaktionsgemisch geleitet wird und die flüchtigen Nebenprodukte mit sich fortführt. Eine weitere Methode besteht darin, dass man das Lösungsmittelsystem bei Rückflusstemperatur hält, so dass flüchtige Nebenprodukte entfernt werden. Nach etwa 1- bis 3stündiger Reaktionszeit kann weiterer frischer Katalysator zugegeben werden und die Reaktion wird noch weitere 1 bis 5 Stunden lang fortgeführt.



  Das gewünschte Produkt wird durch Zugeben des Reaktionsgemischs zu einem Lösungsmittel, in welchem das Produkt unlöslich ist, isoliert. Ein günstiges derartiges Lösungsmittel ist Wasser: Wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, so fällt das Produkt in kristalliner Form aus und kann leicht von der Mutterlauge getrennt werden.



   Beispiel 1
I   -Methyl-5-mtro-imidazoiyl-(2)-niethykarhamat   
3,14 g (0,02 Mol) 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro -imidazol werden zu 5,34 g   (0,06    Mol) Äthylcarbamat zugegeben. Dann werden 0,44 ml einer 0,1-molaren Lösung von Aluminiumisopropylat in Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren in einem mit kleinem De   stillierkopf    versehenen Rundkolben erhitzt. Während des Erhitzens in einem ölbad auf etwa 1560C während ca. 25 Minuten wird ein langsamer Strom trockenen Stickstoffs durch das Gemisch geleitet. Dann wird auf Raumtempe   ratur abgekühlt und 20 ml Wasser werden zugesetzt. X Der    Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyl äther gewaschen.

  Man erhält 0,83 g 1-Methyl-5-nitro   -imidazolyl-(2) -methylcarbamat,    das durch Umkristallisieren gereinigt wird; Schmelzpunkt   165-1660C.   



   Beispiel 2    l -[l -Methyl-5-rnüo-irnidazolyl-(2)] -äthylcarbamat   
Ein Gemisch aus 21,3 g   1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-    -5-nitro-imidazol und 45 g Phenylcarbamat wird in 50 ml Benzol erhitzt. Dann werden 0,05 g Aluminiummethylat zugegeben. Das Gemisch wird auf   1 100C    erhitzt und kräftig gerührt, gleichzeitig wird ein langsamer Stickstoffstrom hindurchgeleitet. Nach 2 Stunden wird abgekühlt und man erhält als Produkt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 157 bis 1590C.

 

   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitro-imid   azolyl-(2) -niedrig-alkyl-carbamaten    und -thiocarbamaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Methyl-2-(hy   droxy-niedrig-alkyl)-5-nitro-imidazol    mit einem Nieder 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verfahren zur Herstellung von l-Methyl-S-nitro-imidazolyl-(2)-niedrig- -alkyl-carbamaten und -thiocarbamaten, die gegen durch protozoische Parasiten hervorgerufene Krankheiten verwendbar sind. Die S-Nitroimidazolyl-(2) -alkylcarbamate wurden bisher auf verschiedenen Wegen erhalten. Die vorliegende Erfindung stellt ein einfaches Verfahren zur Umwandlung eines 1 -Methyl-Z-hydroxyalkyl-5-nitroimid- azols in das entsprechende Carbamat bzw. Thiocarbamat bereit.
    Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Methyl-2.(hydroxy-niedrigalkyl)- -S-nitro-imidazol mit einem Niederalkyl- oder Arylcarbamat oder -thiocarbamat in Gegenwart eines Aluminiumalkoholat-Umesterungskatalysators umsetzt.
    Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wirksam gegen Organismen, die durch protozoische Parasiten entstehende Krankheiten, Trichomoniase und Enterohepatitis hervorrufen. Die letztgenannte Krankheit kommt hauptsächlich bei Truthühnern vor und wird durch den protozoischen Parasit Histomonas meleagridis verursacht.
    Im erfindungsgemässen Verfahren wird z.B. eine Verbindung der Formel EMI1.1 in der R Wasserstoff oder zusammen mit CH einen niedrigen Alkylidenrest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R2OCONH2 umgesetzt, in der R2 einen niedrigen Alkylrest oder Arylrest darstellt; die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates als Umesterungskatalysator. Anstelle des Carbamats wird bei der Herstellung der Thioverbindungen bei der Umsetzung eine entsprechende Thio-Verbindung der Formel R2 SCONH2 eingesetzt, in der R2 einen niedrigen Alkylrest oder Arylrest bedeutet. In diesem Fall wird das entsprechende Thiocarbamat erhalten.
    Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Wasserstoff, ein Methyl- oder Äthylrest und R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenylgruppe.
    Die als Umesterungskatalysatoren verwendeten Aluminiumalkoholate können die Formel Al(ORS)3 aufweisen in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, Phenylrest oder Cycloalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Geeignete Verbindungen dieser Art sind z.B. Aluminiumäthylat, Aluminiummethylat, Aluminium-n-butylat, Aluminiumhexylat, Aluminiumcyclohexylat, Aluminiumbenzylat und Aluminiumphenolat. Diese Katalysatoren sind an sich bekannte Verbindungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur beschrieben.
    Die zu verwendende Katalysatormenge hängt vom jeweiligen Katalysator ab. Im allgemeinen sollte die Katalysatormenge zwischen etwa 0,1 und 8 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der umzusetzenden Imidazolverbindung, betragen.
    Bei einer bevorzugten Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Imidazol mit 1 bis 10 Mol und vorzugsweise 3 bis 8 Mol des Carbamats oder Thiocarbamats, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, gemischt, und das Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 100 bis 1500C erhitzt. Als Lösungsmittel kann ein inertes organisches Lösungsmittel wie Toluol, Benzol oder dgl. dienen. Das Lösungsmittel erlaubt die Verbesserung der Ausbeute. Vorzugsweise werden die Reaktionsteilnehmer im Lösungsmittel vermischt. Das resultierende Gemisch aus Imidazol, Carbamat und Lösungsmittel wird heftig gerührt, dann werden 1 bis 10 Gewichtsprozent Katalysator, bezogen auf die Menge der Reaktionsteilnehmer, zugesetzt und das Gemisch wird auf 100 bis 3000C erhitzt. Zur Verbesserung der Reaktionskinetik können Massnahmen zur Entfernung flüchtiger Nebenprodukte ergriffen werden.
    Eine derartige Massnahme besteht in der Verwendung eines langsamen Stromes eines Inertgases, welcher durch das Reaktionsgemisch geleitet wird und die flüchtigen Nebenprodukte mit sich fortführt. Eine weitere Methode besteht darin, dass man das Lösungsmittelsystem bei Rückflusstemperatur hält, so dass flüchtige Nebenprodukte entfernt werden. Nach etwa 1- bis 3stündiger Reaktionszeit kann weiterer frischer Katalysator zugegeben werden und die Reaktion wird noch weitere 1 bis 5 Stunden lang fortgeführt.
    Das gewünschte Produkt wird durch Zugeben des Reaktionsgemischs zu einem Lösungsmittel, in welchem das Produkt unlöslich ist, isoliert. Ein günstiges derartiges Lösungsmittel ist Wasser: Wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, so fällt das Produkt in kristalliner Form aus und kann leicht von der Mutterlauge getrennt werden.
    Beispiel 1 I -Methyl-5-mtro-imidazoiyl-(2)-niethykarhamat 3,14 g (0,02 Mol) 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro -imidazol werden zu 5,34 g (0,06 Mol) Äthylcarbamat zugegeben. Dann werden 0,44 ml einer 0,1-molaren Lösung von Aluminiumisopropylat in Toluol zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren in einem mit kleinem De stillierkopf versehenen Rundkolben erhitzt. Während des Erhitzens in einem ölbad auf etwa 1560C während ca. 25 Minuten wird ein langsamer Strom trockenen Stickstoffs durch das Gemisch geleitet. Dann wird auf Raumtempe ratur abgekühlt und 20 ml Wasser werden zugesetzt. X Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyl äther gewaschen.
    Man erhält 0,83 g 1-Methyl-5-nitro -imidazolyl-(2) -methylcarbamat, das durch Umkristallisieren gereinigt wird; Schmelzpunkt 165-1660C.
    Beispiel 2 l -[l -Methyl-5-rnüo-irnidazolyl-(2)] -äthylcarbamat Ein Gemisch aus 21,3 g 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)- -5-nitro-imidazol und 45 g Phenylcarbamat wird in 50 ml Benzol erhitzt. Dann werden 0,05 g Aluminiummethylat zugegeben. Das Gemisch wird auf 1 100C erhitzt und kräftig gerührt, gleichzeitig wird ein langsamer Stickstoffstrom hindurchgeleitet. Nach 2 Stunden wird abgekühlt und man erhält als Produkt die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 157 bis 1590C.
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitro-imid azolyl-(2) -niedrig-alkyl-carbamaten und -thiocarbamaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Methyl-2-(hy droxy-niedrig-alkyl)-5-nitro-imidazol mit einem Nieder alkyl- oder Arylcarbamat oder -thiocarbamat in Gegenwart eines Aluminiumalkoholat-Umesterungskatalysators umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI2.1 in der R Wasserstoff oder zusammen mit CH einen Nie deralkylidenrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, das' man eine Verbindung der Formel EMI2.2 mit einer Verbindung der Formel EMI2.3 in der R2 einen Niederalkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, umsetzt.
    2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Aluminiumisopropylat oder Aluminiummethylat verwendet.
CH1322970A 1969-09-15 1970-09-04 Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitro-imidazolyl-(2)-niedrig-alkyl-carbamaten und -thiocarbamaten CH538481A (de)

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YU223270A (en) 1978-10-31
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NL7010858A (de) 1971-03-17

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