CH533115A - Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen

Info

Publication number
CH533115A
CH533115A CH1316967A CH1316967A CH533115A CH 533115 A CH533115 A CH 533115A CH 1316967 A CH1316967 A CH 1316967A CH 1316967 A CH1316967 A CH 1316967A CH 533115 A CH533115 A CH 533115A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
aza
formula
general formula
dibenzo
Prior art date
Application number
CH1316967A
Other languages
English (en)
Inventor
J Villani Frank
Original Assignee
Scherico Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US330244A external-priority patent/US3366635A/en
Application filed by Scherico Ltd filed Critical Scherico Ltd
Publication of CH533115A publication Critical patent/CH533115A/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen der aza-Dibenzocycloheptene.



   Die Endprodukte, die gemäss der Erfindung erhalten werden, sind aza-Dibenzocycloheptenderivate der folgenden allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.



  Dabei bedeutet die punktierte Linie in Formel I eine fakultative Doppelbindung; A stellt ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der folgenden Substituenten in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9 (vorzugsweise 7 und/oder 8) dar: Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), niedriges Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Äthyl), Trifluormethyl, Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder   Äthoxy.,    Hydroxy und Acyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy);

  B stellt diejenige Gruppierung von Atomen dar, die erforderlich ist, um zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen es verknüpft ist, einen Pyridinring zu bilden; und Z steht für eine der Gruppierungen
EMI1.2     
 wobei   Rt    und   R2    unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind oder gemeinsam eine solche Gruppierung bilden, wie sie erfoderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring zu ergeben, dessen Ringglieder abgesehen vom vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoff sind, ausser einem, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sein kann.



   Die in dieser Beschreibung verwendete NomenMatur basiert im wesentlichen auf der durch die  Chemical Abstracts  für Dibenzocycloheptene empfohlenen. Für die Bezifferung der Stellungen in dem tricyclischen System dient die folgende   Formel I**    für   5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-4-aza-10,1 1- dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten,    eines der bevorzugten erfindungsgemässen Endprodukte, als Beispiel:
EMI1.3     

Formel I umfasst die entsprechenden 1-aza-, 2-aza-, 3-azaund 4-aza-Analogen, die alle unter die gegebene Definition von B fallen.

  Als weitere Definition werden solche Verbindun  gen nach Formel I, die in Stellung 5 ein Wasserstoffatom haben, gelegentlich als  gesättigte Verbindungen  und solche, die einen doppelt gebundenen Substituenten in Stellung 5 enthalten, gelegentlich als  ungesättigte Verbindungen  oder als  Alkylidenverbindungen  bezeichnet.



   Der Substituent
EMI2.1     
 umfasst NH2, niedrig-Alkylamino (vorzugsweise Methylamino) und Di-niedrig-alkylamino (vorzugsweise Dimethylamino), Hydroxyalkylamino (z. B.



     ss-Hydroxyäthylamino),    Bis-(hydroxyalkyl)-amino [z. B.   Bis-(ss-hydroxyäthyl)-amino3,    Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazino, [unter Einschluss substituierter Analoga, wie niedrig-Alkyl-, z. B. 4 -Methylpiperazino, Hydroxy-niedrig-alkyl-, z. B.   4 -(t3-Hydroxyäthyl)-piperazino,    niedrig-Alkanoyloxyalkyl-, z. B.   4 .(p-Acetoxyäthyl)-piperazino,      Hydroxy-niedrig-alkoxyalkyl-,    z. B. 4 -(Hydroxy-niedrig-alkoxy)-piperazino und dergleichen.



   Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und bilden Additionssalze mit Säuren. Diese Salze zeigen zum Teil bessere Löslichkeit und eignen sich besser zur Verarbeitung als die freien Basen. Dementsprechend werden die pharmazeutisch anwendbaren Salze der oben erwähnten freien Basen als in die Erfindung eingeschlossen betrachtet. Solche Salze können sich beispielsweise von der Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfon-, Wein-, Citronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphorsäure und dergleichen ableiten.



   Die Verbindungen der Formel I unter Einschluss der besagten Salze sind durch ihre Antihistamin- und Antiserotoninwirkung sowie ihre antianaphylaktische Wirkung gekennzeichnet und sind bei der Behandlung von allergischen Krankheitserscheinungen wie Urticaria, Heuschnupfen und Pollenüberempfindlichkeit nützlich.



   Innerhalb der Klasse von Verbindungen, die durch Formel I umfasst werden (d. h. den  gesättigten Verbindungen  und den  Alkylidenverbindungen  der 1-aza-, 2-aza-, 3-aza- und 4-aza-Reihe), haben einige grössere therapeutische Nützlichkeit als andere. Obgleich alle diese Verbindungen die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, gibt es eine gewisse Strukturabhängigkeit von Wirksamkeit und Nützlichkeit. Zum Beispiel zeigen die 4-aza-Verbindungen im allgemeinen stärkere Antihistaminwirksamkeit als die anderen Stellungsisomeren, Verbindungen, die eine 3-aza-Gruppierung haben, scheinen ausserdem eine blutdrucksenkende Wirkung zu haben; diejenigen Verbindungen, die in den Stellungen 10 und 11 ungesättigt sind, scheinen etwas weniger wirksam zu sein als ihre gesättigten Analogen.



   Die Verbindungen der Formel I unter Einschluss der besag   fachen    Zubereitungen, die die entsprechende Substanz in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden. Die Zubereitungen können fest sein, wie z. B. Tabletten oder Kapseln, oder sie können flüssig sein, wie z. B. Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Injektionslösungen. In den Rezepturen der pharmazeutischen Zubereitungsformen werden im allgemeinen Trägerstoffe wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummis, Polyalkylenglykole und Vaseline verwendet.



   Die Dosierung des wirksamen Bestandteils in solchen Zusammensetzungen hängt von der Art und Schwere und den individuellen Merkmalen eines jeden einzelnen Falles ab und wird durch den behandelnden Arzt bestimmt. Im allgemeinen stellt ein Dosierungsspielraum von ungefähr 0,1 bis 15 mg pro kg Körpergewicht und Tag die praktischen Grenzen dar, wobei ein Bereich von ungefähr 0,1 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und Tag für die bevorzugte Form der aktiven Ingredienz gilt.



  In seinen bevorzugten Dosierungseinheiten liegt der aktive Bestandteil deshalb üblicherweise in Mengen von ungefähr 5 bis 150 mg vor.



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel   1   
EMI2.2     
 worin die punktierte Linie, A und B die obige Bedeutung haben und Z eine der Gruppierungen
EMI2.3     
 bedeutet, wobei   Rt    und R2 wie oben definiert sind, an der Ketogruppe von Z reduziert und eine durch eine solche Reduktion erhaltene   5(1)-ungesättigte    Verbindung gewünschtenfalls zu der entsprechenden 10(11)- und 5(1)-gesättigten Verbindung hydriert und die durch eine oder beide der voranstehenden Stufen erhaltene Verbindung der Formel I mit Z gleich
EMI2.4     
  gewünschtenfalls einer oder (in beliebiger Reihenfolge) mehreren der folgenden Umsetzungen unterworfen wird:

   i) Hydrierung oder Dehydrierung in Stellung 10(11); ii) reduktive Abspaltung einer oder zweier gegebenenfalls an das Stickstoffatom der Aminogruppe von Z gebundener Benzylgruppen; iii) Umwandlung in ein pharmazeutisch anwendbares Salz durch Reaktion mit der entsprechenden Säure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon.



   Falls die verwendete Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel   1"    leicht reduzierbare Doppelbindungen im Ringsystem oder Substituenten enthält, die erhalten bleiben sollen, so ist es wichtig, die Reduktion an der Ketogruppe selektiv durchzuführen. Dies geschieht vorzugsweise mittels Lithiumalumini umhydrid oder ähnlichen die Amidgruppierung bevorzugt reduzierenden Mitteln.



   Eine gegebenenfalls sich anschliessende Hydrierung von
5(1')- und/oder 10(11)-ungesättigten Produkten gemäss Formel I zu den entsprechenden gesättigten Verbindungen erfolgt vorzugsweise katalytisch, z. B. an einem Palladiumkatalysator.



  Diese Reduktion ist jedoch nicht selektiv. Liegen daher beide genannten Doppelbindungen vor und soll nur eine davon hydriert werden oder enthält das Molekül weitere leicht hydrierbare Bindungen, so kann diese Hydrierung nicht ohne besondere Vorkehrungen (Schutz oder nachfolgende Wiedereinführung der betreffenden Bindungen) vorgenommen werden.



   Eine sich gegebenenfalls anschliessende reduktive Debenzylierung - die dann erfolgt, wenn eine im Endprodukt gewünschte und im gewählten Ausgangsstoff vorgebildete primäre oder sekundäre Aminogruppe vor Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu dessen glatterem Ablauf durch Benzylierung geschützt wurde - erfolgt ebenfalls vorzugsweise durch katalytische Hydrierung an Pd/C; sie kann jedoch leicht selektiv durchgeführt werden, indem man die Hydrierung nach Verbrauch des errechneten Wasserstoffvolumens abbricht.



   Die gegebenenfalls sich anschliessende Umwandlung in ein Salz kann nach üblichen Methoden erfolgen.



   Die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erforderlichen Ausgangsstoffe der Formel I" werden im wesentlichen nach Methoden hergestellt, wie sie für die Synthese ihrer Desaza-analogen, d. h. entsprechender Verbindungen, die einen Benzolring an Stelle des Pyridinringes des tricyclischen Systems der Formel I" enthalten, bekannt sind.



   Ein bevorzugter Weg besteht darin, dass zuerst ein 5-Ketoaza-dibenzocyclohepten (IIA) mit einem Bromessigsäureester (vorzugsweise Bromessigsäureäthylester) in Gegenwart von Zink kondensiert wird (die bekannte Reformatsky-Kondensation), wobei man folgendermassen zu einem Carbalkoxymethyl-Zwischenprodukt III gelangt;
EMI3.1     

In dem voranstehenden Reaktionsschema haben A, B und die punktierte Linie dieselbe Bedeutung wie oben. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol oder Xylol unter Rückfluss ausgeführt, und das Produkt, III, wird daraus nach bekannten Methoden isoliert. Der Ester, III, wird dann einer Dehydratisierung, z. B. durch Erhitzen mit Thionylchlorid, unterworfen und das so erhaltene exocyclisch-ungesättigte Analoge, IV, durch Behandlung mit Säure oder Alkali zur entsprechenden Carbonsäure, V, verseift. 

  Diese wird in ein Amid, VI, übergeführt, indem man zuerst mittels Thionylchlorid das Säurechlorid bildet und anschliessend mit einem Amin   HNRIR-    umsetzt, bei dem   Rt    und R2 wie oben definiert, aber vorzugsweise nicht Wasserstoff sind. Diese Folge von Reaktionen ist in dem folgenden Schema dargestell; der Einfachheit halber wird nur die 5-Stellung des tricyclischen Systems gezeigt:
EMI3.2     
  
EMI4.1     

Reduktion der in Formel VI gezeigten Doppelbindung, z. B.



  durch katalytische Hydrierung an Palladium ergibt die entsprechende gesättigte Verbindung.



   Die im Zusammenhang mit der Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe oben erwähnten Verbindungen der Formel IIA können nach einer Reihe von Verfahren, wie sie beispielsweise in der belgischen Patentschrift Nr.



  647 043 beschrieben worden sind, hergestellt werden.



   Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfin dung. Beispiel 1 erläutert die Herstellung der erfindungsge   mäss    eingesetzten Ausgangsstoffe gemäss allgemeiner Formel I aus solchen der Formel IIA; und die Beispiele 2 bis 4 erläutern die Herstellung der Endprodukte (I) der Erfindung.



   Beispiel 1    5-Dimethylcarboxamido-methyliden-4-aza- 10,11 -dihydro-   
5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
A. Zu einer gerührten Mischung von 13 g Zink (20 mesh) und 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 400 ml Benzol/Toluol   (1:1) wird tropfenweise eine Lösung von 41,4 g 4-aza- 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5 -on    gegeben. Es wird zwei Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, dann werden 13 g Zink zugesetzt und das Erhitzen wird vier Stunden lang fortgesetzt. Dann wird abgekühlt,   obige    Essigsäure dazugegeben. und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert, und die Benzolfraktionen werden vereinigt.

  Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, und man erhält das    5-Hydroxy-5 -carbäthoxymethyl-4-aza- 10,11 - dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.   



   B. Das Produkt der Stufe A wird dehydratisiert, indem 20 g davon mit 100 ml Essigsäureanhydrid, das 1 bis 2% Schwefelsäure enthält. auf   90-l00'C    erhitzt werden. Nach drei Stunden wird im Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt, neutralisiert und mit Äther extrahiert. Es wird zu einem Rückstand eingedampft und im Vakuum destilliert, und man erhält das   5-Carbäthoxymethyliden-4-aza- 10,11 1-    dihydro-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.



   C. 15 g des Produktes von Stufe B mit einer Mischung aus
15 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Wasser und 150 ml Äthanol sechs Stunden lang auf einem Dampfbad unter Rückfluss gekocht. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, Wasser hinzugefügt und mit Äther extrahiert. Man neutralisiert die wässrige Phase mit Essigsäure und lässt das Produkt kristalli sieren. Es wird filtriert und aus wässrigem Methanol umkristal lisiert, und man erhält das
5-Carboxymethyliden-4-aza- 10,11    dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.   



   D. 12 g der durch Stufe D erhaltenen Säure werden mit
50 ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt. Es wird im
Vakuum eingeengt, dann werden 50 ml Benzol zugegeben und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser wird in 150 ml Ben zol aufgenommen, und unter Rühren wird eine Lösung von 9 g
Dimethylamin in Benzol zugegeben. Es wird vier Stunden lang unter Rückflusskühlung und Rühren gekocht und dann in
Wasser gegossen. Es wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Es wird im Vakuum einge dampft, und man erhält das   5-Dimethylcarboxamido-methyliden-4-aza- 10,11 - dihydro -5 H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten .   



  Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Methanol.



   Beispiel 2    5-(ss-Dimethylaminoäthyliden)-4-aza-    10,11 -dihydro
5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten
Eine ätherische Lösung von 10 g des Produkts von Beispiel 1 wird zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Äther gegeben. Es wird zwei Stunden lang gerührt, dann wird Wasser dazugegeben; die Phasen werden getrennt, die ätherische Phase wird zu einem Rückstand eingedampft, und man erhält   5-Dimethylaminoäthyliden-4-aza-10,1 1-    dihydro-SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten.



  Reinigung erfolgt durch Destillation im Vakuum.



   Typische Vertreter der ungesättigten Verbindungen, die analog Beispiel 2 erhältlich sind, sind im folgenden aufgeführt (dabei wird der Ausdruck     10,11 -Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-    cyclohepten  zu  Dihydrohepten  abgekürzt, der Name des 10,11-ungesättigten Analogen davon zu  Hepten , derart wurde z. B. die Verbindung des Beispiels 2 als    4-aza-5-(3-    Dimethyl-aminoäthyliden-dihydrohepten  bezeichnet:   3-aza-5-(P-Dimethylaminoäthyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(ss-Pyrrolidinoäthyliden)-dihydrohepten.



  3-aza-5-( P-Dibenzylaminoäthyliden)-dihydrohepten, 3-aza-5-(P-Dimethylaminoäthyliden)-hepten, 3-aza-5-(B-Pyrrolidinoäthyliden)-hepten,
3 -aza-5-(ss-Dibenzylaminoäthyliden)-hepten,    und die 1-aza-. 2-aza- und 4-aza-Analogen der voranstehenden Verbindungen sowie ihre 7-Chlor-, 7-Trifluormethyl-, 8 Methyl-, 9-Methyl-, 8-Chlor-, 7-Brom-, 6-Methoxy- und 7 Methylderivate.



   Beispiel 3    5-(ss-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-    10,11 -dihydro    SH-dibenzo-[a,d] -cyclohepten   
In einer Schüttel-Apparatur wird eine Lösung von 6,8 g des Produktes des Beispiels 2 in 100 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd mit Wasserstoff unter einem Druck von ungefähr 3,6 Atmosphären hydriert, bis eine äquivalente Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, d. h. für gewöhnlich ungefähr eine Stunde. Es wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt und das Produkt durch Vakuumdestillation gereinigt.

 

   Beispiel 4    5-(ss-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10,1 1-dihydro-   
5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-dimaleat
Zu einer Lösung von 4,2 g   5-(ss-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10, -dihydro- 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten    in 55 ml Essigsäureäthylester wird eine Lösung von 3,45 g Maleinsäure in Essigsäureäthylester zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das gewünschte Produkt aus einer Essigsäureäthylester-Methanol-Mischung umkristallisiert, und man erhält das    5-(ss-Dimethylaminoäthyl)-4-aza-10,1 1-dihydro-      SH-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-dimaleat; Fp. =   117120CC.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I EMI5.1 in der die punktierte Linie eine fakultative Doppelbindung, A ein Wasserstoffatom oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, niedriges Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Hydroxy oder Acyloxy in den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9, B eine Atomgruppierung, die zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verknüpft ist, einen Pyridinring bildet, und Z eine der Gruppierungen EMI5.2 bedeuten, wobei Rt und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe sind oder gemeinsam eine solche Gruppierung bilden, wie sie erforderlich ist, um zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen fünf- oder sechs-gliedrigen heterocyclischen Ring zu ergeben,
    dessen Ringglieder abgesehen vom vorgenannten Stickstoffatom alle Kohlenstoff sind, ausser einem, welches Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff sein kann, sowie ihrer pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I' 10 15 30 30 30 35 40 EMI5.3 worin die punktierte Linie, A und B obige Bedeutung haben und Z eine der Gruppierungen EMI5.4 ist, wobei Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, an der Ketogruppe von Z' reduziert wird.
    II. Die nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene 5(1')-ungesättigte Verbindung der Formel I zu einer 5(1')-gesättigten Verbindung hydriert wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(11)-gesättigte Verbindung det allgemeinen Formel I zu einer 10(11)-gesättigten Verbindung hydriert wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene 10(1 1).gesättigte Verbindung der allgemeinen Formel I zu einer 10(1 1)-ungesättigten Verbindung dehydriert wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
CH1316967A 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen CH533115A (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27523763A 1963-04-24 1963-04-24
US330244A US3366635A (en) 1963-04-24 1963-12-13 Aza-5h-dibenzo-[a,d]-(cycloheptenes and cycloheptene-5-ones) and the corresponding 10, 11-dihydro derivatives thereof
US330263A US3326924A (en) 1963-04-24 1963-12-13 Novel aza-dibenzo[a, d]-cycloheptene derivatives
CH509564A CH535769A (de) 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen
US42010164A 1964-12-21 1964-12-21
US580169A US3357986A (en) 1963-04-24 1966-09-19 1, 2, 3 or 4, aza,-[5-piperdyl or hydrocarbyl amino]-10, 11 dihydro-5h-dibenzo-[a, d]-cycloheptene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH533115A true CH533115A (de) 1973-01-31

Family

ID=27543761

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1316967A CH533115A (de) 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen
CH1317067A CH538478A (de) 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von Aza-Dibenzo-Cyclohepten-5-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Azo-Dibenzo-Cycloheptenen
CH1316867A CH542847A (de) 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellungvon 5-substituierten Azadibenzocycloheptenen

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1317067A CH538478A (de) 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von Aza-Dibenzo-Cyclohepten-5-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Azo-Dibenzo-Cycloheptenen
CH1316867A CH542847A (de) 1963-04-24 1964-04-20 Verfahren zur Herstellungvon 5-substituierten Azadibenzocycloheptenen

Country Status (1)

Country Link
CH (3) CH533115A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
CH542847A (de) 1973-10-15
CH538478A (de) 1973-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
EP0136658B1 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1795744A1 (de) 5-substituierte azadibenzocycloheptene und verfahren zu ihrer herstellung
DE2604748A1 (de) Aminoderivate von imidazo(4,5-b) pyridinen
DE2918778A1 (de) 6-substituierte 11-alkylen-morphantridine
DE68906340T2 (de) Tetrahydronaphthalin und indan-derivate.
DE2106165A1 (de) Benzocycloheptaisochinilm Derivate
CH615412A5 (de)
DE1470314C3 (de)
CH533115A (de) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Aza-dibenzo-cycloheptenen
DE2526966A1 (de) Tricyclische alkylaminverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
DE2840770A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf a.d eckige klammer zu cycloocten-5,12(und 6,12)-imine
DE2840786A1 (de) 5-substituierte 10,11-dihydro-5h- dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cyclohepten-5,10-imine
DE2308064C3 (de) Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2213076A1 (de) Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-carbonsäuren, deren Ester und Salze
CH455754A (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen
DE2846880A1 (de) Substituierte chinolizidin- und indolizidinmethanolderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, welche diese enthalten
AT375079B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen
DE2050711C3 (de) 8-ChIoM ,2,3,4-tetrahydro-i benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocine, ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren und Arzneimittel
AT276383B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen
DE1914998A1 (de) Tetracyclische Amine
DE1793521A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen
DE2210121A1 (de) Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2339862A1 (de) Neue substituierte phenylessigsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung
CH648309A5 (en) Dibenzazepines, process for their preparation and medicaments containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased