Antimikrobielle Mittel
Gegenstand vorliegender Erfindung sind antimikrobielle Mittel mit einem Gehalt an einer synergistischen Kombination aus Vinylsulfonsäurephenylestern und aliphatischen Nitroalkoholen bzw. deren Phenylcarbamidsäureestern.
Vinylsulfonsäurephenylester der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, einen Rhodanrest, eine Nitrogruppe, einen gegebenenfalls substituierten niederen aliphatischen Rest mit 14 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeuten, stellen bekannte, äusserst wirksame fungizide Verbindungen dar. Sehr schlecht ist dagegen die Wirksamkeit dieser Verbindungen gegenüber Bakterien. Ein antimikrobielles Mittel ist aber besonders dann von grossem Interesse, wenn es gleichzeitig gegenüber Bakterien, Pilzen und Hefen gut wirksam ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, antimikrobielle Mittel auf Basis von Vinylsulfonsäurephenylestern aufzufinden, die neben der bekannten guten fungiziden Wirksamkeit eine gute Wirkung gegenüber Bakterien und Hefen aufweisen.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, dass man antimikrobielle Mittel mit einem Gehalt einer synergistischen Kombination aus a) Vinylsulfonsäurephenylestern der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R2, R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, einen Alkoxyrest, einen Rhodanrest, eine Nitrogruppe, einen niederen aliphatischen Rest mit 14 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls substituiert sein kann, oder einen Phenylrest bedeuten und b) durch wenigstens eine Nitrogruppe substituierten einoder mehrwertigen aliphatischen Alkoholen mit 2-5 Kohlenstoffatomen in gerader Kette der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Halogen oder eine Nitrogruppe substituierten Methyl- bzw.
Phenylrest, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Hydroxymethylgruppe und B Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl- oder Hydroxymethylrest darstellen, oder c) deren Phenylcarbamidsäureestern der allgemeinen Formel
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in der Y Chlor oder eine Nitrogruppe, n die Zahlen 0-2 bedeuten, R, X und B die vorstehende Bedeutung haben und B darüber hinaus eine Phenylcarbamidsäureestergruppierung der Formel
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in der Y, R und n vorgenannte Bedeutung haben, darstellen, verwendet.
Als den erfindungsgemässen Mitteln zugrunde liegende Vinylsulfonsäurephenylester, deren antimikrobielle Wirksamkeit durch Nitroalkohole bzw. deren Phenylcarbamidsäureester auf Bakterien und Hefen ausgedehnt und potenziert werden kann, sind folgende Verbindungen zu nennen:
Vinylsulfonsäure-phenyl-ester, Vinylsulfonsäure-(2-methyl-phenyl)-ester, -(3-methyl-phenyl)-ester, -(4-methylphenyl)-ester, -(3,5-dimethyl-phenyl)-ester, -(2-fluor-phe- nyl)-ester, -(3 -fluor-phenyl)-ester, -(4-fluor-phenyl)-ester, -(2-chlor-phenyl)-ester, -(3-chlor-phenyl)-ester, -(4-chlorphenyl)-ester, -(3-methyl-4-chlor-phenyl)-ester, -(3,5-dimethyl-4-chlor-phenyl)-ester, -(2,4-dichlor-phenyl)-ester, - (2,4,5 -trichlor-phenyl)-ester, - (2,4,6 -trichlor-phenyl)-ester, -(2-brom-phenyl)-ester, -(3 -brom-phenyl)-ester, -(4-bromphenyl)-ester,
-(3-methyl-4-brom-phenyl)-ester, -(2-methoxy-phenyl)-ester, -(4-methoxy-phenyl)-ester, -(2-phenylphenyl)-ester, -(2-nitro-phenyl)-ester, -(3-nitro-phenyl)ester, -(4-nitro-phenyl)-ester, -(2-chlor-4-nitro-phenyl)ester und -(4-tert.-butyl-phenyl)-ester sowie -(2-benzyl4-chlor-phenyl)-ester.
Die Herstellung der Vinylsulfonsäurephenylester erfolgt in an sich bekannter Weise. So lassen sich nach DAS 1 094 735 die entsprechenden Phenole in wässrigem Medium mit ,B-Chloräthansulfochlorid bei einem pH-Wert von 8-10 und einer Temperatur von 0-30 C zu den Vinylsulfonsäurephenylestern umsetzen. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt mit Natronlauge. Es ist zweckmässig, dem wässrigen Reaktionsgemisch organische Lösungsmittel, wie z.B. Halogenkohlenwasserstoffe, zuzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach Ansäuern des Reaktionsgemisches. Die Vinylsulfonsäurephenylester lassen sich durch Destillation reinigen, wobei Polymerisationsinhibitoren zugesetzt werden können.
Die als synergistisch wirksame Komponente des antimikrobiellen Mittels verwendeten Nitroalkohole bzw. deren Phenylcarbamidsäureester stellen selbst wirksame Desinfektionsmittel dar, vermögen darüber hinaus aber bereits in geringen Konzentrationen die antibakterielle Aktivität von Vinylsulfonsäurephenylestern sehr wesentlich zu steigern.
Als Potenzierungsmittel für Vinylsulfonsäurephenylester sind grundsätzlich alle substituierten oder unsubstituierten, wenigstens eine Nitrogruppe enthaltenden ein- oder mehrwertigen aliphatischen Alkohole mit 2-5 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bzw. deren Phenylcarbamidsäureester geeignet.
Bevorzugt lassen sich jedoch chlor- und/oder bromsubstituierte Nitroalkohole genannter Art bzw. deren Phenylcarbamidsäureester einsetzen.
Nitroalkohole, die als potenzierend wirkende Komponente des erfindungsgemässen antimikrobiellen Mittels in Frage kommen, sind z.B. 2-Nitro-äthanol, 2-Brom-2-nitro-äthanol, 2-Nitro-propandiol-(1,3), 2-Äthyl-2-nitro-propandiol-( 1,3), 2-Hydroxymethyl-2-nitro-propandiol-(1,3), 2-Brom-2-nitropropanol-(1), l-Nitro-3,3,3-trichlorpropanol-(2), 2-Brom2-nitro-propandiol-(1,3), 2-Chlor-2-nitro-propandiol-(1,3), 1-Brom-1-nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2), 2-Brom-2-nitro1-phenyl-propandiol-(1,3), 2-Brom-2-nitro-1-(p-nitro-phe- nyl)-propandiol-(1,3), 2-Brom-2-nitro-(o-chlorphenyl)propandiol-(1,3), 2-Brom-2-nitro-butanol-(1), 3-Brom-3 - nitro-butanol-(2), 3 -Nitro-1, 1, 1-trichlor-pentanol-(2).
Die Herstellung der als Potenzierungsmittel verwendeten Nitroalkohole kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. So wurde beispielsweise die Herstellung des 1-Brom-1-nitro-3,3 ,3-trichlorpropanols-(2) in an sich bekannter Weise durch Bromierung von 1-Nitro-3,3,3-trichlor propanol-(2) durchgeführt, dessen Herstellung nach den Angaben in Journal Chem. Soc. (1935), Seite 1178 durch Kondensation von Chloral mit Nitromethan erfolgte. Die Umsetzung nimmt dabei nachstehenden Verlauf:
EMI2.1
208 g (1 Mol) 1-Nitro-3,3,3-trichlor-propanol-(2) wurden in 250 ml Äthanol aufgenommen und unter Rühren mit einer Natrium-Alkoholatlösung hergestellt aus 23,0 g Natrium und 500 ml Äthanol, versetzt, wobei die Temperatur unter 5" C gehalten wurde.
Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgetrennt und im Vakuum getrocknet (Ausbeute 98,5% d. Th.).
210 g (0,91 Mol) des Natriumsalzes wurden in 500 ml Äther suspendiert und unter Rühren mit 145,5 g (0,91 Mol, 49,5 ml) Brom versetzt. Das Reaktionsprodukt wurde vom ausgefallenen Natriumbromid abfiltriert. Nach dem Abtrennen des Äthers verblieben 247,6 g Rohprodukt, welches durch Destillation im Vakuum 227,5 g 1-Brom-1-nitro-3,3,3trichlor-propanol-(2) vom Kp12 136-137 0 C in einer Ausbeute von 79% d. Th. ergab.
Phenylcarbamidsäureester von Nitroalkoholen, die als potenzierend wirkende Komponente des erfindungsgemässen antimikrobiellen Mittels in Frage kommen, sind z.B. 2-Nitro- äthyl-N-phenylcarbamat, 2-Nitroäthyl-N-(3 -chlorphenyl)- carbamat, 2-Nitroäthyl-N-(3 ,4-dichlorphenyl)-carbamat, 2-Nitroäthyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat, 1-Methyl-2-nitro- äthyl-N-(3 ,4-dichlorphenyl)-carbamat, 2-Nitropropyl-N-phenyl-carbamat, 2-Nitropropyl-N-(3 -chlorphenyl)-carbamat, 2-Nitrobutyl-N-phenyl-carbamat, 1-Methyl-2-nitropropyl- N-phenyl-carbamat,
1-Methyl-2-nitrobutyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat, 2-Brom-2-nitroäthyl-N-(3-chlorphenyl)- carbamat, 1-Methyl-2-brom-2-nitroäthyl-N-phenyl-carbamat, 2-Brom-2-nitropropyl-N-(3-chlorphenyl)-carbamat, 2-Brom2-nitrobutyl-N-phenyl-carbamat, 2-Brom-2-nitrobutyl-N (3 ,4-dichlorphenyl)-carbamat, 1-Methyl-2-brom-2-nitro propyl-N-(4-nitrophenyl)-carbamat, 1-Methyl-2-brom-2nitrobutyl-N-phenyl-carbamat, 2-Nitropropandiol-(1,3)-bis N-phenyl-carbamat, 2-Nitro-propandiol-(1,3)-bis-N-(3 ,4dichlorphenyl)-carbamat, 1-Methyl-2-nitropropandiol-(1,3)- bis-N-(3-chlorphenyl)-carbamat,
1,3-Dimethyl-2-nitropro pandiol-(1,3)-bis-N-(4-Nitrophenyl)-carbamat, 2-Brom-2 nitro-propandiol-(1 ,3)-bis-N-phenyl-carbamat, 2-Brom-2 nitro-propandiol-( 1 ,3)-bis-N-(3 -chlorphenyl)-carbamat, 2-Brom-2-nitro-propandiol-(1,3)-bis-N-(3,4-dichlorphenyl)carbamat, 2-Brom-2-nitro-propandiol-(1 ,3)-bis-N-(4-nitro- phenyl)-carbamat, 1-Methyl-2-brom-2-nitro-propandiol- (1,3)-bis-N-(3-chlorphenyl)-carbamat, 1,3-Dimethyl-2 brom-2-nitropropandiol-(1,3)-bis-N-(3 ,4-dichlorphenyl)- carbamat.
Die Herstellung der als Potenzierungsmittel verwendeten Nitroalkyl-N-phenylcarbamate kann in an sich bekannter Weise durch Anlagerung der entsprechenden Nitroalkohole bzw. substituierten Nitroalkohole an Phenylisocyanat bzw.
durch Chlor oder eine Nitrogruppe substituiertes Phenylisocyanat erfolgen. Zu diesem Zweck werden 0,1 Mol des Nitroalkohols mit 0,12 Mol des Isocyanats in wasserfreiem Benzol 4-5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren der Hauptmenge des Benzols kann das Nitroalkyl-N-phenylcarbamat isoliert und aus einem Lösungsmittelgemisch Benzol/Benzin 1 : 1 umkristallisiert werden.
Das Mengenverhältnis von Potenzierungsmittel : Vinylsulfonsäurephenylester hängt vom Verwendungszweck der antimikrobiellen Komposition ab. Man wird in all den Fällen, in denen vorwiegend eine fungizide Wirksamkeit erforderlich ist, weniger Potenzierungsmittel zusetzen als in den Fällen, wo eine gute fungizide und ausserdem bakterizide Wirkung gleichermassen bedeutungsvoll ist. Das Gewichtsverhältnis von Potenzierungsmittel : Vinylsulfonsäurephenylestern wird sich vorzugsweise in den Grenzen 5 : 1 bis 1: 500 bewegen.
Die erfindungsgemäs,sen antimikrobiellen Kombinationen aus Potenzierungsmittel und Vinylsulfonsäurephenylester können im allgemeinen für alle diejenigen Desinfektionszwecke eingesetzt werden, wo es um die Beseitigung sowohl von Pilzen, Hefen als auch Bakterien ankommt, wie z.B. bei antiseptischen Reinigungsmitteln für Hände, Textilien, Fussböden, Krankenhauseinrichtungen und -instrumente, antiseptischen Haarwaschmitteln, Reinigungsmitteln und Desinfektionsmitteln für gewerbliche Betriebe, wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien sowie bei verschiedenartigsten Konservierungsaufgaben.
Durch die nachfolgenden Beispiele wird der Gegenstand vorliegender Anmeldung näher erläutert.
Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Vinylsulfonsäurephenylester sowie der Kombinationen dieser Produkte mit den verschiedenen Potenzierungsmitteln wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes zur Bestimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und lässt sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen anstelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen.
Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt.
Die einpipettierten Mengen der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon beimpft, welche pro ml etwa 108 Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37" C im Brutschrank und dauerte 8 Tage. Anschliessend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete Substanz-Konzentration das Wachstum der Testkeime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 10 000, 7500, 5000, 2500, 1000, 750, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,25, 0,1 ppm.
Bei diesen Plattentesten wurden die in den nachstehenden Tabellen aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt.
Als zu prüfende Vinylsulfonsäurephenylester wurden untersucht: A Vinylsulfonsäure-(4-chlor-phenyl-)-ester B Vinylsulfonsäure-(4-chlor-3 -methyl-phenyl)-ester C Vinylsulfonsäure-(2,4,6-trichlor-phenyl)-ester D Vinylsulfonsäure-2-biphenyl-ester E Vinylsulfonsäure-(4-methyl-phenyl)-ester F Vinylsulfonsäure-phenyl-ester G Vinylsulfonsäure-(4-chlor-3 ,5-dimethyl-phenyl)-ester H Vinylsulfonsäure-(4-tert.-butyl-phenyl)-ester I Vinylsulfonsäure-(4-brom-methyl-phenyl)-ester
Als Potenzierungsmittel wurden an Nitroalkoholen folgende Substanzen verwendet:
: K 2-Brom-2-nitro-propandiol-(1,3) L 2-Brom-2-nitro-l -phenyl-propandiol-(1 ,3) M 2-Brom-2-nitro-butanol-(l) N 3 -Brom-3 -nitro-butanol-(2) O 2-Brom-2-nitro-propanol-(1) P 1 -Brom-1 -nitro-3,3,3 -trichlor-propanol-(2)
An Nitroalkyl-N-phenyl-carbamaten wurden als Potenzierungsmittel folgende Substanzen geprüft:
: Q 2-Brom-2-nitro-propandiol-(1 ,3)-bis-N-phenylcarbamat R 2-Brom-2-nitro-propandiol-( 1 ,3)-bis-N-(3 -chlorphe nyl)-carbamat S 2-Brom-2-nitro-propandiol-( 1 ,3)-bis-N-(3 4-dichlor- phenyl)-carbamat T 2-Brom-2-nitro-butyl-N-phenylcarbamat U 2-Brom-2-nitro-butyl-N-(3 ,4-dichlorphenyl)-carbamat V 2-Nitropropyl-N-phenylcarbamat W 2-Nitrobutyl-N-phenylcarbamat
Als Testkeim diente für die in Tabelle I aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration Staphylococcus aureus.
Tabelle I
Desin- Hemmkonzentration der Verhällnis fektions- Hemmkonzen- Potenzierungs- Hemmkonzen- Kombination Desinf. + Verhältnis mittel tration in ppm mittel tration in ppm Potenz. in ppm
A 500 Q 500 100 A + 250 Q 1: 2,5
B 1000 P 50 500 B + 25 P 20: 1
D 2500 N 50 500 D + 25 N 20: 1
E 1000 M 100 250 E + 25 M 10: 1
F 2500 K 100 500 F + 50 K 10:1
F 2500 0 100 500 F + 50 0 10: 1
G 1000 R 1000 100 G + 500 R 1:5
H 2500 L 100 500 H + 25 L 20: 1
I 1000 P 50 250 I + 10 P 25:1
I 1000 S 250 5C0 I + 50 S 10:1
I 1000 V 500 500 I + 250 V 2:1
Tabelle II
Desin- Hemmkonzentration der fektions Hemmkonzen- Potenzierungs- Hemmkonzen- Kombination Desinf. + Verhältnis mittel tration in ppm mittel tration in ppm Potenz. in ppm Desinf. : Potenz.
A 1000 U 250 500 A + 50 U 10: 1
B > 10003 P 50 5000 B + 25 P 200:1
B > 10000 T 250 1000 B + 50 T 20: 1
C 5000 P 50 1000 C + 25 P 40:1
D > 10000 N 100 1000 D + 25 N 40:1
E 5000 M 100 2500 E + 25 M 100: 1
F 5000 K 100 500 F + 50 K 10:1
F 5000 0 100 500 F + 50 0 10: 1
G > 10000 K 100 5000 G + 25 K 200: 1
G > 10000 R 2500 5000 G + 500 R 10: 1
H > 10000 L 100 5000 H + 10 L 500:1
H > 10000 W 250 2500 H + 100 W 25:1
I 10000 P 50 500 I + 25 P 20:1
I 10000 V 250 10001 + 100 V 10:1 Für die in Tabelle II aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration diente Escherichia coli als Testkeim.
Tabelle 111
Desin- Hemmkonzentration der fektions- Hemmkonzen- Potenzierungs- Hemmkonzen- Kombination Desinf. + Verhältnis mittel tration in ppm mittel tration in ppm Potenz. in ppm Desinf.: Potenz.
A 2500 Q 500 500A+250Q 2:1
B 10000 P 25 2500 B + 10 P 250:1
C 5000 V 500 1000 C + 100 V 10:1
F 5000 K 100 2500 F + 25 K 100:1
G > 10000 K 100 5000 G + 25K 200:1
G > 10000 R 2500 5000Cl+500R 10:1
H > 10000 L 100 5000 H + 25 L 200:1
I 10000 P 25 10001 + 10 P 100:1
I 10000 V 500 10001 I + 250 V 4:1 Testkeim für die in Tabelle III aufgeführten Versuche war Pseudomonas aeruginosa.
Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimikrobielle Mittel angegeben.
Desinfektionsmittel für Einrichtungen und Instrumente
Gew.-Teile
Vinylsulfonsäure-(4-chlor-phenyl)-ester 3 1-Brom-1-nitro-3,3,3 -trichlor-propanol-(2) 1
Isopropanol 46
Wasser 50 Desodorant-Spray Gew.-Teile
2-Octyl-dodecanol 10
Vinylsulfonsäure-(4-tert.-butyl-phenyl)-ester 0,8
2-Brom-2-nitro-propandiol-(1,3) 0,2
Parfüm 1 Äthanol 88
Treibgas 100 Desodorant-Stift Gew.-Teile
Stearylalkohol 10
2-Octyl-dodecanol 10
Kokosfettsäuremonoäthanolamid 10
Stearinsäuremonoäthanolamid 15
Carnaubawachs 2
Paraffin 72"C 10
Parfümöl 2
1,2-Propylenglykol 39
Vinylsulfonsäure-(4-chlor-3-methyl-phenyl)-ester 1,5
2-Brom-2-nitro-butanol-(1) 0,5 Desinfizierende Handwaschpaste Gew.-Teile
Natriumlaurylsulfat 52
Kokosfettsäure-monoäthanolamid 3
Bimsstein,
fein gemahlen 41
Vinylsulfonsäure-(4-chlor-phenyl)-ester 3 1 -Brom- 1 -nitro-3,3,3 -trichlor-propanol-(2) 1 Antiseptischer Shampoo klar Gew.-Teile
Natriumlauryläthersulfat (27-28% WAS) 40
Kokosfettsäurediäthanolamid 6 Vinylsulfonsäure-2-biphenyl-ester 1,9
2-Brom-2-nitro-butanol-(1) 0,1
Wasser 52
Der mit der erfindungsgemässen Kombination erzielbare Vorteil besteht darin, dass es möglich ist, die Konzentration an desinfizierender Substanz im antimikrobiellen Mittel weitgehend zu senken, ohne dass dessen keimtötende Wirkung verringert wird und darüber hinaus die bei alleiniger Anwendung der Vinylsulfonsäurephenylester nur gegen Pilze gute Wirksamkeit auch auf Bakterien und Hefen auszudehnen.