Verfahren zur Herstellung von Terpenderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Myrcen ozonisiert, das erhaltene Ozonisierungsprodukt durch Behandlung mit einem kräftigen Reduktionsmittel zum primären Alkohol der Formel
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reduziert, diesen durch Behandlung mit einem Wittigreagens in ein Phosphoran der Formel
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worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet, überführt, diese Verbindung mit einem Ketonester der Formel
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worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu einem Tetraencarbonsäureester der Formel
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umsetzt, diesen Ester durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden Tetraenalkohol der Formel
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reduziert und diesen Alkohol durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel zum Tetraenaldehyd der Formel I oxydiert.
Das nachfolgende Schema veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren:
Schema
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Die gebildeten Verbindungen der Formeln VI, VII und I betreffen sowohl die cis- als auch die trans-Isomeren.
Überraschenderweise verläuft in der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens die Ozonisierung des Triens II mit hoher Selektivität, indem die Ozonidbildung praktisch ausschliesslich an der isolierten Doppelbindung erfolgt, die konjugierten Doppelbindungen also mit dem Ozon praktisch nicht in Reaktion treten.
Die Ozonisierung kann nach an sich bekannter Methoden dadurch vorgenommen werden, dass man ozonhaltiges Gas mit dem zu ozonisierenden Trien in Kontakt bringt, zweckmässig durch Einleitung des Gases in eine, vorzugsweise verdünnte Lösung des Triens. Als Lösungsmittel eignen sich vor allem solche, die gegen Ozon inert sind, oder wenigstens grössere Stabilität aufweisen, als die zu ozonisierende Substanz; z.B. Alkane, wie Hexan, Petroläther, Cyclohexan; Benzol und dessen Derivate; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Methylchlorid, Äthylchlorid, Äthylbromid; Ester, wie Ameisensäure- oder Essigsäureester (Äthylacetat), Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon; Äther, wie Dimethyl äther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran; Säureanhydride, wie Acetanhydrid; Säureamide, wie Formamid, Dimethylformamid; Nitromethan usw.
Es kommen auch solche Lösungsmittel in Frage, die mit dem primär gebildeten Ozonid in Reaktion treten, wie z.B. Carbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol; Wasser in Gemisch mit Aceton. Am besten eignen sich Lösungsmittel, die die Ozonisierungsprodukte in Lösung zu halten vermögen. Ferner sind niedrig siedende Lösungsmittel vorzuziehen, da diese von den Reaktionsprodukten in der Regel leichter abtrennbar sind. Für die Ozonisierung von Myrcen besonders geeignete Lösungsmittel sind z.B. Methylchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Aceton, Äthylacetat, Methanol.
Die Konzentration der zu ozonisierenden Lösung kann innerhalb weiter Grenzen variieren. Verdünnte Lösungen geben im allgemeinen bessere Ausbeuten. Aus praktischen Gründen wird man in der Regel 5-20%ige Lösungen verwenden.
Zweckmässig lässt man auf das Trien II nicht mehr als etwa 1 Moläquivalent Ozon einwirken, um eine Oxydation des Reaktionsprodukts zu vermeiden. Normalerweise wird ein Sauerstoffstrom mit einem Ozongehalt von etwa 2-10% verwendet. Es kommen jedoch auch verdünntere und konzentriertere Ozongemische in Frage. Es ist auch die Verwendung von sauerstofffreiem Ozon (als Gas oder als Lösung) möglich.
Es empfiehlt sich, die Ozonisierung bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, zweckmässig bei Temperaturen unterhalb 0" C, durchzuführen. Besonders gute Ausbeuten werden bei Temperaturen im Bereiche von etwa -50 bis 900 C erhalten.
Die Spaltung des primär erhaltenen Ozonisierungsproduktes zu der Verbindung der Formel III durch Behandlung mit einem kräftigen Reduktionsmittel kann zweckmässig durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, vorgenommen werden.
Das erhaltene 4-Methylen-5-hexen-1-ol wird nun nach Überführung in das entsprechende Halogenid durch Behandlung mit Triphenylphosphin und anschliessend einer starken Base gemäss Wittig (vgl. auch Angewandte Chemie 71 [1959], 260 ff) in das Phosphoran IV übergeführt.
Die Umwandlung des Alkohols III in das Phosphoran IV kann demgemäss so vorgenommen werden, dass man die alkoholische Hydroxylgruppe gegen ein Jodatom austauscht und das erhaltene Jodid (6-Jod-3-methylen-1-hexen) mit Triphenylphosphin zum entsprechenden Phosphoniumjodid umsetzt, das dann mit einer starken Base, wie Butyllithium, behandelt wird.
Dieses Phosphoran IV wird nach Wittig mit dem Ketonester der Formel V (worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet) zum Tetraenester VI umgesetzt, dieser Ester nach an sich bekannten Methoden zum entsprechenden Tetraenalkohol VII reduziert, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, und der erhaltene Alkohol nach an sich bekannten Methoden, z.B. mit Mangandioxyd, zum Tetraenaldehyd I (ss-Sinensal) oxydiert.
Die erfindungsgemäss über den neuen Alkohol III erhältlichen Verbindungen stellen Substanzen mit Orangenaroma dar, insbesondere das im Orangenöl (Citrus sinensis) vorkommende ss-Sinensal (trans-ss-Sinensal: 2,6-Dimethyl10-methylen-2t,6t,11-dodecatrienal), als auch das Isomere desselben (cis-ss-Sinensal), aufgrund derer die Verbindungen zur Aromatisierung, z.B. von Getränken, Verwendung finden können.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In eine auf -80" abgekühlte Lösung von 15 g (110 mMol) Myrcen in 150 ml Äthanol (oder Methanol) werden im Verlaufe von etwa 4 Stunden 110 ml Ozon eingeleitet.
Dann wird die Lösung kurz mit Stickstoff gespült, um überschüssiges Ozon zu vertreiben. Hierauf tropft man bei 0 rasch eine Lösung von 2,1 g (55,5 mMol) Natriumborhydrid in 100 ml Methanol/Wasser (1:1) zu und lässt dann 1-2 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 40-50 ) wird hierauf die Lösung auf 1/3 des Volumens eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung 2 mal mit 1 molarer Essigsäure durchgeschüttelt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft.
Nach fraktionierter Destillation erhält man 5,8 g (48 %) gaschromatographisch reines 4-Methylen-5-hexen-1 -ol vom Siedepunkt 73-750/ 11 mm; nn20=1,4790; IR-Banden bei 3350 s, 1605 m, 900 5 cm1.
10 g (89 mMol) 4-Methylen-5-hexen-1-ol und 22 g (116 mMol) Tosylchlorid werden in 50 ml Pyridin gelöst.
Man lässt 1 Stunde bei 50 reagieren. Das Reaktionsprodukt wird auf ein Gemisch von Eis und 80 ml konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nochmals je einmal mit 1n Salzsäure und mit 1n Sodalösung durchgeschüttelt. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers (Badtemperatur 40-50 , etwa 300 mm Hg) verbleiben ungefähr 12 g eines rohen Gemisches des entsprechenden Dien-tosylats und Dien-chlorids (6 -Chlor-3 -methylen-1 -hexen). Durch Destillation lässt sich das Chlorid rein gewinnen (Siedepunkt 46"/ 1 mm; nD20= = 1,4771), doch zersetzt sich dabei das Tosylat.
Aus diesem Grunde wird das Tosylat-Chlorid-Gemisch als solches in das Jodid übergeführt.
Das erhaltene Tosylat-Chlorid-Gemisch wird in einer Suspension von 250 ml Aceton und 80 g (534 mMol) Natriumjodid gelöst und 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Danach werden etwa 200 ml Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser/Äther aufgenommen.
Die Ätherauszüge werden einmal mit Natriumthiosulfatlösung und einmal mit Wasser durchgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft. Die fraktionierte Destillation ergibt 2 Fraktionen: 1. Siedepunkt 50 bis 68 /11 mm; 4,1 g; nD2 =1,4786 (vorwiegend Chlorid) 2. Siedepunkt 68-76"/11 mm; 4,0 g; nD20=l,5321 (Jodid mit Spur Chlorid)
6 g (27 mMol) Jodid (6-Jod-3-methylen-1-hexen) und 14 g (53 mMol) Triphenylphosphin werden in 10 ml Benzol gelöst. Man lässt 24 Stunden bei 60 reagieren. Das nach dieser Zeit auskristallisierte (4-Methylen-5-hexenyl)-triphenylphosphoniumjodid wird abgenutscht, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 10,9 g (84%); Schmelzpunkt 1460.
6-Jod-3-methylen-1-hexen kann auch wie iolgt aus 4 Methylen-5-hexen-1-ol erhalten werden:
2,02 g (4,5 mMoi) Methyl-triphenyloxyphosphoniumjo- did werden in 3 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und bei 0 mit 0,5 g (4,5 mMol) 4-Methylen-5-hexen-1-ol (gelöst in 0,6 ml Methylenchlorid) versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch erwärmt und dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Man erhält so 333 mg gaschromatographisch reines 6-Jod-3-methylen-1-hexen mit nD20= 1,5478; IR Banden bei 1600 m, 900 s cm.
4 g (8,3 mMol) fein pulverisiertes und gut getrocknetes (4-Methylen-5-hexenyl)-triphenylphosphoniumjodid werden in 24 ml absolutem Tetrahydrofuran und 8 ml absolutem Äther suspendiert und bei 200 mit 6,8 ml 1,2 m (8,2 mMol) Butyllithiumlösung in Hexan versetzt, wobei rasch die charakteristische Rotfärbung auftritt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten bei 200 wird die Lösung auf 700 abgekühlt und dann mit 1,52 g (8,3 mMol) 6-Oxo-2-methyl-2-hepten säureäthylester V (Rt = C2H5) versetzt. Dabei erfolgt sehr rasch Entfärbung der Lösung. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur annehmen und rührt noch 2,5 Stunden, giesst dann auf Eis/Wasser und extrahiert mit Äther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft.
Es verbleiben 3,7 g eines rohen Öls, welches zur Reinigung der Chromatographie an der vierfachen Menge Silicagel (Merck 0,2-0,5) unterworfen wird. Mit Benzol werden 1,3 g dünnschichtchromatographisch reiner Ester VI (Rl=C2Hs), nämlich 2,6-Dimethyl-10-methylen-2,6,1 1- dodecatriensäureäthylester, eluiert. Nach Destillation erhält man 895 mg (41%) dieses Esters mit nD20 = 1,4938.
Auf Grund der gaschromatographischen Analyse handelt es sich um ein ungefähres 1 :1-Gemisch des 6-cis- und des 6-trans Isomeren (2,6-Dimethyl 10-methylen-2t,6c, 1 1-dodecatrien- säureäthylester und 2,6-Dimethyl-1 0-methylen-2t,6t, 11- dodecatriensäureäthylester). IR-Banden bei 1705 s, 1650 w, 1600 w, 900 s cm.
Das cis/trans-Isomerengemisch kann gaschromatographisch aufgetrennt werden. cis-Isomer: nD2 =1,4942; trans Isomer: nD20 = 1,4946.
33 mg (0,25 mMol) wasserfreies Aluminiumchlorid und 31 mg (0,78 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 1 ml absolutem Äther aufgeschlämmt. Zu dieser Suspension gibt man bei -80" unter Feuchtigkeitsausschluss 90 mg (0,34 mMol) des erhaltenen cis/trans-Esters VI in wenig Äther.
Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -30" gerührt, anschliessend nochmals auf -80" abgekühlt und dann mit etwa 0,5 ml Methanol versetzt. Das Produkt wird auf Eis/ 0,ln Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Verdampfen des Äthers verbleibende Öl wird destilliert. Man erhält so 58 mg (76%) farblosen, gaschromatographisch reinen cis/trans-Alkohol VII (2,6-Dimethyl-10-methylen-2t,6c/t,11-dodecatrienol).
IR-Banden bei 3300 s, 1600 m, 900 s com¯1. Siedepunkt ungefähr 100 /0,1 mm.
Zu einer Suspension von 140 mg Mangandioxyd in 1 ml Hexan gibt man 40 mg (0,18 mMol) des erhaltenen cis/ trans-Alkohols VII. Das Gemisch wird 21 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat von Hexan befreit. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 19 mg (48 farblosen, gaschromatographisch reinen cis/trans-Aldehyd I (2,6-Dimethyl-10 methylen-2t,6c/t, 11-dodecatrienal) vom Siedepunkt ungefähr 100 /0,1 mm; IR-Banden bei 1695 s, 1650 m, 1600 m, 900acm1.