CH520094A - Verfahren zur Herstellung neuer di-Phenoxyessigsäureester - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer di-Phenoxyessigsäureester    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung neuer di-Phenoxyessigsäureester der allgemeinen  Formel  
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    worin R1 für Trifluormethyl, Jod, Brom, Phenyl,  p-Chlor-, p-Brom- oder p-Jodphenyl und R2 für Was  serstoff, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Jod,     p-Chlor-,p-          Jod-,    p-Bromphenyl oder Phenyl stehen, R3 und R4  gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff,  Chlor, Brom oder Jod bedeuten und R5 für eine     Cyano-          methylgruppe    oder ein Di-(Carbalkoxy)-methylgruppe,  worin Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoff  atomen bedeutet, steht.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Ester der allge  meinen Formel I sind     pharmakologisch    wirksame Ver  bindungen mit cholesterinblutspiegelsenkenden - blut  fettspiegelsenkenden Eigenschaften. Obwohl bereits  Stoffe mit den genannten Wirkungen bekannt sind  (beispielsweise aus der französischen Patentschrift Nr.  <B>1526</B> 389) besteht doch ein Bedürfnis nach neuen  Verbindungen mit gleicher Wirkungsrichtung, und zwar  insbesondere nach solchen Verbindungen, die von den  bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer chemischen  Konstitution bzw. infolge anderer     Substituentengrup-          pierungen    abweichen. Solche Verbindungen bringen  einen Fortschritt der Technik bzw.

   Therapie besonders  dann, wenn in der Behandlung mit herkömmlichen  Mitteln wegen Nebenwirkungen oder     allfälliger    Kon  traindikation oder auch bei individueller Unverträg-    lichkeit keine Erfolge mehr erzielt werden, oder wenn  aus diesen Gründen eine Therapie abgebrochen werden  muss. Die erfindungsgemässen Verbindungen der all  gemeinen Formel I     erfüllen    die obige Forderung und  stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes  dar.  



  Erfindungsgemäss gelangt man zu den Estern der  allgemeinen Formel I, indem man entweder eine     di-          Phenoxyessigsäure    der allgemeinen Formel  
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    worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen,  nötigenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbin  denden Mittels oder ein Alkalimetallsalz einer Säure  der Formel II in Gegenwart eines indifferenten Lö  sungsmittels mit Monobrom- bzw. -chloracetonitril  oder einem Di-(C1-4)alkyl-monochlor- bzw.     -brom-          malonat    umsetzt, wobei jedoch bei Einsatz der     Halo-          genmalonate    durch entsprechende Temperaturwahl eine  Decarbalkoxylierung vermieden wird.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird in einem  indifferenten Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan,  oder Tetrahydrofuran zweckmässigerweise bei Tempe  raturen zwischen 50  und 150  C, vorzugsweise je  doch bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,  durchgeführt. Bei Verwendung von     Halogenmalonaten     als Reaktionspartner könnte jedoch bei zu hoher Reak  tionstemperatur eine     Decarbalkoxylierung    stattfinden,  und es ist deshalb zweckmässig, bei der Reaktion eine  bestimmte Temperatur (etwa 80  C) nicht zu über-      schreiten. Falls von den freien Säuren der     allgemeinen     Formel II ausgegangen wird, ist es günstig, als halo  genwasserstoffbindende Mittel ein tert. Amin wie bei  spielsweise Pyridin, Triisobutylamin oder Triäthylamin  zuzusetzen.

   Vorzugsweise wird dabei die Umsetzung  in Äthylacetat bei dessen Siedetemperatur durchge  führt. Als Alkalimetallsalze von Säuren der allgemeinen  Formel II werden vorzugsweise die Natrium- oder  Kaliumsalze verwendet.  



  Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Säu  ren der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt  oder können auf an sich bekannte Weise aus bekannten  Ausgangsverbindungen hergestellt werden.  



  Die bisher nicht bekannten Säuren der allgemeinen  Formel II können erhalten werden, indem man Halo  genessigsäureester der allgemeinen Formel  XCH2 COORx , (III)  worin X für Chlor oder Brom steht und Rx eine Alkyl  gruppe mit 1-1 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Phe  nolen der allgemeinen Formel  
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    worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, zweck  mässigerweise in Form ihrer Phenolate, die man durch  Umsetzung der freien Phenole, beispielsweise mit     Na-          triumhydrid,    in Dimethylacetamid erhält, bei Tempe  raturen zwischen Raumtemperatur (20  C) und 110  C  im Dimethylacetamid umsetzt, die hierbei erhaltenen  Phenoxyessigsäureester der allgemeinen Formel  
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    worin Rx, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, durch  Behandlung mit einem Halogenierungsmittel,

   beispiels  weise Chlor oder Brom, in einem inerten organischen  Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in     Phenoxy-          halogen-essigsäureester    der allgemeinen Formel  
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    worin X, Rx, R1 und R3 obige Bedeutung besitzen,  überführt und letztere mit Phenolen der allgemeinen  Formel  
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    worin     R_,    und     R.4    obige Bedeutung besitzen, zweck  mässigerweise in Form ihrer Phenolate, die man durch  Umsetzung der freien Phenole, beispielsweise mit     Na-          triumhydrid    im Dimethylacetamid erhält, bei Tempe-    raturen zwischen Raumtemperatur (20  C) und etwa  110  C umsetzt,

   die so erhaltenen Ester anschliessend  mit Hilfe von starken anorganischen Basen, z. B.     Al-          kalimetallhydroxiden    wie Natriumhydroxid in einem  inerten Lösungsmittel z. B. Wasser oder einem mit  Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie  Äthanol bei Temperaturen zwischen 10 und 100  C  verseift und die erhaltenen Alkalimetallsalze gegebe  nenfalls mit Mineralsäuren in die Säuren der allge  meinen Formel II überführt.  



  Die erfindungsgemäss erhaltenen Ester der allge  meinen Formel I können aus dem jeweiligen Reaktions  gemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise  durch Extraktion, Eindampfen, Hochvakuumdestilla  tion, gereinigt werden.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Ester der all  gemeinen Formel I besitzen eine günstige choleste  rinblutspiegelsenkende/blutfettspiegelsenkende Wirkung.  Sie können oral in reiner Form, z. B. als Kapseln oder  Tabletten, oder zusammen mit entsprechenden     flüssigen     Trägerstoffen in flüssiger Form, z. B. als Sirup, ver  abreicht werden. Die täglich zu verabreichende Menge  an Verbindungen der allgemeinen     Formel    I beträgt  zwischen 50 und 2000 mg, die zweckmässigerweise  in Dosen von 12,5 bis 500 mg 2-4mal täglich ver  abreicht werden.  



  Jede der pharmakodynamisch wirksamen Verbin  dungen kann z. B. für orale Verabreichung in     Form     einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht  werden:  1-3 % Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3-10  Stärke, 2-10 % Talk, 0,25-1 % Magnesiumstearat, ent  sprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100  Füllsubstanz, z. B. Lactose.  



  In den nachfolgenden Beispielen, welche die Aus  führung des     Verfahrens    erläutern, die Erfindung aber  in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Tem  peraturangaben in Celsiusgraden und sind     korrigiert.       <I>Beispiel 1</I>       (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-          cyanomethylester     Ein Gemisch aus 50 g     (p-Biphenylyloxy)-(p-chlor-          phenoxy)-essigsäure,    24,2 g Triäthylamin, 18 g     Chlor-          acetonitril    und 240 ml Äthylacetat wird am Dampf  bad 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt,

    anschliessend filtriert und die Äthylacetatlösung ein  mal mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500     ml     2N Salzsäure extrahiert. Die Äthylacetatphase wird  über Natriumcarbonat getrocknet, danach mit Holz  kohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird  zweimal aus Diäthyläther/Petroläther (1 : 1) umkristal  lisiert und mit Isopropyläther gewaschen, wobei der       (p-Biphenylyloxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-          cyanomethylester    vom Smp. 154.,157  erhalten  wird.  



  <I>Beispiel 2</I>       (p-Jodphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-essigsäure-          dicarbäthoxymethylester     Ein Gemisch aus 50 g     (p-Jodphenoxy)-(p-chlor-          phenoxy)-essigsäure,    24,2 g Triäthylamin, 57,3g     Diä-          thylbrommalonat    und 240 ml Äthylacetat wird am       Dampfbad    24 Stunden unter     Rückfluss    zum Sieden  erhitzt,

   anschliessend filtriert und die     Äthylacetatlösung     einmal mit 500 ml Wasser und zweimal mit je 500 ml       2N    Salzsäure     extrahiert.    Die     Äthylacetatphase    wird      über Natriumcarbonat getrocknet, danach mit Holz  kohle filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird  unter Verwendung einer Hochvakuum-Diffusionspumpe  und bei einer maximalen Ölbadtemperatur von 250   destilliert, wobei der     (p-Jodphenoxy)-(p-chlorphenoxy)-          essigsäure-dicarbäthoxymethylester    vorn Smp. 58-65   bzw. Sdpkt. 220 /0,001 mm Hg erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer di-Phenoxy- essigsäureester der allgemeinen Formel EMI0003.0004 worin R1 für Trifluormethyl, Jod, Brom, p-Chlor-, p-Brom- oder p-Jodphenyl oder Phenyl und R2 für Wasserstoff, Trifluormethyl, Chlor, Brom, Jod, p- Chlor-, p-Jod-, p-Bromphenyl oder Phenyl stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Was serstoff, Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und R6 für eine Cyanomethyl- oder eine Dicarbalkoxymethyl- gruppe, worin Alkoxy eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

   bedeutet, steht, dadurch gekenn zeichnet, dass man entweder eine di-Phenoxyessigsäure der allgemeinen Formel EMI0003.0011 worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, nötigenfalls in Gegenwart eines halogenwasserstoffbin denden Mittels oder ein Alkalimetallsalz einer Säure der Formel II in Gegenwart eines indifferenten Lö sungsmittels mit Monobrom- bzw. -chloracetonitril oder einem Di-(C1-4)alkylmonochlor- bzw. -brommalonat umsetzt, wobei jedoch bei Einsatz der Halogenmalo- nate durch entsprechende Temperaturwahl eine Decar- balkoxylierung vermieden wird.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch dadurch gekenn zeichnet, dass man von den Säuren der allgemeinen Formel II ausgeht und als halogenwasserstoffbinden- des Mittel ein tertiäres Amin einsetzt.