CH500205A - Verfahren zur Herstellung von Chinoxalinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Chinoxalinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinoxalinderivate, die antibakterielle und wuchsfördernde Eigenschaften besitzen.



   Gemäss der Erfindung werden Chinoxalinderivate der Formel:
EMI1.1     
 und die Salze davon mit Basen hergestellt, wobei X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste mit höchstens 6 C-Atomen oder Acylaminogruppen mit höchstens 10 C-Atomen darstellen.



   Stellt X oder Y ein Halogenatom dar, so kann dieses z.B. ein Chlor- oder Bromatom sein. Stellt X oder Y einen Alkoxyrest mit höchstens 6 C-Atomen dar, so kann dieser z.B. der Methoxyrest sein.



   Stellt X oder Y eine Acylaminogruppe mit höchstens 10 C-Atomen dar, so kann diese z.B. eine Alkylcarbonyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylaminogruppe mit höchstens 10 C-Atomen, insbesondere eine Alkylcarbonyl- oder Alkylsulfonylaminogruppe mit höchstens 5 C Atomen oder eine Arylsulfonylaminogruppe mit höchstens 10 C-Atomen, z.B. eine   Acetylamino-.    Methansulfonylamino- oder p-Toluolsulfonylaminogruppe, sein.



   Als Beispiel für ein geeignetes Salz mit einer Base kann man ein Natrium- oder Kaliumsalz erwähnen.



   Eine bevorzugte Gattung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Chinoxalinderivate besteht aus solchen, bei denen X in der 6-Stellung des Chinoxalinkerns und Y in der 8-Stellung des Chinoxalinkerns liegt, und eine besonders bevorzugte Gattung besteht aus solchen Derivaten, bei denen X in der 6-Stellung liegt und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt und Y in der 8-Stellung liegt und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Hydroxyradikal oder ein Alkoxyradikal mit höchstens 6 C-Atomen oder ein Acylaminoradikal mit höchstens 10 C-Atomen darstellt.



   Als bestimmte Beispiele der verfahrensgemäss erhältlichen Chinoxalinderivate kann man folgende erwähnen: 5-Hydroxy-, 5-Hydroxy-8-methoxy-, 6,8-Dibrom-5-hydroxy-, 8-Chlor-5-hydroxy-, 6,8-Dichlor-5-hydroxy-, 8 -Acetylamino-5-hydroxy-,   5,8-Dihydroxy-,    6-Chlor-5-hydroxy-, 5-Hydroxy-8-p-toluolsulfonylamino- und 5-Hy   droxy-8-methansulfonylaminochinoxalin- 1 ,4-dioxyd    oder die Salze dieser mit Basen.



   Das Verfahren besteht darin, dass ein Chinoxalinderivat der Formel:
EMI1.2     
 wobei X und Y die obigen Bedeutungen haben oxydiert   wrd.   



   Als Beispiel für ein geeignetes Oxydationsmittel kann   rnan    eine Persäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, erwähnen. Die Oxydierung kann in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, z.B. Benzol, durchgeführt und zweckmässig bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur bewirkt werden.



   Die bei dem angegebenen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II können dadurch dargestellt werden, dass ein Diamin der Formel:  
EMI2.1     
 wobei R, X und Y die obigen Bedeutungen haben, mit Glyoxal oder einem Derivat davon kondensiert wird, worauf das Produkt unter Bildung einer Verbindung der Formel II einer Dealkylierung unterworfen wird. Als Glyoxalderivat kann z.B. Glyoxalbisulfit verwendet werden.



   Wie eingangs erwähnt, haben die neuen Chinoxalinderivate bakterienhemmende Eigenschaften. Beispielsweise sind sie in vitro gegen Staphylococcus aureus, Salmonella dublin, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa und Proteus vulgaris aktiv, während sie auch in vivo gegen die erwähnten Organismen aktiv sind, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden.



   Die Chinoxalinderivate besitzen auch wuchsfördernde Eigenschaften. Wenn sie z.B. Haustieren, z.B. Kücken, mit ihrem Futter verabreicht werden, erfolgt in einem gegebenen Zeitraum eine grössere Körpergewichtszunahme der Tiere, als bei einer Kontrollgruppe von Tieren, deren Futter kein Chinoxalinderivat enthält.



   Die verfahrensgemäss erhältlichen Chinoxalinderivate können in Verbindung mit bekannten bakterienhemmenden Mitteln, z.B. Tetracyclinen, Penicillinen, Fusidinsäure oder Sulfonamiden, verwendet werden, und sie können zu veterinären Zwecken in Verbindung mit anderen bekannten wuchsfördernden Mitteln, z.B. Chlortetracyclin oder Penicillin, verwendet werden.



   Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.



   Beispiel I m-Chlorperbenzoesäure (0,175 g) wird zu einer Lösung von 5-Hydroxychinoxalin (0,05 g) in Benzol (2,5 ml) zugegeben, und die Lösung wird 18 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Dann wird Äthylacetat (10 ml) hinzugegeben, und die Lösung wird 3mal gewaschen, und zwar 2mal mit 10 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und 1mal mit 5 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf die Lösungsmittel abgedampft werden. Der feste Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Somit erhält man 5-Hydroxy   chinoxalin-l,4-dioxyd,    Smp. 2340C (mit Zerfall).



   Beispiel 2 m-Chlorperbenzoesäure (14 g) wird zu einer Lösung von 5-Hydroxy-8-methoxychinoxalin (4 g) in Benzol (250 ml) zugegeben, und die Mischung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann 2mal mit je 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die entstehenden Natriumbicarbonatlösungen werden miteinander vermengt und dann mit Chloroform (250 ml) extrahiert.



  Die organische Schicht wird über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der feste Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert. Somit erhält man 5-Hydroxy-8-methoxychinoxalin-1,4-dioxyd, Smp.   186 - 1890C.   



   Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Hydroxy-8 -methoxychinoxalin wird wie folgt dargestellt;
Eine Mischung aus 5,8-Dimethoxychinoxalin (3 g), Dimethylformamid (50 ml) und Natriumthiophenoxyd (2,2 g) wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Die entstehende rote Lösung wird in Wasser (500 ml) eingegossen. Die wässerige Lösung wird auf einen pH-Wert von 7 durch Zugabe von einer 3n-Salzsäurelösung eingestellt und dann mit Chloroform (500 ml) extrahiert. Die Chloroform schicht wird mit Wasser (200 ml) gewaschen und dann mit einer 15%igen wässerigen Lösung von   Natriumhydroxyd    extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 6 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft.

  Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Chloroform und Petroläther (Sdp.



     600C - 800C)    umkristallisiert. Somit erhält man 5-Hydroxy-8-methoxychinoxalin, Smp.   122- l250C.   



   Beispiel 3
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung anderer Chinoxalinderivate als Ausgangsprodukte an Stelle des 5-Hydroxychinoxalins, können die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden:
EMI2.2     


<tb> X <SEP> in <SEP> 6- <SEP> Y <SEP> in <SEP> 8-Stellung <SEP> Smp. 

  <SEP> (OC)
<tb> Stellung
<tb> Br <SEP> Br <SEP> 204- <SEP> 206 <SEP> (Zers.)
<tb> H <SEP> Cl <SEP> 206-207 <SEP>  
<tb> Cl <SEP> Cl <SEP> 195-197 <SEP>  
<tb> H <SEP> NH.COCHS <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 231 <SEP>  
<tb> H <SEP> OH <SEP> 233 <SEP> - <SEP> 234 <SEP>  
<tb> Cl <SEP> H <SEP> 202-204 <SEP>  
<tb> H <SEP> NH.SO- <SEP> -CHs <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 218 <SEP>  
<tb> H <SEP> NH.SO2.CHS <SEP> 211 <SEP> - <SEP> 214 <SEP>  
<tb> 
Beispiel 4
5-Hydroxychinoxalin-1,4-dioxyd (0,05 g) wird in Wasser (5 ml) aufgelöst, und eine   0,1n-Natriumhydroxyd-    lösung (2,8 ml) wird hinzugegeben. Die Lösung wird auf ein kleines Volumen (0,25 ml) eingedampft, und Aceton (10 ml) wird hinzugegeben. Das dabei ausgeschiedene Natriumsalz wird abfiltriert und hat einen Schmelzpunkt über 300C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Chinoxalinderivaten der Formel: EMI2.3 und deren Salze mit Basen, wobei X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkoxyreste mit höchstens 6 C-Atomen oder Acylaminogruppen mit höchstens 10 C-Atomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinoxalinderivat der Formel: EMI3.1 in welcher X und Y obige Bedeutung besitzen, oxydiert wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit einer Persäure durchgeführt wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit einer Base in das entsprechende Salz überführt.